Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Этапы клеточного цикла. Точка ограничения возникает между фазами G 1 и S. Контрольная точка G 2 -M возникает между фазами G 2 и M. Контрольная точка шпинделя происходит во время фазы М. Показаны ключевые циклины, связанные с каждой фазой.

Контрольные точки клеточного цикла - это механизмы контроля клеточного цикла эукариот, которые обеспечивают его правильное развитие. Каждая контрольная точка служит потенциальной точкой завершения клеточного цикла , во время которой оцениваются условия клетки, причем продвижение через различные фазы клеточного цикла происходит только при соблюдении благоприятных условий. В клеточном цикле есть много контрольных точек, [1] но три основных: контрольная точка G1, также известная как начальная или ограничительная контрольная точка или основная контрольная точка; G2 / M контрольной точки ; и переход от метафазы к анафазе, также известный как контрольная точка шпинделя . [2]Прохождение через эти контрольные точки в значительной степени определяется активацией циклин-зависимых киназ регуляторными белковыми субъединицами, называемыми циклинами , различные формы которых продуцируются на каждой стадии клеточного цикла для контроля конкретных событий, которые в них происходят. [3] [4]

Фон [ править ]

Все живые организмы являются продуктами многократных циклов роста и деления клеток. [5] Во время этого процесса, известного как клеточный цикл , ячейка дублирует свое содержимое, а затем делится на две части. Цель клеточного цикла - точно дублировать ДНК каждого организма, а затем равномерно разделить клетку и ее содержимое между двумя полученными клетками. У эукариот клеточный цикл состоит из четырех основных стадий: G 1 , во время которого клетка метаболически активна и непрерывно растет; S фаза , во время которой происходит репликация ДНК; G 2 , во время которого продолжается рост клеток и клетка синтезирует различные белки, готовясь к делению; и им (митоз ), во время которой дублированные хромосомы (известные как сестринские хроматиды ) разделяются на два дочерних ядра, а клетка делится на две дочерние клетки, каждая из которых имеет полную копию ДНК. [6] По сравнению с циклом эукариотических клеток, цикл прокариотических клеток (известный как бинарное деление ) относительно прост и быстр: хромосома реплицируется из точки начала репликации, собирается новая мембрана, а клеточная стенка образует перегородку, которая разделяется ячейку на две. [7]

Поскольку эукариотический клеточный цикл представляет собой сложный процесс, эукариоты развили сеть регуляторных белков, известную как система контроля клеточного цикла , которая отслеживает и диктует продвижение клетки по клеточному циклу. [5] Эта система действует как таймер или часы, которые устанавливают фиксированное количество времени, которое клетка проводит в каждой фазе клеточного цикла, и в то же время она также реагирует на информацию, полученную от процессов, которые она контролирует. . Контрольные точки клеточного цикла играют важную роль в системе контроля, обнаруживая дефекты, возникающие во время важных процессов, таких как репликация ДНК или сегрегация хромосом , и вызывая остановку клеточного цикла в ответ до тех пор, пока дефекты не будут устранены. [8]Основной механизм действия контрольных точек клеточного цикла заключается в регуляции активности семейства протеинкиназ, известных как циклин-зависимые киназы (CDK), которые связываются с различными классами регуляторных белков, известных как циклины , со специфическими циклинами. Комплексы CDK образуются и активируются на разных фазах клеточного цикла. Эти комплексы, в свою очередь, активируют различные нижестоящие мишени для стимулирования или предотвращения прогрессирования клеточного цикла. [9]

Контрольная точка G 1 (ограничение) [ править ]

Основная статья: Точка ограничения

Контрольная точка G1, также известная как точка рестрикции в клетках млекопитающих и начальная точка у дрожжей, является точкой, в которой клетка становится преданной для входа в клеточный цикл. Когда ячейка проходит через G1, в зависимости от внутренних и внешних условий, она может либо задерживать G1, либо переходить в состояние покоя, известное как G0 , либо проходить через точку ограничения. [5] Повреждение ДНК является основным показателем того, что клетка «ограничивает» и не входит в клеточный цикл. Решение совершить новый раунд клеточного деления происходит, когда клетка активирует циклин-CDK-зависимую транскрипцию, которая способствует переходу в S-фазу. Эта контрольная точка обеспечивает дальнейший процесс. [10]

На ранней стадии G1 существуют три репрессора транскрипции, известные как карманные белки, которые связываются с факторами транскрипции E2F . Семейство генов E2F - это группа факторов транскрипции, нацеленных на многие гены, важные для контроля клеточного цикла, включая циклины , CDK, регуляторы контрольных точек и белки репарации ДНК. Неправильная регуляция семейства E2F часто обнаруживается в случаях рака, что свидетельствует о том, что семейство E2F важно для жесткой регуляции репликации и деления ДНК. [10] Три карманных белка - это ретинобластома (Rb), p107 и p130, которые связываются с факторами транскрипции E2F, чтобы предотвратить прогрессирование после контрольной точки G1.

Семейство генов E2F содержит некоторые белки с активаторными механизмами и некоторые белки с репрессирующими механизмами. P107 и p130 действуют как корепрессоры для E2F 4 и E2F 5, которые репрессируют транскрипцию факторов, способствующих G1-to-S. Третий карманный белок, Rb, связывается и репрессирует E2F 1, E2F 2 и E2F 3, которые являются белками E2F с активирующими способностями. [10]

Положительная обратная связь играет важную роль в регулировании перехода от фазы G1 к фазе S, особенно в том, что касается фосфорилирования Rb с помощью белкового комплекса циклин / CDK. Rb без фосфата или нефосфорилированный Rb регулирует выход из клеточного цикла G0 и дифференцировку. В начале фазы G1 факторы роста и повреждение ДНК сигнализируют о повышении уровней циклина D, который затем связывается с Cdk4 и Cdk6 с образованием комплекса CyclinD: Cdk4 / 6. [11]Известно, что этот комплекс инактивирует Rb путем фосфорилирования. Однако детали фосфорилирования Rb довольно сложны и специфичны по сравнению с предыдущими знаниями о контрольной точке G1. CyclinD: Cdk4 / 6 помещает только один фосфат, или монофосфорилаты, Rb на один из четырнадцати доступных и уникальных сайтов фосфорилирования. Каждая из четырнадцати специфических монофосфорилированных изоформ имеет дифференциальное предпочтение связывания с членами семейства E2F, что, вероятно, увеличивает разнообразие клеточных процессов в организме млекопитающих. [11]

E2F 4 и E2F 5 зависят от p107 и p130, чтобы поддерживать свою ядерную локализацию. Однако циклин D: Cdk 4/6 также фосфорилирует p107 и p130, процесс, который освобождает их связывание с E2F 4 и 5 (которые затем уходят в цитоплазму), и позволяет E2F 1-3 связываться с ДНК и инициировать транскрипцию. Cyclin E. [10] Rb белки сохраняют свое монофосфорилированное состояние во время ранней фазы G1, в то время как Cyclin E накапливается и связывается с Cdk2.

CyclinE: Cdk2 играет дополнительную важную роль фосфорилирования в переходе G1-to-S. В частности, CyclinE: Cdk2 поддерживает цикл положительной обратной связи, который создает переключатель «все или ничего». Во многих сетях генетического контроля положительная обратная связь гарантирует, что клетки не будут скользить вперед и назад между фазами клеточного цикла [12]. Циклин E: Cdk2 переходит к фосфорилированию Rb на всех участках его фосфорилирования, также называемых «гиперфосфорилированием», что обеспечивает полное инактивация Rb. Гиперфосфорилирование Rb считается точкой поздней рестрикции G1, после которой клетка не может двигаться назад в клеточном цикле. На этом этапе белки E2F 1-3 связываются с ДНК и транскрибируют циклин A и Cdc 6. [11]

Ингибитор циклин-зависимой киназы 1B (CDKN1B), также известный как p27, связывается и предотвращает активацию CyclinE: Cdk2 путем ингибирования. Однако по мере того как циклин A накапливается и связывается с Cdk2, они образуют комплекс и ингибируют p27. Циклинзависимая киназа в фазе G1 работает вместе с циклин-зависимой киназой в фазе S, нацеленной на p27 для деградации. В свою очередь, это позволяет полностью активировать Cyclin A: Cdk2, комплекс, который фосфорилирует E2F 1-3, инициируя их диссоциацию от промоторных сайтов ДНК. Это позволяет E2F 6-8 связываться с ДНК и ингибировать транскрипцию. [10] Петля отрицательной обратной связи, используемая для успешного ингибирования ингибитора p27, является еще одним важным процессом, используемым клетками для обеспечения однонаправленного движения и отсутствия обратного пути через клеточный цикл.

Когда происходит повреждение ДНК или когда клетка обнаруживает какие-либо дефекты, которые заставляют ее задерживать или останавливать клеточный цикл в G1, остановка происходит с помощью нескольких механизмов. Быстрый ответ включает события фосфорилирования, которые инициируются либо киназой ATM ( мутировавшая атаксия телеангиэктазии ), либо ATR ( атаксия, телеангиэктазия и связанная с Rad3 ), которые действуют как сенсоры, в зависимости от типа повреждения. Эти киназы фосфорилируют и активируют эффекторные киназы Chk2 и Chk1, соответственно, которые, в свою очередь, фосфорилируют фосфатазу Cdc25A, тем самым маркируя ее для убиквитинирования и деградации. Поскольку Cdc25A активирует ранее упомянутый комплекс циклин E-CDK2 путем удаления ингибирующих фосфатов из CDK2, в отсутствие Cdc25A циклин E-CDK2 остается неактивным, а клетка остается в G1.

Для поддержания ареста инициируется другой ответ, с помощью которого Chk2 или Chk1 фосфорилируют p53, супрессор опухоли, и это стабилизирует p53, предотвращая его связывание с Mdm2, убиквитинлигазой, которая ингибирует p53, направляя его на деградацию. Затем стабильный p53 действует как активатор транскрипции нескольких генов-мишеней, включая p21, ингибитор комплекса циклина E-CDK2, стимулирующего G1-to-S. Кроме того, еще один механизм, с помощью которого активируется p21, - это накопление p16 в ответ на повреждение ДНК. p16 разрушает комплексы циклин D-CDK4, тем самым вызывая высвобождение p21 из комплексов, что приводит к дефосфорилированию и активации Rb, что позволяет Rb связывать и ингибировать E2F 1-3, тем самым удерживая клетку от перехода в S-фазу. [13]В последнее время некоторые аспекты этой модели оспариваются. [14]

Контрольно-пропускной пункт G 2 [ править ]

См. Также: Контрольная точка повреждения ДНК G2-M
Концентрация митотического циклина показывает гистерезис и бистабильность относительно активации Cdk1

После репликации ДНК в S-фазе клетка проходит фазу роста, известную как G2. В течение этого времени продуцируются необходимые митотические белки, и клетка снова подвергается действию регуляторных механизмов, чтобы гарантировать надлежащий статус для перехода в фазу пролиферативного митоза (M). Множественные механистические контрольные точки задействованы в этом переходе от G2 к M, с общим объединяющим фактором активности cyclin-Cdk.

Хотя вариации в необходимых комплексах cyclin-Cdk существуют у разных организмов, необходимость киназной активности сохраняется и обычно фокусируется на единственном спаривании. У делящихся дрожжей существуют три различных формы митотического циклина и шесть - у почкующихся дрожжей, но основным используемым циклином является циклин B. [15] Циклин B будет служить эталоном для обсуждения перехода контрольной точки G2 / M.

Подобно S-фазе, G2 испытывает контрольную точку повреждения ДНК. Клетку еще раз исследуют на наличие участков повреждения ДНК или неполной репликации, и киназы ATR и ATM привлекаются к участкам повреждения. Активация Chk1 и Chk2 также происходит, так же как активация p53, чтобы вызвать остановку клеточного цикла и остановить прогрессию в митоз. Дополнительный компонент S-фазы, пререпликативный комплекс, должен быть инактивирован посредством фосфорилирования циклина B-Cdk1. [16]

Поскольку эти предыдущие контрольные точки оцениваются, накопление белка G2 служит для активации активности cyclinB-Cdk1 через несколько механизмов. CyclinA-Cdk2 активирует Cdc25, активатор cyclinB-Cdk1, который затем дезактивирует ингибитор cyclinB-Cdk1, Wee1. Это приводит к положительной обратной связи, значительно увеличивая экспрессию cyclinB и активацию Cdk1. По мере того, как клетка продвигается через G2 и достигает перехода G2 / M, киназа Plk1 фосфорилирует Wee1, который нацеливается на Wee1 для деградации посредством комплекса SCF ubiquitin ligase. [17]Дополнительная функция Plk1 заключается в активации Cdc25 посредством фосфорилирования. Комплексный эффект деградации Wee1 и активации Cdc25 заключается в чистом удалении ингибирующего фосфорилирования cdc2, которое активирует cdc2. Plk1 активируется при переходе G2 / M с помощью Aurora A и Bora, которые накапливаются во время G2 и образуют комплекс активации. Комплекс Plk1-Cdc2-cdc25 затем инициирует петлю положительной обратной связи, которая служит для дальнейшей активации Cdc2, и в сочетании с увеличением уровней циклина B во время G2 образующиеся комплексы cdc2-циклин B затем активируют расположенные ниже мишени, которые способствуют вступлению в митоз. [18] Результирующая активность Cdk1 также активирует экспрессию Mem1-Fkh, гена перехода G2 / M. [19]Быстрый всплеск активности cyclinB-Cdk1 необходим, так как инициация M фазы - это беспрецедентное событие, включающее гистерезис. Гистерезис активности Cdk1 через циклин B запускает M-фазу, устанавливая минимальный порог концентрации cyclinB. Он существует на уровне выше минимума, необходимого для продолжения фазы M после входа, и действует для защиты события «все или ничего». Эта входная концентрация дополнительно увеличивается в случае неполной репликации ДНК, добавляя еще один регуляторный механизм в точке перехода G2 / M. [20] Наличие гистерезиса позволяет строго регулировать вступление в М-фазу как функцию активности cyclinB-Cdk1.

Механизмы, с помощью которых предотвращается митотическое проникновение в ответ на повреждение ДНК, аналогичны таковым в контрольной точке G1 / S. Повреждение ДНК запускает активацию вышеупомянутого пути ATM / ATR, в котором ATM / ATR фосфорилируют и активируют киназы контрольных точек Chk1 / Chk2. Chk1 / 2 фосфорилирует cdc25, который, помимо ингибирования, также блокируется в цитоплазме белками 14-3-3. 14-3-3 активируются с помощью p53, который, как упоминалось ранее, активируется с помощью Chk1 и ATM / ATR. p53 также трансактивирует p21, и оба p21 и 14-3-3, в свою очередь, ингибируют комплексы циклин B-cdc2 посредством фосфорилирования и цитоплазматического связывания cdc2. Кроме того, инактивация cdc25 приводит к его неспособности дефосфорилировать и активировать cdc2. [21] [22]Наконец, другой механизм реакции на повреждение заключается в отрицательной регуляции Plk1 с помощью ATM / ATR, что, в свою очередь, приводит к стабилизации Wee1 и Myt1, которые затем могут фосфорилировать и ингибировать cdc2, таким образом удерживая клетку в G2 до тех пор, пока повреждение не исчезнет. фиксированный. [23]

Контрольная точка метафазы [ править ]

Основная статья: Контрольно-пропускной пункт шпинделя

Контрольная точка митотического веретена происходит в точке метафазы, где все хромосомы должны / выровняться на митотической пластинке и находиться под биполярным напряжением. Напряжение, создаваемое этой биполярной привязанностью, - это то, что ощущается, что инициирует вход в анафазу. Для этого сенсорный механизм гарантирует, что комплекс, способствующий анафазе (APC / C), больше не ингибируется, который теперь может расщеплять циклин B , который содержит D-бокс (блок разрушения), и разрушать секурин . [24] Последний представляет собой белок, функция которого заключается в ингибировании сепаразы , что, в свою очередь, сокращает когезины., белковый композит, ответственный за сцепление сестринских хроматид. [25] После того, как этот ингибирующий белок расщепляется посредством убиквитинирования и последующего протеолиза, сепараза вызывает разделение сестринских хроматид. [26] После того, как клетка разделится на две дочерние клетки, она переходит в G 1 .

Рак [ править ]

Процессы репарации ДНК и контрольные точки клеточного цикла были тесно связаны с раком из-за их функций, регулирующих стабильность генома и прогрессирование клеток, соответственно. Точные молекулярные механизмы, которые связывают дисфункции этих путей с возникновением конкретных видов рака, в большинстве случаев не совсем понятны. [27] Было показано, что потеря ATM предшествует развитию лимфомы, предположительно из-за чрезмерной гомологичной рекомбинации, что приводит к высокой геномной нестабильности. [28] Нарушение Chk1 у мышей привело к значительному нарушению регуляции контрольных точек клеточного цикла, накоплению повреждений ДНК и увеличению случаев онкогенеза. [29] Пожалуй, самый известный пример наследования одного мутанта BRCA1 илиBRCA2 предрасполагает женщин к раку груди и яичников. [30] BRCA1, как известно, необходим для S- и G2 / M-переходов и участвует в клеточном ответе на повреждение ДНК. Считается, что BRCA2 участвует в гомологичной рекомбинации и регулирует контрольную точку S-фазы, а мутации дефицита BRCA2 сильно связаны с онкогенезом. [31]

См. Также [ править ]

  • Биохимические переключатели в клеточном цикле
  • Анализ клеточного цикла
  • Пункт проверки повреждений ДНК G2-M
  • Контрольная точка после репликации
  • Контрольная точка мейотической рекомбинации

Ссылки [ править ]

  1. ^ Hartwell, L .; Вайнерт, Т. (3 ноября 1989 г.). «Контрольные точки: элементы управления, обеспечивающие порядок событий клеточного цикла». Наука . 246 (4930): 629–634. DOI : 10.1126 / science.2683079 . ISSN  0036-8075 . PMID  2683079 .
  2. ^ Морган, Дэвид Оуэн (1958–2007). Клеточный цикл: принципы управления . Лондон: New Science Press. ISBN 978-0-19-920610-0. OCLC  70173205 .
  3. ^ Мюррей, А .; Киршнер, М. (3 ноября 1989 г.). «Домино и часы: объединение двух взглядов на клеточный цикл». Наука . 246 (4930): 614–621. DOI : 10.1126 / science.2683077 . ISSN 0036-8075 . PMID 2683077 .  
  4. ↑ Морган, Дэвид О. (ноябрь 1997 г.). «ЦИКЛИН-ЗАВИСИМЫЕ КИНАЗЫ: Двигатели, часы и микропроцессоры». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 13 (1): 261–291. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.13.1.261 . ISSN 1081-0706 . PMID 9442875 .  
  5. ^ a b c Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К. (2007). Молекулярная биология клетки (5-е изд.). Нью-Йорк: Наука Гарланд. ISBN 9780815341055.
  6. ^ Купер GM (2000). Клетка: молекулярный подход (2-е изд.). Вашингтон (округ Колумбия): ASM Press. ISBN 978-0-87893-106-4.
  7. ^ Лодиш Н, Балтимор D, Берк А (2000). Молекулярная клеточная биология (4-е изд.). Нью-Йорк: Книги Scientific American. ISBN 978-0-7167-3136-8.
  8. ^ Malumbres M, Barbacid M (март 2009). «Клеточный цикл, CDK и рак: меняющаяся парадигма». Обзоры природы. Рак . 9 (3): 153–66. DOI : 10.1038 / nrc2602 . PMID 19238148 . S2CID 2613411 .  
  9. ^ Вермеулен К, Ван Bockstaele DR, Berneman ZN (июнь 2003). «Клеточный цикл: обзор регуляции, дерегуляции и терапевтических целей при раке» . Клеточная пролиферация . 36 (3): 131–49. DOI : 10.1046 / j.1365-2184.2003.00266.x . PMC 6496723 . PMID 12814430 .  
  10. ^ a b c d e Бертоли К., Скотейм Дж. М., де Брюин Р. А. (август 2013 г.). «Контроль транскрипции клеточного цикла во время фаз G1 и S» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 14 (8): 518–28. DOI : 10.1038 / nrm3629 . PMC 4569015 . PMID 23877564 .  
  11. ^ a b c Нарасимха AM, Каулич М., Шапиро Г.С., Чой Ю.Дж., Сицински П., Дауди С.Ф. (июнь 2014 г.). «Циклин D активирует опухолевый супрессор Rb путем монофосфорилирования» . eLife . 3 . DOI : 10.7554 / eLife.02872 . PMC 4076869 . PMID 24876129 .  
  12. ^ Skotheim JM, Ди Talia S, Siggia ED, Крест FR (июль 2008). «Положительная обратная связь циклинов G1 обеспечивает последовательный вход в клеточный цикл» . Природа . 454 (7202): 291–6. Bibcode : 2008Natur.454..291S . DOI : 10,1038 / природа07118 . PMC 2606905 . PMID 18633409 .  
  13. ^ Bartek J, J Lukas (декабрь 2001). «Контрольные точки G1- и S-фазы млекопитающих в ответ на повреждение ДНК». Текущее мнение в клеточной биологии . 13 (6): 738–47. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (00) 00280-5 . PMID 11698191 . 
  14. ^ Bertoli C, де Bruin РА (июль 2014). «Переворачивая запись клеточного цикла с ног на голову» . eLife . 3 : e03475. DOI : 10.7554 / eLife.03475 . PMC 4076868 . PMID 24986860 .  
  15. Перейти ↑ Morgan D (2007). Принципы управления клеточным циклом . New Science Press. С. 92–95.
  16. Перейти ↑ Morgan D (2007). Принципы управления клеточным циклом . New Science Press. С. 228–229.
  17. ^ Guardavaccaro D, Пагано M (апрель 2006). «Стабилизаторы и дестабилизаторы, управляющие генераторами клеточного цикла» . Молекулярная клетка . 22 (1): 1–4. DOI : 10.1016 / j.molcel.2006.03.017 . PMID 16600864 . 
  18. ↑ Seki A, Coppinger JA, Jang CY, Yates JR, Fang G (июнь 2008 г.). «Bora и киназа Aurora a совместно активируют киназу Plk1 и контролируют митотический вход» . Наука . 320 (5883): 1655–8. Bibcode : 2008Sci ... 320.1655S . DOI : 10.1126 / science.1157425 . PMC 2834883 . PMID 18566290 .  
  19. Перейти ↑ Morgan D (2007). Принципы управления клеточным циклом . New Science Press. С. 44–45, 90.
  20. ^ Ша W, Мур J, K Chen, Lassaletta AD, Yi CS, Тайсон JJ, Sible JC (февраль 2003). «Гистерезис управляет переходами клеточного цикла в экстрактах яиц Xenopus laevis» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (3): 975–80. Bibcode : 2003PNAS..100..975S . DOI : 10.1073 / pnas.0235349100 . PMC 298711 . PMID 12509509 .  
  21. ^ Ван У, Р Джи, Лю Дж, Broaddus Р. Р., Сю F, Чжан W (февраль 2009 г.). «Связанные с центросомами регуляторы контрольной точки G (2) / M как мишени для лечения рака» . Молекулярный рак . 8 (1): 8. DOI : 10,1186 / 1476-4598-8-8 . PMC 2657106 . PMID 19216791 .  
  22. ^ Löbrich M, Jeggo PA (ноябрь 2007). «Влияние небрежной проверки G2 / M на геномную нестабильность и индукцию рака». Обзоры природы. Рак . 7 (11): 861–9. DOI : 10.1038 / nrc2248 . PMID 17943134 . S2CID 30207932 .  
  23. ^ Harper JW, Elledge SJ (декабрь 2007). «Реакция на повреждение ДНК: десять лет спустя». Молекулярная клетка . 28 (5): 739–45. DOI : 10.1016 / j.molcel.2007.11.015 . PMID 18082599 . 
  24. ^ Peters JM (декабрь 1998). «SCF и APC: Инь и Ян протеолиза, регулируемого клеточным циклом». Текущее мнение в клеточной биологии . 10 (6): 759–68. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (98) 80119-1 . PMID 9914180 . 
  25. ^ Ciosk R, Zachariae W, Михаэлис C, Шевченко, Mann М, Нэсмит K (июнь 1998). «Комплекс ESP1 / PDS1 регулирует потерю когезии сестринских хроматид при переходе от метафазы к анафазе у дрожжей». Cell . 93 (6): 1067–76. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81211-8 . PMID 9635435 . S2CID 9951929 .  
  26. Перейти ↑ Karp G (2005). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты (4-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси : Джон Уайли и сыновья. С.  598–9 . ISBN 978-0-471-16231-5.
  27. ^ Kastan MB, Bartek J (ноябрь 2004). «Контрольные точки клеточного цикла и рак». Природа . 432 (7015): 316–23. Bibcode : 2004Natur.432..316K . DOI : 10,1038 / природа03097 . PMID 15549093 . S2CID 4415666 .  
  28. ^ Шило Y, Kastan MB (2001). «ATM: стабильность генома, развитие нейронов и пути пересечения рака» . Достижения в исследованиях рака . 83 : 209–54 . DOI : 10.1016 / s0065-230x (01) 83007-4 . ISBN 9780120066834. PMID  11665719 .
  29. ^ Lam MH, Лю Q, Elledge SJ, Розен JM (июль 2004). «Chk1 гаплонедостаточен для множества функций, критических для подавления опухоли». Раковая клетка . 6 (1): 45–59. DOI : 10.1016 / j.ccr.2004.06.015 . PMID 15261141 . 
  30. ↑ King MC, Marks JH, Mandell JB (октябрь 2003 г.). «Риск рака груди и яичников из-за наследственных мутаций в BRCA1 и BRCA2». Наука . 302 (5645): 643–6. Bibcode : 2003Sci ... 302..643K . DOI : 10.1126 / science.1088759 . PMID 14576434 . S2CID 33441900 .  
  31. ^ Venkitaraman AR (январь 2002). «Восприимчивость к раку и функции BRCA1 и BRCA2». Cell . 108 (2): 171–82. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (02) 00615-3 . PMID 11832208 . S2CID 10397442 .