Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Эрлотиниб
Эрлотиниб Structural Formulae.png
Эрлотиниб-1m17-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияТарцева
Другие именаЭрлотиниба гидрохлорид
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa605008
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Таблетки для приема внутрь
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
Фармакокинетические данные
Биодоступность59%
Связывание с белками95%
МетаболизмПечень (в основном CYP3A4 , реже CYP1A2 )
Ликвидация Период полураспада36,2 часа ( медиана )
Экскреция> 98% в виде метаболитов, из которых> 90% с калом , 9% с мочой
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • J4T82NDH7E
КЕГГ
  • D07907 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 114785 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL553 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID8046454
ECHA InfoCard100.216.020
Химические и физические данные
ФормулаC 22 H 23 N 3 O 4
Молярная масса393,443  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Эрлотиниб , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Tarceva , является лекарством, используемым для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и рака поджелудочной железы . [2] В частности, он используется при НМРЛ с мутациями в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR) - либо делецией экзона 19 (del19), либо заменой экзона 21 (L858R), - которые распространились на другие части тела . [2] Принимается внутрь. [2]

Общие побочные эффекты включают сыпь, диарею, мышечную боль, боль в суставах и кашель. [2] [3] Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с легкими, почек , печеночную недостаточность , перфорацию желудочно-кишечного тракта , инсульт и язвы роговицы . [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Это ингибитор рецепторной тирозинкиназы , который действует на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). [2]

Эрлотиниб был одобрен для медицинского применения в США в 2004 году. [4] [2] [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5]

Медицинское использование [ править ]

Рак легких [ править ]

Эрлотиниб при неоперабельном немелкоклеточном раке легкого при добавлении к химиотерапии улучшает общую выживаемость на 19% и улучшает выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) на 29% по сравнению с одной химиотерапией. [6] [7] США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрила эрлотиниб для лечения местно - распространенным или метастатическим раком немелкоклеточный легких , который не удалось , по меньшей мере , одной предшествующей химиотерапии режима. [8]

Было показано, что при раке легких эрлотиниб эффективен у пациентов с мутациями EGFR или без них, но, по-видимому, более эффективен у пациентов с мутациями EGFR. [9] [10] Общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и годовая выживаемость аналогичны стандартной терапии второй линии (доцетаксел или пеметрексед). Общий ответ примерно на 50% лучше, чем при стандартной химиотерапии второй линии. [10] Некурящие пациенты и бывшие курильщики легкого поведения, с аденокарциномой или такими подтипами, как BAC, с большей вероятностью будут иметь мутации EGFR, но мутации могут встречаться у всех типов пациентов. Genzyme разработала тест на мутацию EGFR . [11]

Рак поджелудочной железы [ править ]

В ноябре 2005 г. FDA одобрило эрлотиниб в комбинации с гемцитабином для лечения местнораспространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы . [12]

Устойчивость к лечению [ править ]

Эрлотиниб связан с ErbB1 с разрешением 2,6 А; цвет поверхности указывает на гидрофобность.

Как и в случае с другими конкурентными низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы АТФ, такими как иматиниб при ХМЛ , у пациентов быстро развивается устойчивость. В случае эрлотиниба это обычно происходит через 8–12 месяцев от начала лечения. Более 50% устойчивости вызвано мутацией в АТФ-связывающем кармане киназного домена EGFR, включающей замену небольшого полярного остатка треонина на большой неполярный остаток метионина ( T790M ). [13]

Примерно 20% устойчивости к лекарственным средствам вызвано усилением рецептора фактора роста гепатоцитов , который управляет ERBB3- зависимой активацией PI3K . [14] [15]

Побочные эффекты [ править ]

Общие [ править ]

  • Сыпь возникает у большинства пациентов. Это напоминает акне и в первую очередь затрагивает лицо и шею. Это самоограничение и разрешается в большинстве случаев даже при продолжении использования. Некоторые клинические исследования показали корреляцию между тяжестью кожных реакций и увеличением выживаемости, хотя количественно это не оценивалось. [16] Журнал клинической онкологии сообщил в 2004 году , что «кожная [кожа] сыпь кажется суррогатным маркер клинической пользы, но это открытие должно быть подтверждено в текущих и будущих исследованиях.» [17] Информационный бюллетень Lung Cancer Frontiersсообщается в своем выпуске за октябрь 2003 г.: «Пациенты с кожными реакциями [высыпаниями] от умеренной до тяжелой имеют гораздо лучшую выживаемость, чем пациенты с только легкими реакциями, и намного лучше, чем пациенты без кожных проявлений воздействия лекарств». [18]
  • Диарея
  • Потеря аппетита
  • Усталость
  • Частичное выпадение волос (прядями, а не скоплениями)

Редко [ править ]

  • интерстициальный пневмонит , который характеризуется кашлем и усилением одышки . Это может быть серьезным заболеванием, и его следует учитывать у тех пациентов, у которых резко ухудшается дыхание.
  • вросшие волосы , например, ресницы
  • токсичность желудочно-кишечного тракта
    • серьезные или смертельные перфорации желудочно-кишечного тракта
  • кожная токсичность
    • буллезные, пузырчатые и эксфолиативные состояния кожи (некоторые со смертельным исходом)
    • Синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз [19]
  • глазные расстройства
    • поражения роговицы
  • Легочная токсичность
    • интерстициальный пневмонит
    • облитерирующий бронхиолит с организуемой пневмонией (БОП)
    • легочный фиброз
    • фатальная асимметричная интерстициальная болезнь легких [20]

Взаимодействия [ править ]

Эрлотиниб не является субстратом ни для одного из печеночных OATP (OATP1B1 или OATP1B3). [21] Кроме того, эрлотиниб не является ингибитором транспортера OATP-1B1 или OATP-1B3. [22]

Эрлотиниб в основном метаболизируется печеночным ферментом CYP3A4 . Соединения, которые индуцируют этот фермент (т.е. стимулируют его производство), такие как зверобой , могут снижать концентрации эрлотиниба, в то время как ингибиторы могут повышать концентрации. [23]

Механизм [ править ]

Эрлотиниб - это ингибитор рецептора эпидермального фактора роста ( ингибитор EGFR ). Препарат следует за ирессом ( гефитиниб ), который был первым препаратом этого типа. Эрлотиниб специфически нацелен на тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) , которая высоко экспрессируется и иногда мутирует при различных формах рака. Он обратимо связывается с сайтом связывания аденозинтрифосфата (АТФ) рецептора. [24] Для передачи сигнала две молекулы EGFR должны объединиться, чтобы сформировать гомодимер.. Затем они используют молекулу АТФ для трансфосфорилирования друг друга по остаткам тирозина, что генерирует остатки фосфотирозина, привлекая фосфотирозин-связывающие белки к EGFR для сборки белковых комплексов, которые передают сигнальные каскады в ядро ​​или активируют другие клеточные биохимические процессы. Когда эрлотиниб связывается с EGFR, образование остатков фосфотирозина в EGFR невозможно, и сигнальные каскады не инициируются.

Общество и культура [ править ]

Он продается в США компаниями Genentech [3] и OSI Pharmaceuticals [25], а в других местах - компанией Roche . [26]

Патент на лекарство в США истечет в 2020 году. [27] В мае 2012 года окружной суд штата Делавэр вынес постановление в пользу OSI Pharmaceutical LLC против Mylan Pharmaceuticals, подтверждающее законность патента на эрлотиниб. [ необходима цитата ] В Индии фармацевтическая фирма по производству дженериков Cipla борется [ когда? ] с Roche против индийского патента на этот препарат. [28] [29]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Эрлотиниб (Тарцева) Использование во время беременности» . Drugs.com . 1 ноября 2019 . Проверено 23 декабря 2019 .
  2. ^ a b c d e f g h "Монография по эрлотинибу для профессионалов" . Drugs.com . Дата обращения 12 ноября 2019 .
  3. ^ a b c «Таблетка гидрохлорида тарцеваэрлотиниба» . DailyMed . 12 декабря 2018 . Проверено 23 декабря 2019 .
  4. ^ "Пакет одобрения лекарственных средств: Tarceva (Эрлотиниб) NDA № 021743" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 28 марта 2005 . Проверено 23 декабря 2019 .
  5. ^ Организация, Всемирное здравоохранение (2019). «Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.». hdl : 10665/325771 . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  6. ^ 2009 - SATURN: двойное слепое рандомизированное исследование фазы III поддерживающего эрлотиниба по сравнению с плацебо после отсутствия прогрессирования химиотерапией на основе платины первой линии у пациентов с распространенным НМРЛ.
  7. ↑ Апрель 2010 - Письмо с объявлением о показаниях Тарцева
  8. ^ Коэн, Мартин Х .; Джонсон, Джон Р .; Чен, Йе-Фонг; Шридхара, Раджешвари; Паздур, Ричард (август 2005 г.). «Резюме одобрения препарата FDA: таблетки эрлотиниба (Тарцева)». Онколог . 10 (7): 461–466. DOI : 10.1634 / теонколог.10-7-461 . ISSN 1083-7159 . PMID 16079312 .  
  9. Перейти ↑ Kobayashi K, Hagiwara K (2013). «Мутация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и индивидуальная терапия при запущенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)» . Таргетированная онкология . 8 (1): 27–33. DOI : 10.1007 / s11523-013-0258-9 . PMC 3591525 . PMID 23361373 .  
  10. ^ a b Qi WX, Shen Z, Lin F и др. (2012). «Сравнение эффективности и безопасности монотерапии ингибитором тирозинкиназы EFGR со стандартной химиотерапией второй линии при ранее пролеченном распространенном немелкоклеточном раке легкого: систематический обзор и метаанализ» . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 13 (10): 5177–5182. DOI : 10,7314 / APJCP.2012.13.10.5177 . PMID 23244131 . 
  11. ^ «Рош получает лицензию на исследования рака легких EGFR и разработает сопутствующий диагностический тест Tarceva» . www.roche.com . Проверено 10 января 2020 года .
  12. ^ Takimoto CH, Кальво E (15 апреля 2009), Принципы онкологической фармакотерапии
  13. ^ Балак М.Н., Гонг Y, Рили Г.Дж. и др. (2006). «Новые мутации D761Y и общие вторичные мутации T790M в аденокарциномах легких с мутантным рецептором эпидермального фактора роста с приобретенной устойчивостью к ингибиторам киназ» . Clin Cancer Res . 12 (1): 6494–501. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1570 . PMID 17085664 . 
  14. ^ Энгельман Дж. А., Зейнуллаху К., Мицудоми Т. и др. (2007). «Амплификация МЕТ приводит к устойчивости к гефитинибу при раке легких путем активации передачи сигналов ERBB3». Наука . 316 (5827): 1039–43. Bibcode : 2007Sci ... 316.1039E . DOI : 10.1126 / science.1141478 . PMID 17463250 . S2CID 23254145 .  
  15. ^ EBean J, Brennan C, Shih JY и др. (2007). «Амплификация MET происходит с мутациями T790M или без них в мутантных EGFR опухолях легких с приобретенной устойчивостью к гефитинибу или эрлотинибу» . PNAS . 104 (52): 20932–7. Bibcode : 2007PNAS..10420932B . DOI : 10.1073 / pnas.0710370104 . PMC 2409244 . PMID 18093943 .  
  16. ^ Dudek AZ, Kmak KL, Koopmeiners J, et al. (2006). «Кожная сыпь и бронхоальвеолярная гистология коррелируют с клинической пользой у пациентов, получавших гефитиниб в качестве терапии ранее пролеченного распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого». Рак легких . 51 (1): 89–96. DOI : 10.1016 / j.lungcan.2005.09.002 . PMID 16290256 . 
  17. ^ Перес-Солер R, Chachoua А, Хэммонд Л. А., и др. (15 августа 2004 г.). «Детерминанты опухолевого ответа и выживаемости с эрлотинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого». Журнал клинической онкологии . 22 (16): 3238–3247. DOI : 10.1200 / JCO.2004.11.057 . ISSN 0732-183X . PMID 15310767 .  
  18. Перейти ↑ Thomas L. Petty, MD (2003). «Детерминанты опухолевого ответа и выживаемости с эрлотинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого». Журнал клинической онкологии . 1 (17): 3–4.
  19. ^ Li X, Kamenecka TM, Камерон MD (2010). «Опосредованная цитохромом P450 биоактивация ингибитора рецептора эпидермального фактора роста эрлотиниба до реактивного электрофила» . Метаболизм и утилизация лекарств: биологическая судьба химических веществ . 38 (7): 1238–45. DOI : 10,1124 / dmd.109.030361 . ISSN 0090-9556 . PMC 3202369 . PMID 20382753 .   
  20. ^ Ren S, Li Y, Li W и др. (2012). «Смертельное асимметричное интерстициальное заболевание легких после эрлотиниба при раке легких» . Дыхание . 84 (5): 431–5. DOI : 10.1159 / 000339508 . PMID 22889962 . 
  21. ^ Хурана В., Миноча М., Пал Д. и др. (Март 2014 г.). «Роль OATP-1B1 и / или OATP-1B3 в расположении печени ингибиторов тирозинкиназы» . Drug Metabol Drug Взаимодействовать . 29 (3): 179–90. DOI : 10.1515 / dmdi-2013-0062 . PMC 4407685 . PMID 24643910 .  
  22. ^ Хурана В., Миноча М., Пал Д. и др. (Май 2014 г.). «Ингибирование OATP-1B1 и OATP-1B3 ингибиторами тирозинкиназы» . Drug Metabol Drug Взаимодействовать . 29 (4): 249–59. DOI : 10.1515 / dmdi-2014-0014 . PMC 4407688 . PMID 24807167 .  
  23. ^ Хаберфельд, H, изд. (2010). Кодекс Австрии (на немецком языке) (ред. 2010/2011). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  24. ^ Раймонда Е, Февр S, Арманд JP (2000). «Тирозинкиназа рецептора эпидермального фактора роста в качестве мишени для противоопухолевой терапии». Наркотики . 60 Дополнение 1: 15–23, обсуждение 41–2. DOI : 10.2165 / 00003495-200060001-00002 . PMID 11129168 . S2CID 10555942 .  
  25. ^ Adis International Ltd (2003). «Эрлотиниб: CP 358774, NSC 718781, OSI 774, R 1415». Лекарства в НИОКР . 4 (4): 243–248. DOI : 10.2165 / 00126839-200304040-00006 . ISSN 1174-5886 . PMID 12848590 .  
  26. ^ «FDA одобряет тест Роша как CDx для Tarceva для лечения некоторых пациентов с НМРЛ» . GenomeWeb . Проверено 10 января 2020 года .
  27. ^ http://drugpatentwatch.com/p/ingredient/erlotinib , «Подробная информация об общем названии: erlotinib», DrugPatentWatch.com
  28. ^ "Рош и Гленмарк Индии достигают перемирия по родовому Tarceva" . GaBI Online . 22 января 2016. Архивировано 24 декабря 2019 года . Проверено 23 декабря 2019 .
  29. ^ «Лекарство от рака: Верховный суд разрешает Cipla отозвать апелляцию против Рош» . The Economic Times . 16 июня 2017. Архивировано 24 декабря 2019 года . Проверено 23 декабря 2019 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Эрлотиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Эрлотиниб» . Национальный институт рака .