Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с WEE1 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Wee1
PBB Protein WEE1 image.jpg
Кристаллическая структура человека Wee1
Идентификаторы
СимволИнгибитор митоза протеинкиназа Wee1
Альт. символыWee1 протеинкиназа двойной специфичности Wee1
Ген NCBI2539123
UniProtP07527
Прочие данные
Номер ЕС2.7.11.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Wee1 представляет собой ядерную киназу, принадлежащую к семейству протеинкиназ Ser / Thr в делящихся дрожжах Schizosaccharomyces pombe ( S. pombe ). Wee1 имеет молекулярную массу 96  кДа и является ключевым регулятором развития клеточного цикла . Он влияет на размер клеток, подавляя вступление в митоз , через ингибирование Cdk1 . Wee1 имеет гомологи у многих других организмов, включая млекопитающих.

Введение [ править ]

Регулирование размера ячейки имеет решающее значение для обеспечения функциональности ячейки. Помимо факторов окружающей среды, таких как питательные вещества, факторы роста и функциональная нагрузка, размер клетки также контролируется контрольной точкой размера клетки.

Wee1 является составной частью этой контрольной точки. Это киназа, определяющая момент вступления в митоз, тем самым влияя на размер дочерних клеток. Потеря функции Wee1 приведет к образованию дочерних клеток меньшего размера, чем у нормальных, потому что деление клеток происходит преждевременно.

Его название происходит от шотландского диалектного слова «wee», что означает «маленький» - его первооткрыватель Пол Нерс на момент открытия работал в Эдинбургском университете в Шотландии. [1] [2]

Функция [ править ]

Рис.1 Роль и регулирование Wee1

Wee1 ингибирует Cdk1 , фосфорилируя его по двум разным сайтам, Tyr15 и Thr14. [3] Cdk1 имеет решающее значение для циклин-зависимого прохождения различных контрольных точек клеточного цикла. Существует по крайней мере три контрольных точки, для которых важно ингибирование Cdk1 с помощью Wee1:

  • Контрольная точка G2 / M : Wee1 фосфорилирует аминокислоты Tyr15 и Thr14 Cdk1, что поддерживает киназную активность Cdk1 на низком уровне и предотвращает вступление в митоз ; у S. pombe может происходить дальнейший рост клеток. Было показано, что опосредованная Wee1 инактивация Cdk1 является сверхчувствительной в результате конкуренции за субстрат. [4] Во время митотического входа активность Wee1 снижается несколькими регуляторами, и, таким образом, активность Cdk1 увеличивается. В S. pombe , Pom1, протеинкиназа, локализуется на полюсах клетки. Это активирует путь, в котором Cdr2 ингибирует Wee1 через Cdr1. Сам Cdk1 негативно регулирует Wee1 путем фосфорилирования, что приводит к положительной петле обратной связи. Одной только пониженной активности Wee1 недостаточно для митотического входа: также необходимы синтез циклинов и активирующее фосфорилирование с помощью активирующей киназы Cdk (САК). [5]
  • Контрольная точка размера клетки: есть свидетельства существования контрольной точки размера клетки, которая предотвращает попадание мелких клеток в митоз. Wee1 играет роль в этой контрольной точке, координируя размер клетки и развитие клеточного цикла. [6]
  • Контрольная точка повреждения ДНК: эта контрольная точка также контролирует переход G2 / M. У S. pombe эта контрольная точка задерживает вход в митоз клеток с повреждением ДНК (например, вызванным гамма-излучением ). Удлинение фазы G2 зависит от Wee1; Мутанты wee1 не имеют продолжительной фазы G2 после гамма-облучения. [7]

Сообщалось также об эпигенетической функции киназы Wee1. Было показано, что Wee1 фосфорилирует гистон H2B по остатку тирозина 37, который регулирует глобальную экспрессию гистонов. [8] [9]

Гомологи [ править ]

гомолог WEE1 человека ( S. pombe )
Идентификаторы
СимволWEE1
Ген NCBI7465
HGNC12761
OMIM193525
RefSeqNM_003390
UniProtP30291
Прочие данные
LocusChr. 11 п.15.3-15.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
человеческий WEE1 гомолог 2 ( S. pombe )
Идентификаторы
СимволWEE2
Ген NCBI494551
HGNC19684
RefSeqNM_001105558
UniProtP0C1S8
Прочие данные
LocusChr. 7 q32-q32
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Wee1 ген имеет два известных гомологов у человека, Wee1 (также известный как WEE1A) и WEE2 (WEE1B). Соответствующими белками являются Wee1-подобная протеинкиназа и Wee1-подобная протеинкиназа 2, которые действуют на гомолог Cdk1 человека Cdk1 .

Гомолог Wee1 у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae называется Swe1.

Регламент [ править ]

У S. pombe Wee1 фосфорилируется
Cdk1, а циклин B составляет фактор, способствующий созреванию (MPF), который способствует вступлению в митоз. Он инактивируется фосфорилированием через Wee1 и активируется фосфатазой Cdc25C . Cdc25C, в свою очередь, активируется Polo kinase и инактивируется Chk1 . [6] Таким образом, у S. pombe регуляция Wee1 в основном находится под контролем фосфорилирования посредством пути полярности киназы Pom1 , включая Cdr2 и Cdr1. [10] [11] [12] [13]

При переходе G2 / M Cdk1 активируется Cdc25 посредством дефосфорилирования Tyr15. В то же время Wee1 инактивируется посредством фосфорилирования в его C-концевом каталитическом домене с помощью Nim1 / Cdr1. [12] Кроме того, активный MPF будет способствовать своей собственной активности, активируя Cdc25 и инактивируя Wee1, создавая петлю положительной обратной связи , хотя это еще не изучено в деталях. [6]

Высшие эукариоты регулируют Wee1 посредством фосфорилирования и деградации.
У высших эукариот инактивация Wee1 происходит как посредством фосфорилирования, так и деградации . [14] Белковый комплекс [nb 1] SCF β-TrCP1 / 2 представляет собой убиквитин-лигазу E3, которая участвует в убиквитинировании Wee1A . М-фазы киназ Polo-подобные киназы (Plk1) и Cdc2 фосфорилирует два сериновых остатков в Wee1A , которые признаны SCF β-TrCP1 / 2 . [15]

Гомолог S. cerevisiae Swe1.
В S. cerevisiae циклин-зависимая киназа Cdc28 (гомолог Cdk1) фосфорилируется Swe1 (гомолог Wee1) и дефосфорилируется Mih1 (гомолог Cdc25). Гомолог Nim1 / Cdr1 в S. cerevisiae , Hsl1, вместе с родственными ему киназами Gin4 и Kcc4 локализуют Swe1 на шейке почки . Киназы, связывающие почковую шейку, Cla4 и Cdc5 (гомолог полокиназы) фосфорилируют Swe1 на разных стадиях клеточного цикла. Swe1 также фосфорилируется с помощью Clb2-Cdc28, который служит распознаванием дальнейшего фосфорилирования с помощью Cdc5.

CEREVISIAE С. Белок Swe1 также регулируется деградации. Swe1 гиперфосфорилируется Clb2-Cdc28 и Cdc5, что может быть сигналом для убиквитинирования и деградации SCF E3 убиквитин-лигазным комплексом, как у высших эукариот. [16]

Роль в раке [ править ]

Фактор MPF, способствующий митозу, также регулирует апоптоз, вызванный повреждением ДНК . Отрицательная регуляция MPF с помощью WEE1 вызывает аберрантный митоз и, таким образом, устойчивость к апоптозу, вызванному повреждением ДНК. Kruppel-подобный фактор 2 (KLF2) негативно регулирует человеческий WEE1, тем самым повышая чувствительность к апоптозу, вызванному повреждением ДНК, в раковых клетках. [17]

Мутантный фенотип [ править ]

Wee1 действует как дозозависимый ингибитор митоза. [18] Таким образом, количество белка Wee1 коррелирует с размером клеток:

Мутант делящихся дрожжей wee1 , также называемый wee1 - , делится со значительно меньшим размером клеток, чем клетки дикого типа. Поскольку Wee1 подавляет вступление в митоз, его отсутствие приведет к преждевременному делению и к субнормальному размеру клеток. Напротив, когда экспрессия Wee1 увеличивается, митоз задерживается, и клетки вырастают до больших размеров перед делением.

См. Также [ править ]

  • Wee1-подобная протеинкиназа
  • Клеточный цикл

Заметки [ править ]

  1. ^ β-трансдуциновый повтор-содержащий белок 1/2 (β-TrCP1 / 2) F-бокс-белок, содержащий белок SKP1 / Cul1 / F-бокс-белковый комплекс

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Медсестра П. (декабрь 2004 г.). "Маленькие звери". Природа . 432 (7017): 557. Bibcode : 2004Natur.432..557N . DOI : 10.1038 / 432557a . PMID  15577889 . S2CID  29840746 .
  2. ^ Nurse P, Thuriaux P (ноябрь 1980). «Регулирующие гены, контролирующие митоз у делящихся дрожжей Schizosaccharomyces pombe» . Генетика . 96 (3): 627–37. PMC 1214365 . PMID 7262540 .  
  3. ^ Den Haese GJ, Walworth N, Карр AM, Гулд KL (1995). «Протеинкиназа Wee1 регулирует фосфорилирование T14 делящихся дрожжей Cdc2» . Mol Biol Cell . 6 (4): 371–85. DOI : 10.1091 / mbc.6.4.371 . PMC 301198 . PMID 7626804 .  
  4. ^ Ким, SY; Феррелл Дж. Э. младший (23 марта 2007 г.). «Конкуренция субстратов как источник сверхчувствительности при инактивации Wee1». Cell . 128 (6): 1133–45. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.01.039 . PMID 17382882 . S2CID 14138576 .  
  5. ^ Coleman TR, Дунфи WG (1994). «Регулирующие факторы Cdc2». Текущее мнение в клеточной биологии . 6 (6): 877–82. DOI : 10.1016 / 0955-0674 (94) 90060-4 . PMID 7880537 . 
  6. ^ а б в Келлог Д.Р. (2003). «Wee1-зависимые механизмы, необходимые для координации роста и деления клеток» . J Cell Sci . 116 (24): 4883–90. DOI : 10,1242 / jcs.00908 . PMID 14625382 . 
  7. Перейти ↑ Rowley R, Hudson J, Young PG (1992). «Протеинкиназа wee1 необходима для радиационно-индуцированной задержки митоза». Природа . 356 (6367): 353–5. Bibcode : 1992Natur.356..353R . DOI : 10.1038 / 356353a0 . PMID 1549179 . S2CID 4280074 .  
  8. ^ Mahajan K, Fang B, Koomen JM Махаян NP (2012). «Фосфорилирование H2B Tyr37 подавляет экспрессию зависимых от репликации генов гистонов ядра» . Структурная и молекулярная биология природы . 19 (9): 930–7. DOI : 10.1038 / nsmb.2356 . PMC 4533924 . PMID 22885324 .  
  9. ^ Mahajan K Махаян NP (2013). «Тирозинкиназа WEE1, новый эпигенетический модификатор» . Тенденции Genet . 29 (7): 394–402. DOI : 10.1016 / j.tig.2013.02.003 . PMC 3700603 . PMID 23537585 .  
  10. ^ Boddy MN, Furnari B, Mondesert O, Russell P (май 1998). «Контрольная точка репликации обеспечивается киназами Cds1 и Chk1». Наука . 280 (5365): 909–12. Bibcode : 1998Sci ... 280..909B . DOI : 10.1126 / science.280.5365.909 . PMID 9572736 . 
  11. ↑ Wu L, Russell P (июнь 1993 г.). «Киназа Nim1 способствует митозу, инактивируя тирозинкиназу Wee1». Природа . 363 (6431): 738–41. Bibcode : 1993Natur.363..738W . DOI : 10.1038 / 363738a0 . PMID 8515818 . S2CID 4320080 .  
  12. ^ a b Коулман Т. Р., Тан З., Данфи В. Г. (март 1993 г.). «Отрицательная регуляция протеинкиназы wee1 за счет прямого действия митотического индуктора nim1 / cdr1». Cell . 72 (6): 919–29. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90580-J . PMID 7681363 . S2CID 42256641 .  
  13. Перейти ↑ Tang Z, Coleman TR, Dunphy WG (сентябрь 1993). «Два различных механизма отрицательной регуляции протеинкиназы Wee1» . EMBO J . 12 (9): 3427–36. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1993.tb06017.x . PMC 413619 . PMID 7504624 .  
  14. ↑ Watanabe N, Broome M, Hunter T (май 1995 г.). «Регулирование человеческой тирозин-15-киназы WEE1Hu CDK во время клеточного цикла» . EMBO J . 14 (9): 1878–91. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07180.x . PMC 398287 . PMID 7743995 .  
  15. ^ Ватанабе Н., Араи Х, Нишихара Й и др. (Март 2004 г.). «Киназы M-фазы индуцируют фосфозависимое убиквитинирование соматического Wee1 с помощью SCFbeta-TrCP» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (13): 4419–24. Bibcode : 2004PNAS..101.4419W . DOI : 10.1073 / pnas.0307700101 . PMC 384762 . PMID 15070733 .  
  16. ^ Ли К.С., Асано S, Парк JE, Sakchaisri K, Эриксон RL (октябрь 2005). «Мониторинг клеточного цикла с помощью мультикиназозависимой регуляции Swe1 / Wee1 у почкующихся дрожжей» . Клеточный цикл . 4 (10): 1346–9. DOI : 10.4161 / cc.4.10.2049 . PMID 16123596 . 
  17. ^ Ван Ф, Чжу Й, Хуанг И и др. (Июнь 2005 г.). «Транскрипционная репрессия WEE1 с помощью Kruppel-подобного фактора 2 участвует в апоптозе, вызванном повреждением ДНК» . Онкоген . 24 (24): 3875–85. DOI : 10.1038 / sj.onc.1208546 . PMID 15735666 . 
  18. ↑ Рассел П., медсестра П. (май 1987 г.). «Отрицательная регуляция митоза с помощью We1 +, гена, кодирующего гомолог протеинкиназы». Cell . 49 (4): 559–67. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (87) 90458-2 . PMID 3032459 . S2CID 42801276 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Drosophila wee - Интерактивная муха