Общий синтез витамина B 12

Эта статья может содержать чрезмерное количество сложных деталей, которые могут заинтересовать только определенную аудиторию . Пожалуйста, помогите, выделив или переместив любую соответствующую информацию и удалив лишние детали, которые могут противоречить политике включения Википедии . ( Июнь 2020 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )

Полный синтез комплекс биомолекулы витамин B ₁₂ был достигнут в двух различных подходах сотрудничающих исследовательских групп Вудворда в Гарварде ^[1]^[2]^[3]^[4]^[5] и Элберт Эшенмозер в ETH ^[6]^[7]^[8]^[9]^[10]^[11]^[12] в 1972 году. Это достижение потребовало усилий не менее 91 постдокторанта (Гарвард: 77, ETH: 14) ^[13]^{: 9-10}^{[ 14]} и 12 кандидатов наук. студенты (в ETH ^[12]^{: 1420} ) из 19 разных народов в течение почти 12 лет. ^[5]^{( 1: 14: 00-1: 14: 32,1: 15: 50-1: 19: 35 )}^[14]^{: 17-18} Проект синтеза ^[15] вызвал и повлек за собой серьезное изменение парадигмы ^{[ 16]}^[17]^{: 37}^[18]^{: 1488} в области синтеза природных продуктов . ^[19]^[20]^[21]

Молекула [ править ]

Рентгеновский кристаллическая структура из витамина B 12 (цианокобаламин) гидрата ( Дороти Ходжкина и др. , 1954) ^[22]^[23]

Витамин B 12 , C ₆₃ H ₈₈ CoN ₁₄ O ₁₄ P, является наиболее сложным из всех известных витаминов . Его химическая структура была определена с помощью рентгеновского анализа кристаллической структуры в 1956 году исследовательской группой Дороти Ходжкин ( Оксфордский университет ) в сотрудничестве с Кеннетом Н. Трубладом из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Джоном Уайтом из Принстонского университета . ^[24]^[25] Ядро молекулы является коррин структура, азотистая тетрадентатного лиганд системы. ^{[примечание 1]}Это биогенетически связано с порфиринами и хлорофиллами , но отличается от них во многих важных отношениях: в углеродном скелете отсутствует один из четырех мезоуглеродов между пятичленными кольцами, причем два кольца (A и D, рис. одинарная связь углерод-углерод . Таким образом, хромофорная система коррина является нециклической и расширяется только по трем мезопозициям , включая три винилогичных амидиновых звена. По периферии макроциклического кольца выстроены восемь метильных групп, четыре пропионовой и три уксусной кислоты.боковые цепи. Девять атомов углерода на периферии коррина являются хирогенными центрами . Тетрадентатный одноосновный лиганд коррина экваториально координирован с трехвалентным ионом кобальта, который несет два дополнительных аксиальных лиганда . ^{[заметка 2]}

Рисунок 1

Существует несколько естественных вариантов структуры B _12, которые различаются этими аксиальными лигандами. В самом витамине кобальт несет цианогруппу на верхней стороне плоскости коррина ( цианокобаламин ) и нуклеотидную петлю на другой стороне. Эта петля соединена своим другим концом с периферической пропионовой амидной группой в кольце D и состоит из структурных элементов, производных от аминопропанола , фосфата , рибозы и 5,6-диметилбензимидазола . Один из атомов азота имидазолакольцо аксиально координировано с кобальтом, нуклеотидная петля, таким образом, образует девятнадцатичленное кольцо. Все карбоксильные группы боковых цепей являются амидами.

Cobyric кислота, одно из природных производных витамина B ₁₂ , ^[26] не имеет нуклеотидную петлю; в зависимости от природы двух аксиальных лигандов, вместо этого он проявляет свою функцию пропионовой кислоты в кольце D в виде карбоксилата (как показано на фиг. 1) или карбоновой кислоты (с двумя цианидными лигандами у кобальта).

Два синтеза [ править ]

Строение витамина B 12 было первым низкомолекулярным натуральным продуктом, определенным с помощью рентгеновского анализа, а не химического разложения. Таким образом, хотя структура этого нового типа сложной биомолекулы была установлена, ее химический состав оставался по существу неизвестным; изучение этой химии стало одной из задач химического синтеза витаминов . ^[12]^{: 1411}^[18]^{: 1488-1489}^[27]^{: 275} В 1960-х годах синтез такой исключительно сложной и уникальной структуры представлял собой серьезную проблему на переднем крае исследований в области синтеза органических природных продуктов.^[17]^{: 27-28}^[1]^{: 519-521}

Рис. 2. Синтез двух моделей коррина ETH ^{[примечание 3]}

Рисунок 3: Два подхода к синтезу кобирной кислоты

Уже в 1960 году исследовательская группа биохимика Конрада Бернхауэра [ де ] в Штутгарте восстановила витамин B ₁₂ из одного из его природных производных, кобириновой кислоты ^[26], путем поэтапного построения нуклеотидной петли витамина. ^{[примечание 4]} Эта работа сводилась к частичному синтезу витамина B ₁₂ из натурального продукта, содержащего все структурные элементы витамина B _12, кроме нуклеотидной петли. Поэтому кобировая кислота была выбрана в качестве целевой молекулы для полного синтеза витамина B ₁₂ . ^[6]^:183-184^[1]^{: 521}^[8]^{: 367-368}

Совместная работа ^[3]^{: 1456}^[17]^[30]^{: 302-313} исследовательских групп в Гарварде и ETH привела к двум синтезу кобировой кислоты, оба одновременно были выполнены в 1972 году ^[31]^[32] один в Гарварде ^[3] , а другой - в ETH. ^[10]^[11]^[12] «Конкурентное сотрудничество» ^[17]^{: 30}^[33]^{: 626} такого размера, с участием 103 аспирантов и докторантов, всего почти 177 человеко-лет, ^[13]^{: 9- 10} пока уникальны в историиорганический синтез . ^[4]^{( 0: 36: 25-0: 37: 37 )} Эти два синтеза замысловато химически переплетены, ^[18]^{: 1571,} но они различаются в основном способом построения центральной макроциклической системы лиганда коррина . Обе стратегии построены по образцу двух модельных синтезов коррин, разработанных в ETH. ^[8]^[18]^{: 1496,1499}^[34]^{: 71-72} В первом, опубликованном в 1964 году, ^{[28] было} достигнуто построение хромофора коррина путем объединения AD-компонента с BC-компонентом через иминоэфир / енамин - C, C- конденсации, окончательное замыкание коррин-кольца достигается между кольцами A и B. ^[35] Вторая модель синтеза, опубликованная в 1969 г. ^[36], исследовала новый процесс фотохимической циклоизомеризации для создания прямого соединения A / D-кольца в качестве окончательного коррин-кольца. замыкание между кольцами A и D. ^[37]

Подход A / B к синтезу кобириновой кислоты был совместно разработан и реализован в 1972 году в Гарварде. Это в сочетание бициклической Harvard AD-компонент с ETH BC-компонентой , и закрыл макроциклический Коррин кольца между кольцами А и В. ^[3]^{: 145176}^[4]^{( 0: 36: 25-0: 37: 37 )} The A Подход / D к синтезу, выполненный в ETH и завершенный одновременно с подходом A / B также в 1972 году, последовательно добавляет кольца D и A к BC-компоненту подхода A / B и достигает замыкания кольца коррина между кольца а и D . ^[10]^[11]^[12]Пути этих двух синтезов встретились в общем корриноидном промежуточном продукте. ^[11]^{: 519}^[38]^{: 172} В последние шаги из этого промежуточного продукта, чтобы cobyric кислоты проводились в двух лабораториях снова совместно, каждая группа работает с материалом готов через свой собственный подход, соответственно. ^[17]^{: 33}^[18]^{: 1567}

Краткое изложение сотрудничества Гарварда и ETH [ править ]

Начало [ править ]

Вудворд и Эшенмозер приступили к проекту химического синтеза витамина B ₁₂ независимо друг от друга. Группа ETH начала с модельного исследования того, как синтезировать систему лиганда коррина в декабре 1959 года. ^[18]^{: 1501} В августе 1961 года, ^[17]^{: 29}^[13]^{: 7} группа Гарварда начала атаковать накопление B _12. структура непосредственно, нацеливаясь на наиболее сложную часть молекулы B ₁₂ , «западную половину» ^[1]^{: 539,} которая содержит прямое соединение между кольцами A и D (AD-компонент). Уже в октябре 1960 г.^[17]^{: 29}^[13]^{: 7}^[39]^{: 67} группа ETH приступила к синтезу предшественника кольца B витамина B₁₂ .

Вначале ^[40] прогресс в Гарварде был быстрым, пока неожиданный стереохимический ход стадии формирования центрального кольца не прервал проект. ^[41]^[17]^{: 29} Признание Вудворда стереохимической загадки, обнаруженной раздражающим поведением одного из его тщательно спланированных синтетических шагов, стало, согласно его собственным сочинениям, ^[41] частью разработок, которые привели к орбитальному развитию. правила симметрии .

После 1965 года группа из Гарварда продолжила работу над AD-компонентом по модифицированному плану, используя (-) - камфору ^[42] в качестве источника кольца D. ^[17]^{: 29}^[18]^{: 1556}

Объединение усилий: подход A / B к синтезу кобириновой кислоты [ править ]

К 1964 году группа ETH выполнила первый синтез модели коррина ^[28]^[27]^{: 275,} а также получение предшественника кольца B как части конструкции самой молекулы B ₁₂ . ^[39]^[43] Поскольку независимый прогресс двух групп в достижении их долгосрочной цели был явно взаимодополняющим, Вудвард и Эшенмозер решили в 1965 году ^[18]^{: 1497}^[17]^{: 30} объединить силы и с этого момента продолжать совместный проект синтеза B ₁₂ , планируя использовать стратегию конструирования лиганда (кольцевого связывания компонентов) в модельной системе ETH. ^[2]^{: 283}^[18]^{: 1555-1574}

К 1966 году группе ETH удалось синтезировать BC-компонент («восточная половина» ^[1]^{: 539} ) путем связывания своего предшественника кольца B с предшественником кольца C. ^[18]^{: 1557} Последний также был приготовлен в Гарварде из (-) - камфары с помощью стратегии, разработанной и использованной ранее А. Пелтером и Дж. У. Корнфортом в 1961 году. ^{[Примечание 6]} В ETH синтез BC-компонента включал реализацию реакции C, C-конденсации через сульфидное сжатие. Оказалось, что этот недавно разработанный метод обеспечивает общее решение проблемы построения характерных структурных элементов хромофора коррина - винилогичных амидиновых систем, соединяющих четыре периферических кольца. ^[18]^{: 1499}

Рисунок 4. 5,15-биснор-корриноиды ^{[примечание 2]}

В начале 1967 года группа Гарварда завершила синтез модельного AD-компонента ^{[примечание 7]} с недифференцированной f-боковой цепью, несущей функцию сложного метилового эфира, как и все другие боковые цепи. ^[18]^{: 1557} С этого момента две группы систематически обменивались образцами соответствующих половин корриноидной целевой структуры. ^[17]^{: 30-31}^[18]^{: 1561}^[32]^{: 17} К 1970 году они совместно соединили недифференцированный AD-компонент Гарварда с BC-компонентом ETH, производя дициано-кобальт (III) -5,15-биснор-гептаметил -кобиринат 1 (рис. 4). ^{[заметка 2]}Группа ETH определила этот полностью синтетический корриноидный промежуточный продукт путем прямого сравнения с образцом, полученным из природного витамина B ₁₂ . ^[2]^{: 301-303}^[18]^{: 1563}

В этом расширенном модельном исследовании были установлены условия реакции для сложных процессов C / D-сочетания и A / B-циклизации с помощью метода сульфидного сжатия. Условия для C / D-связывания были успешно исследованы в обеих лабораториях, лучшие условия были найдены в Гарварде, ^[2]^{: 290-292}^[18]^{: 1562, в} то время как метод замыкания A / B-кольца с помощью внутримолекулярного версия сульфидного сжатия ^[46]^[36]^[47] была разработана в ETH. ^[2]^{: 297-299}^[48]^[18]^{: 1562-1564}Позже в Гарварде было показано, что замыкание A / B-кольца также может быть достигнуто путем конденсации тио- иминоэфира / енамина. ^[2]^{: 299-300}^[18]^{: 1564}

К началу 1971 года гарвардская группа завершила синтез последнего AD-компонента ^{[примечание 8],} содержащего карбоксильную функцию f-боковой цепи в кольце D, отличающуюся от всех карбоксильных функций как нитрильная группа (как показано на 2 на рис. 4 ; см. Также рис. 3 ). ^[3]^{: 153-157} A / D-часть структуры B ₁₂ включает в себя конституционно и конфигурационно наиболее сложную часть молекулы витамина; его синтез считается апофеозом искусства Вудварда в области тотального синтеза натуральных продуктов. ^[11]^{: 519}^[12]^{: 1413}^[18]^{: 1564}^[33]^{: 626}

Альтернативный подход к синтезу кобириновой кислоты [ править ]

Еще в 1966, ^[37]^{: 1946} группа ETH начала исследовать, снова в модельной системе, альтернативную стратегию синтеза коррина, в которой кольцо коррина будет замкнуто между кольцами A и D. Этот проект был вдохновлен предполагаемым существованием до сих пор неизвестного процесса реоганизации облигаций. ^[37]^{: 1943-1946} Это - если оно существует - сделало бы возможным создание кобировой кислоты из одного единственного исходного материала. ^[6]^{: 185}^[8]^{: 392,394-395}^[33]Важно отметить, что гипотетический процесс, интерпретируемый как подразумевающий две последовательные перегруппировки, был признан формально охватываемым новыми классификациями реактивности сигматропных перегруппировок и электроциклизаций, предложенными Вудвордом и Хоффманном в контексте их правил орбитальной симметрии ! ^[8]^{: 395-397,399}^[11]^{: 521}^[49]^[18]^{: 1571-1572}

К маю 1968 г. ^[18]^{: 1555} группа ETH продемонстрировала в модельном исследовании, что предполагаемый процесс, фотохимическая циклоизомеризация A / D-секокорринат → корринат, действительно существует. Впервые было обнаружено, что этот процесс протекает с комплексом Pd, но не с соответствующими комплексами Ni (II) - или кобальта (III) -A / D-секокорринат. ^[36]^[50]^{: 21-22} Это также плавно происходило в комплексах ионов металлов, таких как цинк, и других фотохимически инертных и слабосвязанных ионов металлов. ^[8]^{: 400-404}^[12]^{: 1414} После замыкания кольца их можно было легко заменить кобальтом. ^[8]^{: 404}Эти открытия открыли дверь к тому, что в конечном итоге стало фотохимическим A / D-подходом к синтезу кобирной кислоты. ^[7]^{: 31}^[9]^{: 72-74}^[37]^{: 1948-1959.}

Рисунок 5: Обзор сотрудничества Гарварда и ETH

Начиная с осени 1969 года ^[51]^{: 23} с BC-компонентом подхода A / B и предшественником кольца D, полученным из энантиомера исходного материала, ведущего к предшественнику кольца B, потребовался аспирант Вальтер Фюрер ^{[ 51]} менее полутора лет ^[17]^{: 32} для перевода фотохимической модели синтеза коррина в синтез дицианокобальта (III) -5,15-биснор-a, b, d, e, g-пентаметил- кобиринат-c- N, N- диметиламид-f-нитрил 2 ( рис. 4 ), обычный промежуточный корриноид на пути к кобировой кислоте. В Гарварде все тот же средний 2был получен примерно в то же время путем объединения дифференцированного кольцевого D-дифференцированного Гарвардского AD-компонента (доступного весной 1971 г. ^[18]^{: 1564, сноска 54a}^[3]^{: 153-157} ) с BC-компонентом ETH с применением методов конденсации, разработанных ранее. с использованием недифференцированного AD-компонента. ^[1]^{: 544-547}^[2]^{: 285-300}

Так, весной 1971 г. ^[33]^{: 634} стали доступны два разных пути к общему корриноидному промежуточному соединению 2 ( рис. 4 ) на пути к кобириновой кислоте, один из которых требует 62 химических этапов ( подход Гарвардского университета / ETH A / B ), остальные 42 ( подход ETH A / D ). В обоих подходах четыре периферических кольца, полученные из предшественников энантиочисток, обладают правильным смыслом хиральности , что позволяет обойти основные стереохимические проблемы при наращивании лигандной системы. ^[1]^{: 520-521}^[7]^{: 12-13}^[11]^{: 521-522}В строительстве A / D-образном перекрестке с помощью / Д-secocorrin → A коррин cycloisomerization, формирование двух / D- A диастереомеров было ожидать. Использование кадмия (II) в качестве координирующего иона металла привело к очень высокой диастереоселективности ^[51]^{: 44–46} в пользу природного A / D- транс- изомера. ^[12]^{: 1414-1415}

Как только структура коррина была сформирована любым подходом, три CH-хирогенных центра на периферии, примыкающей к хромофорной системе, оказались предрасположенными к эпимеризации с исключительной легкостью. ^[2]^{: 286}^[9]^{: 88}^[3]^{: 158}^[4]^{( 1: 53: 33-1: 54: 08 )}^[18]^{: 1567} Это потребовало разделения диастереомеров после большинства химических стадий в этом продвинутая стадия синтезов. Было действительно удачно, что примерно в то время метод жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ)были разработаны в аналитической химии. ^[52] ВЭЖХ стала незаменимым инструментом в обеих лабораториях; ^[32]^{: 25}^[9]^{: 88-89}^[3]^{: 165}^[4]^{( 0: 01: 52-0: 02: 00,2: 09: 04-2: 09: 32 )} его использование в B ₁₂ , впервые начатый Якобом Шрайбером из ETH, ^[53] был самым ранним применением этой техники в синтезе натуральных продуктов. ^[18]^{: 1566-1567}^[38]^{: 190}^[54]

Совместные заключительные шаги [ править ]

Окончательное преобразование общего корриноиды промежуточного 2 (рис. 6) из двух подходов в целевой cobyric кислоты требуется введение двух недостающих метильных групп в положениях мезо в коррин хромофора между кольцами А / В и С / D, а также преобразование всех периферических карбоксильных функций в их амидную форму, за исключением критического карбоксила в кольцевой f-боковой цепи D (см. фиг. 6). Эти этапы были совместно исследованы строго параллельно в обеих лабораториях: группа Гарварда с использованием материала, полученного с помощью подхода A / B, группа ETH, подготовленная с помощью фотохимического подхода A / D. ^[17]^{: 33}^[18]^{: 1567}

Рисунок 6. ^{[примечание 2]}^{[примечание 9]}

Первая убедительная идентификация полностью синтетического промежуточного продукта на пути к кобировой кислоте была проведена в феврале 1972 г. с использованием кристаллического образца полностью синтетического дицианокобальт (III) -гексаметил-кобиринат-f-амида 3 (рис. 6 ^{[примечание 2]). ]} ), оказался идентичен во всех данных с кристаллическим образцом , изготовленный из реле витамина B ₁₂ метанолизом до cobester 4 , ^{[примечание 9]} с последующим частичным аммонолизом и разделением полученной смеси. ^[55]^{: 44-45,126-143}^[3]^{: 170}^[57]^{: 46-47}В то время, когда Вудворд объявил о «Полном синтезе витамина B ₁₂ » на конференции IUPAC в Нью-Дели в феврале 1972 г. ^[3]^{: 177} полностью синтетический образец f-амида был изготовлен в ETH компанией фотохимический метод A / D, ^[17]^{: 35}^[58]^{: 148}^[18]^{: 1569-1570, в} то время как первый образец синтетической кобировой кислоты, идентифицированной с природной кобириновой кислотой, был получен в Гарварде путем частичного синтеза из B ₁₂ - производный ф-амидный материал реле. ^[57]^{: 46-47}^[3]^{: 171-176}Таким образом, достижением Вудворда / Эшенмозера примерно в то время были, строго говоря, два формальных полного синтеза кобириновой кислоты, а также два формальных полного синтеза витамина. ^[57]^{: 46-47}^[18]^{: 1569-1570}

Позднее, в 1972 году, два кристаллических эпимера полностью синтетического дицианокобальта (III) -гексаметил-кобиринат-ф- амида 3 , а также два кристаллических эпимера полностью синтетического f-нитрила, все были получены с помощью обоих синтетических подходов, были строго идентифицированы хроматографически и спектроскопически с соответствующими производными B ₁₂ . ^[18]^{: 1570-1571}^[55]^{: 181-197,206-221}^[5]^{( 0: 21: 13-0: 46: 32,0: 51: 45-0: 52: 49 )}^[59] В Гарварде, затем кобировую кислоту получали также из полностью синтетического f-амида 3, полученного методом A / B.^[57]^{: 48-49} Наконец, в 1976 году в Гарварде^[57] полностью синтетическая кобировая кислота была преобразована в витамин B₁₂ по пути, впервые предложенному Конрадом Бернхауэром [ де ] . ^{[примечание 4]}

Запись публикации [ править ]

На протяжении почти 12 лет, которые потребовались обеим группам для достижения своей цели, и Вудворд, и Эшенмозер периодически докладывали о стадии совместного проекта в виде лекций, некоторые из которых появлялись в печати. Вудворд обсуждал подход A / B в лекциях, опубликованных в 1968, ^[1] и 1971 годах ^[2], кульминацией которых стало объявление о «Полном синтезе витамина B ₁₂ » в Нью-Дели в феврале 1972 года ^[3]^{: 177} опубликовано в 1973 году. . ^[3] Эта публикация и лекции с тем же названием Вудворд, прочитанные во второй половине 1972 года ^[4]^[5] , ограничиваются подходом A / B синтеза и не обсуждают подход ETH A / D. .

Эшенмозер обсуждал вклад ETH в подход A / B в 1968 году на 22-й конференции Фонда Роберта А. Уэлча в Хьюстоне ^[7], а также в своей лекции к столетию RSC 1969 года «Дороги к Корринсу», опубликованной в 1970 году ^{[8]. ]} Он представил фотохимический A / D-подход ETH к синтезу B ₁₂ на 23-м Конгрессе ИЮПАК в Бостоне в 1971 г. ^[9] Цюрихская группа объявила о завершении синтеза кобировой кислоты фотохимическим A / D-подходом в двух частях. лекции, прочитанные аспирантами Маагом и Фюрером на заседании Швейцарского химического общества в апреле 1972 г. ^[10]Эшенмозер впервые представил лекцию «Полный синтез витамина B ₁₂ : фотохимический путь» в качестве лекции Уилсона Бейкера в Бристольском университете, Бристоль, Великобритания, 8 мая 1972 года. ^{[Примечание 10]}

Рисунок 7a: ETH B ₁₂ Ph.D. тезисы (сверху вниз, в хронологическом порядке: Йост Уайлд, ^[39] Урс Лохер, ^[43] Александр Вик, ^[60] и ^[46]^[61]^[56]^[62]^[44]^[48]^[51]]^[55]^[63] )

Рисунок 7b: Гарвардские отчеты B ₁₂ (три стопки) докторантов ^{[примечание 11]}

Поскольку совместная полная публикация синтезов, проведенных группами Гарварда и ETH (объявленная в ^[10] и ожидаемая в ^[11] ), не появилась к 1977 г. ^{[примечание 12]} , статья, описывающая окончательную версию фотохимического A / D подхода уже выполнено в 1972 г. ^[10]^[51]^[55]^[63] было опубликовано в 1977 г. в журнале Science. ^[12]^[58]^{: 148} Эта статья представляет собой расширенный английский перевод статьи, которая уже была опубликована в 1974 г. в Naturwissenschaften, ^[11]на основе лекции, прочитанной Эшенмозером 21 января 1974 г. на собрании Zürcher Naturforschende Gesellschaft. Четыре десятилетия спустя, в 2015 году, тот же автор наконец опубликовал серию из шести полных статей, описывающих работу группы ETH по синтезу коррина . ^[64]^[18]^[65]^[66]^[35]^[37] Часть I серии содержит главу, озаглавленную «Заключительный этап сотрудничества Гарварда и ETH по синтезу витамина B ₁₂ », ^[18]^{: 1555–1574,} в которых записан вклад группы ETH в совместную работу по синтезу витамина B _{12 в} период с 1965 по 1972 год.

Вся работа над ETH подробно описана экспериментально в общедоступных статьях Ph.D. тезисы, ^[39]^[43]^[60]^[46]^[61]^[56]^[62]^[44]^[48]^[51]^[55]^[63] почти 1900 страниц », все на немецком языке. ^[67] Вклады 14 исследователей ETH, получивших докторскую степень, участвовавших в синтезе кобириновой кислоты, в основном объединены в эти тезисы. ^[12]^{: 1420}^[64]^{: 1480}^[13]^{: 12,38} Подробная экспериментальная работа в Гарвардебыл задокументирован в отчетах 77 исследователей, получивших докторскую степень, общим объемом более 3000 страниц. ^[13]^{: 9,38}^{[примечание 11]}

Репрезентативные обзоры двух подходов к химическому синтезу витамина B ₁₂ были подробно опубликованы AH Jackson и KM Smith, ^[45] T. Goto, ^[68] RV Stevens, ^[38] KC Nicolaou & EG Sorensen, ^{[15] ]}^[19] обобщены Дж. Мулзером и Д. Ритером, ^[69] и GW Craig, ^[14]^[33], а также многими другими публикациями, в которых обсуждаются эти эпохальные синтезы. ^{[примечание 13]}

Подход Гарварда / ETH к синтезу кобириновой кислоты: путь к обычному промежуточному корриноиду через замыкание A / B-корринового кольца [ править ]

В подходе A / B к кобировой кислоте гарвардский AD-компонент был соединен с BC-компонентом ETH между кольцами D и C, а затем замкнут в коридор между кольцами A и B. Обе эти критические стадии были выполнены с помощью C, С-связывание через сульфидное сокращение , новый тип реакции, разработанный при синтезе BC-компонента в ETH. AD-компонент был синтезирован в Гарварде из предшественника кольца A (полученного из ахиральных исходных материалов) и предшественника кольца D, полученного из (-) - камфары . Модель AD-компонента использовалась для исследования условий связи; этот компонент отличался от AD-компонента, используемого в окончательном синтезе, тем, что в качестве функциональной группы в кольцевой f-боковой цепи D имелся метиловый эфир.группа (как и все другие боковые цепи) вместо нитрильной группы.

Гарвардский синтез AD-компонентов для подхода A / B

Синтез предшественника кольца-А

Рисунок 8: Гарвардский синтез AD-компонентов: кольцо A

Начальная точка для синтеза предшественника кольца А был methoxydimethyl-индол Н-1 синтезируют путем конденсации из основания Шиффа из м-анизидина и ацетоина . Реакция с реактивом Гриньяром из пропаргил иодид дала рацемический пропаргили индолениновый рац - H-2 ; Замыкание кольца для аминокетона rac - H-3 было вызвано BF 3 и HgO в MeOH через промежуточное соединение rac - H-2a ( электрофильныйдобавление) с двумя метильными группами, вынужденными вступать в цис- отношения по кинетическим, а также термодинамическим причинам. ^[1]^{: 521-522}

Рисунок 9: Гарвардский синтез AD-компонентов: разрешение кольца A

Разрешение рацемического аминокетона в двух энантиомеров . Реакция rac - H-3 с (-) - этилизоцианатом позволила выделить путем кристаллизации одно из двух образовавшихся диастереомерных производных мочевины (другое не кристаллизуется). Обработка рацемического кетона rac - H-3 (или маточных растворов от предыдущей кристаллизации) (+) - этилизоцианатом дала энантиомер первогопроизводного мочевины . Пиролитическое разложение каждого из этих производных мочевины привело к энантиочистке.аминокетоны, желаемые (+) - H-3 и (-) - H-3 . ^[1]^{: 524-525} «Неестественный» (-) - энантиомер (-) - H-3 использовали для определения абсолютной конфигурации ; на различных более поздних стадиях (-) - H-3 и производные от него энантио-промежуточные соединения использовались в качестве модельных соединений в исследовательских экспериментах. ^[38]^{: 173} Вудворд писал о неестественном энантиомере, «наш опыт таков, что это почти единственный вид модельного исследования, который мы считаем полностью надежным». ^[1]^{: 529}

Рисунок 10: Гарвардский синтез AD-компонентов: определение конфигурации кольца A

Определение абсолютной конфигурации предшественника кольца-A (+) - H-3. Для этого определения лево- вращательная ( «неестественным») энантиомер аминокетон (-) - Н-3 был использован для того , чтобы сохранить драгоценный материал: ацилирование аминогруппы (-) - Н-3 с хлорацетилхлоридом , а затем путем обработки продукта H-3a с калием т - бутоксид в т - бутаноле , обеспечиваемой тетрациклический кето-лактама Н-3b . Его кето карбонил превращают в метиленовую группу по десульфуризации из dithioketal из H-3b сНикель Ренея с образованием лактама H-3c . Разрушение ароматического кольца озонолизом , включая потерю карбоксильной функции за счет спонтанного декарбоксилирования , привело к бициклической лактамкарбоновой кислоте H-3d . Этот материал был идентифицирован с продуктом H-3h, полученным из (+) - камфары , имеющим такой же состав и абсолютную конфигурацию, как показано в формуле H-3d . ^[1]^{: 525-526}

Материал для этой идентификации H-3d был синтезирован из (+) - камфоры следующим образом: цис- изокетопиновая кислота H-3e , полученная из (+) - камфары установленным путем, описанным в литературе, ^[70] была преобразована через correspondig хлорид , азид , и изоцианат к метил- уретановой H-3f . При обработке калия трет - бутоксид в т - бутанола и затем с КОН, Н-3f превращают в H-3h , очевидно , посредством промежуточного H-3g . Идентичность двух образцов H-3dи H-3h, полученный двумя описанными способами, установил абсолютную конфигурацию (+) - H-3 , энантиомера предшественника кольца-A. ^[1]^{: 525-526}

Синтез предшественника кольца D из (-) - камфоры

Рисунок 11: Гарвардский синтез AD-компонентов: кольцо D из (-) - камфоры

(-) - Камфору нитрозировали в α-положении карбонильной группы с получением оксима H-4 , расщепление Бекмана давало через соответствующий нитрил амид H-5 . Разложение по Гофману через промежуточный амин и его замыкание привело к лактаму H-6 . Превращение своего N -nitroso производного H-7 дал диазо соединение Н-8 . Термическое разложение H-8 вызывает миграцию метила с образованием циклопентена H-9 . Восстановление до H-10 ( LiAlH 4 ), окисление (хромовая кислота ) до альдегида H-11 , реакции Виттига (карбометоксите methylenetriphenylphosphorane ) к H-12 и гидролизу эфирной группы , наконец , дала трансу - карбоновую кислоту H-13 . ^[1]^{: 527-528}^{[примечание 14]}

Сочетание предшественников кольца A и кольца D с «пентацикленоном»

Рисунок 12: Гарвардский синтез AD-компонентов: соединение колец A и D с «пентациленоном»

N -acylation трициклического аминокетона (+) - Н-3 с хлоридом Н-14 из карбоновой кислоты H-13 дал амиду H-15 , которое при обработке калия трет - бутоксид в т - бутаноле стереоселективного производства пятиядерного кето-лактаме H -16 посредством внутримолекулярной реакции Михаэля, которая направляет указанные атомы водорода в транс-отношениях друг с другом. В ожидании снижения Birch из ароматического кольца, защитных групп для двух карбонильных функций из Н-16требовался, один для кетона карбонильной группы в качестве кеталь H-17 , а другие для лактама карбонила в качестве высокочувствительного енольного эфира Н-20 . Последняя защита была достигнута путем обработки H-17 с Meerwein солью (триэтилоксонийфторборат тетрафторборат) с получением иминия соли Н-18 , с последующим превращением в orthoamide Н-19 ( NaOMe / MeOH), и , наконец , выталкивания одну молекулу метанола при нагревании в толуол. Березовое восстановление H-20 ( литий в жидком аммиаке , трет- бутанол,THF ) предоставил тетраен H-21 . Обработка кислотой в тщательно контролируемых условиях сначала привела к промежуточному диону с двойной связью в β, γ-положении, который переместился в конъюгированное положение в дионе H-22 , названном пентацикленоном . ^[1]^{: 528-531}^[14]^{: 5}

От «пентацикленона» до «корнорстерона»

Рисунок 13: Гарвардский синтез AD-компонентов: от «пентациленона» до «корнорстерона».

Этиленкетальзащитная группа в пентацикленоне H-22 была преобразована в кетонную группу H-23 путем катализируемого кислотой гидролиза . ^[1]^{: 531} диоксимо главным образом образуется в результате реакции дикетона H-23 с гидроксиламмонийхлоридом было региоселективно гидролизует ( азотистая кислота / уксусную кислоту) до желаемого моно-оксит Н-24 . Это оксим стерически более затрудненной кетонной группы, атому азота которой суждено стать азотом кольца D целевой молекулы. Решающим для этой цели являетсяконфигурация по двойной связи моноксима, гидроксильная группа занимает стерически менее затрудненное положение. ^[1]^{: 532} Затем двойные связи C, C циклопентена и циклогексенонового кольца в H-24 были расщеплены озонолизом (озон при 80 ° C в MeOH, периодной кислоте ), и образовалась карбоксильная группа, этерифицированная CH 2. N 2 ) к дикетону H-25 . Внутримолекулярная альдольная конденсация блока 1,5-дикарбонильного в метаноле с использованием пирролидином ацетата в качестве основы, с последующим тозилированиемгидроксильной группы оксима дает производное циклогексенона H-26 . Второй озонолиз во влажном метилацетате с последующей обработкой периодной кислотой и CH ₂ N ₂ давал H-27 . Перегруппировка Бекмана (MeOH, полистиролсульфонат натрия, 2 часа, 170 ° C) дает региоселективно ^[1]^{: 532} лактам H-27a (не изолирован), который далее реагирует в каскаде амин-карбонильной конденсации → каскад альдольной конденсации до тетрацикла H-28. , ^[1]^{: 533-534} называется α-коррнорстерон , считая его «краеугольным камнем»^[1]^{: 534} в синтезе желаемого AD-компонента.^[1]^{: 531-537}

Это соединение требует сильнощелочных условий, чтобы раскрыть его лактамное кольцо, но было обнаружено, что второстепенный изомер , также выделенный из реакционной смеси, β-корнорстерон H-29 , с большой легкостью подвергается раскрытию этого лактамного кольца в щелочных условиях. ^[1]^{: 536} Структурно два изомера различаются только ориентацией боковой цепи пропионовой кислоты в кольце A: β-изомер имеет более стабильную транс-ориентацию этой цепи относительно соседней цепи уксусной кислоты, образовавшейся после раскрытия цепи. кольцо с лактамом. Уравновешивание α-коррнорстерона H-28 путем нагревания в сильном основании с последующим подкислением и обработкой диазометаном, привел к выделению чистого β-корнорстерона H-29 с выходом 90%. ^[1]^{: 537} Правильная абсолютная конфигурация шести смежных асимметричных центров в β-коррнорстероне была подтверждена рентгеноструктурным анализом бром-β-коррнорстерона ^[71]^[1]^{: 529} с «неестественной» конфигурацией. ^[1]^{: 538}^[14]^{: 8}^[4]^{( 0: 49: 20–0: 50: 42 )}

Синтез AD-компонента, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D в качестве метоксикарбонильной группы (модельный AD-компонент)

Рисунок 14: Гарвардский синтез AD-компонентов: f-недифференцированная модель AD-компонент

Обработка β-корнорстерона H-29 метанольной HCl расщепляет лактамное кольцо и дает производное енольного эфира , названное гесперимин ^{[примечание 15]} H-30u . Озонолиз до альдегида H-32u , восстановление альдегидной группы с помощью NaBH 4 в MeOH до первичного спирта H-33u и, наконец, превращение гидроксигруппы через соответствующий мезилат давали бромид H-34u . Он составляет модельный AD-компонент, компонент с недифференцированной пропионовой кислотной функцией в кольце D (т.е. несущий группу сложного метилового эфира, как и все другие боковые цепи). ^[1]^{: 539-540}

Синтез AD-компонента, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D в качестве нитрильной группы

Рисунок 15: Гарвардский синтез AD-компонентов: F-дифференцированный AD-компонент

Превращение β-корнорстерона H-29 в соответствующий AD-компонент H-34 ^[1]^{: 538-539,} содержащий карбоксильную функцию боковой цепи пропионовой кислоты кольца D в качестве нитрильной группы, отличной от всех других метоксикарбонильных групп, участвующих в следующие стадии: обработка H-29 метанольным раствором тиофенола и HCl давала производное фенилтиоенольного эфира H-30 , которое после озонолиза при низкой температуре давало соответствующий тиоэфир - альдегид H-31 и, после обработки жидким аммиаком , амид H-32. Восстановление альдегидной группы с помощью NaBH ₄ до H-33 , мезилирование первичной гидроксигруппы метансульфоновым ангидридом в условиях, которые также превращают первичную амидную группу в желаемую нитрильную группу и, наконец, замена метансульфонилоксигруппы на бромид, образующийся AD- компонент H-34 с функцией пропионовой кислоты в кольце D в виде нитрила, отличающийся от всех других таких боковых цепей. ^[1]^{: 539-540}^[4]^{( 1: 01: 56–1: 19: 47 )}

Сопряжение Гарвардских AD-компонентов с BC-компонентом ETH

Строительство коррина хромофора с его тремя Виниловыми амидина единиц составляет - кроме прямой связи одинарной связи между кольцами А и D - главная задачей любой попытки синтезировать витамин B ₁₂ . Самый первый подход к полному синтезу витамина B _12, запущенный Корнфортом ^[45]^{: 261-268,} был прекращен, когда ^ему пришлось столкнуться с задачей связывания синтезированных предшественников кольца. ^[18]^{: 1493,1496}Сопряжение гарвардских AD-компонентов с BC-компонентом ETH потребовало обширной исследовательской работы, несмотря на знания, полученные при синтезе модели ETH менее сложных (т. Е. Менее периферически замещенных) корринов. То, что можно назвать эпической помолвкой для формального создания всего двух облигаций C, C, длилось с начала 1967 года ^[18]^{: с 1557 года} по июнь 1970 года ^[2].

Как в ETH, так и в Гарварде, обширные модельные исследования сочетания упрощенных енаминоидных аналогов AD-компонента с имино- и тио-иминоэфирным производным (кольцо C) полноценного BC-компонента последовательно показали, что сочетание Гарвард и компоненты ETH вряд ли могут быть достигнуты с помощью метода, который оказался столь успешным в синтезе более простых корринов, а именно, путем межмолекулярной конденсации енамино-имино (или тио-имино) сложного эфира ^[7]^[8]^[18]^{: 1561}^[62]^{: 41-58}^[1]^{: 544}^[4]^{( 1: 25: 02–1: 26: 26 )}Результат этих модельных исследований определил окончательный тип структуры Гарвардского AD-компонента: структура, способная действовать как компонент C / D-связывания за счет сульфидного сокращения посредством алкилирующего связывания , ^[8]^{: 384-386}^[47] т.е. бромид H-34u . ^[7]^{: 18-22}^[62]^{: 47,51-52} Этот метод уже был реализован группой ETH при синтезе BC-компонента . ^[33]^{: 16-19}^[37]^{: 1927-1941}^[18]^{: 1537-1540}

В обеих лабораториях проводился обширный поиск оптимальных условий, сначала для C / D-связывания AD-компонента с ETH BC-компонентом E-19 , а затем для условий последующего внутримолекулярного замыкания A / B-коррин-кольца. , используя f-недифференцированный модельный AD-компонент ^{[примечание 7]} H-34u ^[1]^{: 540} в качестве модели. ^[2]^{: 287-300}^[18]^{: 1561-1564} В результате работы Йошито Киши в Гарварде, ^[2]^{: 290}^[18]^{: 1562}^[14]^{: 11-12} и Питера Шнайдера из ETH, ^{[48 ]}^{: 12,22-29}^[18]^{: 1563-1564} оптимальные условия для соединения C / D были в конечном итоге найдены в Гарварде, а первый и самый надежный метод замыкания корринговых колец между кольцами A и B был разработан в ETH. ^[18]^{: 1562} Процедуры C / D-сочетания и замыкания A / B-коррин-кольца, разработанные в этой модельной серии, позже были применены к соответствующим стадиям в f-дифференцированной серии как части синтеза кобирной кислоты.

Синтез дицианокобальта (III) -5,15-биснор-a, b, c, d, e, f, g-гептаметилкобирината из недифференцированного по кольцу D модельного AD-компонента

Муфта постоянного тока. ^[7]^{: 22-23}^[2]^{: 287-292}^[48]^{: 12,22-28}^[18]^{: 1561-1562}

Рисунок 16: Подход Гарварда / ETH A / B к кобирной кислоте: D / C-соединение AD-компонента Гарвардской модели с BC-компонентом ETH

Ключевой проблемой на этой стадии была лабильность первичного продукта сочетания, тиоэфира HE-35u , изомеризующегося с другими тиоэфирами, сначала не поддающимися сульфидному сжатию, в воспроизводимой процедуре с приемлемыми выходами. ^[2]^{: 287-290}^[4]^{( 1: 26: 59-1: 32: 00 )} Индуцированная трет- бутоксидом калия в ТГФ / трет- бутаноле в строго контролируемых условиях со строгим исключением воздуха и влаги, модель AD -компонент H-34u гладко реагировал с BC-компонентом E-19 ^[48]^{: 53-58} с образованием продукта связывания с серной мостиковой связью HE-35u., названный «тиоэфир типа I», с по существу количественным выходом. ^[2]^{: 287-288} Однако этот продукт может быть выделен только при очень тщательно контролируемых условиях, поскольку он очень легко уравновешивается (например, хроматография или следы трифторуксусной кислоты в растворе метиленхлорида) с более стабильным изомерным тиоэфиром HE-36u. (тиоэфир типа II), который содержит, в отличие от тиоэфира типа I, π-систему конъюгативно стабилизированного винилогичного амидина. ^[2]^{: 289} В зависимости от условий наблюдался еще один изомер HE-37u (другой тип III). ^[2]^{: 290}Начиная с таких смесей продуктов связывания, в ETH было обнаружено, что различные условия (например, комплекс метил-ртуть, BF 3 , трифенилфосфин ^[48]^{: 58-65}^[2]^{: 291} ) вызывают (через HE-38u ) сокращение переход к HE-39u с умеренными выходами. ^[18]^{: 1562}^[2]^{: 287-292} Выбор растворителя оказался решающим, ^[4]^{( 1: 34: 52-1: 35: 12 )} оптимальной процедурой в Гарварде было нагревание другого HE типа II. -36u в сульфоланев присутствии 5,3 эквивалента трифторуксусной кислоты и 4,5 эквивалента трис- (β-цианоэтил) фосфина при 60 ° C в течение 20 часов с получением HE-39u с выходом до 85%. ^[2]^{: 292}^[48]^{: 65-72} Позже было обнаружено, что нитрометан также можно использовать в качестве растворителя. ^[4]^{( 1: 34: 52–1: 35: 13 )}^[48]^{: 28}

Застежка-кольцо A / B. ^[2]^{: 293-300}^[48]^{: 12,29-39}^[18]^{: 1562-1564}

Проблема замыкания корринговых колец между кольцами A и B была решена двумя разными способами: один был разработан в ETH, а другой - в Гарварде. ^[32]^{: 19} Оба метода соответствуют методикам, разработанным ранее при синтезе комплексов металлов ^[72], а также свободных лигандов ^[73] более простых корринов. ^[7]^{: 25-28}^[8]^{: 387-389}^[18]^{: 1563} При исследовании процедур замыкания кольца для гораздо более высокозамещенного промежуточного A / B -секокорриноида HE-39uгруппа ETH сосредоточилась на внутримолекулярной версии метода окислительного сульфидного сокращения, что в конечном итоге привело к дицианокобальтовому (III) -комплексу HE48u . ^[48]^{: 29-39}^[2]^{: 297-299} Этот первый полностью синтетический промежуточный корриноид был идентифицирован с помощью соответствующего образца, полученного из витамина B ₁₂ . ^[18]^{: 1563}

В Гарварде было показано, что замыкание макроцикла коррина также можно осуществить методом конденсации тиоиминоэфира / енамина. ^[2]^{: 299-300} Все реакции, описанные здесь, должны были быть выполнены в очень маленьком масштабе, с «... предельной строгостью в исключении кислорода из реакционных смесей» ^[2]^{: 296} , и большинство из них также под строгим исключением влаги и света, что требует очень высоких стандартов экспериментальной экспертизы. ^[2]^{: 304}

Основным препятствием в достижении замыкания A / B-коррин-кольца было обнаружение крайне нестабильной экзоциклической метилиденовой двойной связи кольца B , которая имеет тенденцию изомеризоваться в более стабильное, нереакционноспособное эндоциклическое положение с большой легкостью. ^[48]^{: 86,97-98}^[2]^{: 293-294}^[3]^{: 161}^[18]^{: 1562}

Рисунок 17: Подход Гарварда / ETH A / B к кобирной кислоте: замыкание A / B-кольца на f-недифференцированную модель 5,15-бисноркобирината

Проблема была решена в ETH ^[18]^{: 1562-1563}^[48]^{: 29-39,126-135} , обнаружив, что обработка тиолактон-тиолактамного промежуточного соединения HE-40u (полученного из HE-39u путем взаимодействия с P 2 S 5 ^{[48 ]}^{: 73-83} ) с диметиламином в сухом MeOH (комнатная температура, исключение воздуха и света) плавно открывает тиолактоновое кольцо в кольце B, образуя за счет отщепления H ₂ S экзоциклическую метилиденовую двойную связь, а также диметиламиноамидную группу. в боковой цепи уксусной кислоты. ^[48]^{: 32-34,96-99}Эти условия достаточно мягкие, чтобы предотвратить таутомеризацию двойной связи в термодинамически более стабильное изомерное положение в кольце. Немедленное превращение комплекса Zn-перхлорат-гекса (диметилформамид) в метаноле в комплекс цинка HE-41u с последующим окислительным сочетанием (0,05 мМ раствор I 2 / KI в MeOH, 3 ч) давало HE-42u . ^[48]^{: 100-105 Сжатие} сульфидов (трифенилфосфин, трифторуксусная кислота, 85 ° C, исключение воздуха и света) с последующим повторным комплексообразованием с Zn (ClO ₄ ) ₂ (KCl, MeOH, диизопропиламин ) привело к хлорцинку комплекс HE-43у .^[48]^{: 105-116} Свободная corrinium сольобразованнуюкогда ОН-43U обрабатывали трифторуксусной кислотой в ацетонитриле был повторнокомплекс с безводным CoCl 2 в ТГФ к дициано-кобальта (III) -комплекс HE-44U .^[48]^{: 117-125}^[2]^{: 295} Превращения диметиламиной-амидной группы в уксусной кислоте боковой цепи кольца В в соответствующей группу метилового эфира ( O -methylation от тетрафторбората триметилоксоните ,последующим разложением иминия соли с водным раствором NaHCO₃) дал полностью синтетический 5,15-биснор-гептаметилкобиринат HE-48u . ^[48]^{: 11,117-125} . Кристаллический образец HE-48u был идентифицирован с помощью спектров УФ / видимого , ИК и ORD с соответствующим кристаллическим образцом, полученным из витамина B ₁₂^[48]^{: 42,135-141}^[55]^{: 14,64 -71,78-90}^[2]^{: 287,301-303}^[3]^{: 146-150}^[74]

Позже в Гарварде ^[2]^{: 299-300} замыкание A / B-коррин-кольца было также достигнуто путем превращения тиолактон-тиолактамного промежуточного соединения HE-40u в тиолактон-тиоиминоэфир HE-45u посредством S -метилирования тиолактамовой серы (MeHgOi -Pr, затем тетрафторборат триметилоксония). Продукт HE-45u подвергали обработке диметиламином (как в варианте ETH) с образованием высоколабильного метилиденового производного HE-46u , которое затем превращали безводным CoCl ₂ в THF в дицианокобальтовый (III) комплекс HE-47u., субстрат готов к закрытию (A⇒B) -кольца конденсацией тиоиминоэфира / енамина. Тщательный поиск условий реакции в Гарварде привел к процедуре (KO- t -Bu, 120 ° C, две недели), в результате которой был получен комплекс коррина Co HE-44u , идентичный и с общими выходами, сопоставимыми с HE-44u, полученными ETH. вариант процедуры сульфидной контракции. ^[2]^{: 300} Поскольку в синтезе модели Corrin такая C, C-конденсация требует индукции сильным основанием, ее применение в субстрате, содержащем семь метилэфирных групп, не обходится без проблем; ^[18]^{: 1562} в a, применялись более мягкие условия реакции. ^[3]^{: 162}

Синтез дицианокобальта (III) -5,15-биснор-a, b, d, e, g-пентаметил-кобиринат-c- N, N- диметиламид-f-нитрила (обычный промежуточный корриноид) из кольца D-дифференцированный AD-компонент

Рисунок 18: Гарвардский / ETH A / B подход к кобировой кислоте: соединение гарвардского f-дифференцированного AD-компонента с BC-компонентом ETH с общим промежуточным корриноидом

AD-компонент H-34 ^{[примечание 8]} с его функцией пропионовой кислоты в кольце D, отличной от всех других карбоксильных функций, как нитрильная группа, стал доступен в Гарварде весной 1971 г. ^[51]^{: 23} В результате всесторонних исследований. работа, которая была проделана с модельным AD-компонентом в Гарварде и ETH, ^[2]^{: 288-292}^[48]^{: 22-28}^[18]^{: 1561-1562,} соединяя надлежащий AD-компонент H-34 с BC- компонент Е-19 с помощью трех операций H-34 + R-19 →→ ОН-36 →HE-39 . ^[3]^{: 158-159}^[4]^{( 1: 19: 48–1: 36: 15 )}

Замыкание корринового кольца достигалось в последовательности HE-39 (P ₂ S ₅ , ксилол , γ-пиколин ) → HE-40 ^[4]^{( 1: 36: 45-1: 37: 49 )} → HE-41 ^{[4 ]}^{( 1: 37: 51–1: 42: 33 )} → HE-42 ^[4]^{( 1: 42: 35–1: 44: 34 )} → HE-43 (общий выход «около 60%» ^[4]^{( 1: 44: 35-1: 46: 32 )} ), и, наконец, к кобальтовому комплексу HE-44 . ^[4]^{( 1: 46: 34–1: 52: 51 )}^[3]^:160-166 Реакции в этой последовательности были основаны на процедурах, разработанных в недифференцированном модельном ряду .^[2]^{: 293-300}^[48]^{: 29-39}^[18]^{: 1562-1564} Для замыкания A / B-кольца были доступны два метода: окислительное сульфидное сжатие в цинковом комплексе с последующим обменом цинка на кобальт ( ETH^[3]^{: 162-165} ), или alkylative вариант Гарварда сжатия сульфида,^[3]^{: 160-162} тио- iminoester / енаминовые конденсации из комплекса кобальта (улучшенных условий реакции: diazabicyclononanone в ДМФА, 60 ° C, несколько часов^[3]^{: 162} ). Вудворд предпочел первый:^[3]^{: 165} «... окислительный метод несколько лучше, поскольку его относительно легче воспроизвести ...».^[4]^{( 1: 52: 37–1: 53: 06 )}

Комплекс коррина дициано-кобальт (III) -5,15-биснор-пентаметил-кобиринат-c- N, N- диметиламид-f-нитрил HE-44 взял на себя роль обычного промежуточного корриноида в двух подходах к кобириновой кислоте. синтез: НЕ-44 ≡ Е-37 . Из-за высокой конфигурационной лабильности хирогенных центров CH C-3, C-8 и C-13 ^[4]^{( 1: 21: 49-1: 23: 42,1: 35: 43-1: 36: 14,1 : 51: 51-1: 52: 30 )} на периферии лиганда в основной или кислой среде разделение с помощью ВЭЖХ было необходимо для выделения, очистки и характеристики чистых диастереомеров этого и следующих промежуточных корриноидов. ^[3]^{: 165-166}^[9]^{: 88-89}^[4]^{( 1: 53: 07–2: 01: 24 )}

Получение предшественника кольца C из (+) - камфоры Гарвардской группой

Рисунок 19: Гарвардский препарат предшественника кольца C из (+) - камфоры

Исходный материал для синтеза предшественника кольца-C был (+) - камфоринон Н-35 ^{[Примечание 16]} , который был преобразован в ацетокси-триметилциклогексен-карбоновая кислота Н-36 с помощью BF 3 в уксусном ангидриде , реакция , впервые разработанной Манассой & Samuel в 1902 г. ^[75] , уже успешно применявшийся в предыдущем синтезе предшественника цикла C Пелтером и Корнфортом. ^{[примечание 6]} Преобразование H-36 в амид Н-37 последовали его озонолиз с перекисью H-38 , которая была сведена к кето- сукцинимидного H-46цинком и МеОН. Обработка метанольным HCl давала лактам H-40 с последующим термическим отщеплением метанола до предшественника цикла C H-41 ^[1]^{: 540-542}^[48]^{: 49-50}^[14]^{: 4-5,15} Это было было обнаружено, что он идентичен прекурсору кольца C E-13, полученному другим путем ^{[примечание 5]} в ETH. ^[61]^{: 32}^[44]^{: 30,33-34,81}

Подход ETH к синтезу кобириновой кислоты: путь к обычному промежуточному корриноиду через замыкание A / D-коррин-кольца [ править ]

В подходе A / D к синтезу кобириновой кислоты четыре предшественника кольца (предшественник кольца C только формально ^[12]^{: ссылка 22} ) происходят из двух энантиомеров одного общего хирального исходного материала. Все три винилогичных амидиновых мостика, которые соединяют четыре периферических кольца, были построены методом сульфидного сжатия , при этом BC-компонент, уже подготовленный для A / B-подхода, служил промежуточным звеном. ^[12]^[11] Фотохимическая циклоизомеризация A / D-секокоррин → коррин, в результате которой кольцо коррина было замкнуто между кольцами A и D, представляет собой новый процесс, нацеленный и обнаруженный в модельном исследовании ( см. Рис. 2). ). ^[36]^[37]^{: 1943-1948 гг.}

Синтез BC-компонента ETH (часть A / B, а также A / D подхода)

Синтезы предшественника кольца B

Были реализованы два синтеза предшественника кольца B (+) - E-5 ; далее использовали тот, который начинается с 2-бутанона. ^[6]^{: 188} Были разработаны два пути превращения предшественника кольца B в предшественник кольца C (+) - E-5 → (-) - E-13 ≡ H-41 , один в ETH , ^{[44 ]}^{: 15-39}^[1]^{: 544} и один в Гарварде. ^[6]^{: 193}^{[примечание 17]} Эти преобразования оказались недостаточными для производства больших количеств предшественника кольцевого С-предшественника. ^[46]^{: 38}^[18]^{: 1561}Однако путь, разработанный в ETH, служил цели определения абсолютной конфигурации предшественника кольца B. ^[6]^{: 193}^[61]^{: 32} Объемные количества прекурсора кольца C, которые будут использоваться для производства BC-компонента в ETH ^[44]^{: 40}^[6]^{: 193}^[33]^{: 631} были приготовлены в Гарварде из (+) - камфора по маршруту, первоначально разработанному Пелтером и Корнфортом . ^{[примечание 6]}

Рисунок 20: ETH-синтез BC-компонента: синтез двух энантиомеров предшественника кольца-B

Предшественник кольца B из 2-бутанона и глиоксиловой кислоты. Альдольная конденсация между 2-бутаноном и глиоксиловой кислотой обработкой концентрированной фосфорной кислотой дала стереоселективно ( транс ) -3-метил-4-оксо-2-пентеновую кислоту E-1 . ^[39]^{: 11-20,45-45} Дильса-Альдера реакция Е-1 с бутадиеном в бензоле в присутствии SnCl 4 и получают рацемат из хиральных Дильса-Альдера Е-2 , который был разрешенв энантиомеры путем последовательного образования солей с (-) - и (+) - 1-фенилэтиламином . ^[43]^{: 22,59-62} В chirogenic центров из (+) - энантиомер (+) - E-2 обладал абсолютной конфигурацией из кольца В в витамине B 12 . ^[60]^{: 35}^[6]^{: 191} Окисление этого (+) - энантиомера хромовой кислотой в ацетоне в присутствии серной кислоты дает дилактон (+) - E-3 промежуточной трикарбоновой кислоты E-3a . ^[43]^{: 35,72-73} Термодинамический контроль образования дилактона приводит к цис- конфигурации кольцевого соединения. ^[43]^{: 32-34} Удлинение боковой цепи уксусной кислоты (+) - E-3 с помощью реакции Арндта-Эйстера (через соответствующий хлорангидрид и диазокетон) давало дилактон (+) - E-4 . ^[61]^{: 15-16,65-67} Лечение (+) - Е-4 с NH 3 в MeOH при комнатной температуре образуется двойной смесь изомерных лактама - лактоны в соотношении 2: 1, с предшественником кольцо-B(+) - преобладает Е-5 (выделен с выходом 55%). ^[46]^{: 12-17,57-63}^[6]^{: 186-188}^[12]^[1]^{: 542-543} Изомерный ^{лактамлактон} можно изомеризовать до (+) - E-5 обработкой в метанольном HCl. ^[61]^{: 24-26,81-84}

Рисунок 21: ETH-синтез BC-компонента: альтернативный синтез (рацемического) предшественника кольца-B (для рацематов показан только один энантиомер)

Альтернативный синтез предшественника рацемического кольца B из эфира Хагемана: осуществление перегруппировки амидацеталь-Клайзена. Для превращения сложного эфира rac - E-6 Хагеманна в рацемат лактамно-лактонной rac - E-5 формы предшественника кольца B потребовалось пять шагов . ^[60]^{: 14-31}^[6]^{: 188-190} Продукт стадии C-метилирования rac - E-6 → rac - E-7 ( NaH , CH 3 I ) очищали через его кристаллический оксим.. Цис - гидрокси-эфира (конфигурацию , обеспеченный образованием лактона ^[60]^{: 64} ) , полученный на стадии снижения рац - Е-7 → рац - Е-8 ( NaBH 4 ) должен был быть отделен от транс - изомера. Термической перегруппировки рац - Е-8 → рац - Е-9 представляет собой реализацию этого amidacetal-Кляйзена перегруппировки в органическом синтезе, ^[76]^[60]^{: 36-49} прецедент дляОртоэфир Джонсона-Клайзен и эфирно-енолатная перегруппировка Ирландии . ^[77] Озонолиз ( O 3 / МеОН, НСООН / Н 2 О 2 ) в N, N -dimethylamide эфир рац - Е-9 получали dilactone кислоты рац - Е-10 , от которого две реакции привела к лактам-лактон метилового эфира рацу - E-7 , рацемат предшественника кольца B (+) - E-7 . ^[60]^{: 57-67}

Определение абсолютной конфигурации предшественника (+) - кольца-B посредством его превращения в предшественник (+) - кольца-C

Рисунок 22: ETH-синтез BC-компонента: преобразование предшественника кольца B в предшественник кольца C

Превращение предшественника кольца B в предшественник кольца C было основано на восстановительное декарбонилирование из тиолактона Е-12 с хлор-трис- (трифенилфосфин) родя (I). ^[44]^{: 14-32}^[6]^{: 191-193}^[12] Обработка метанольного раствора предшественника кольца B (+) - E-5 диазометаном в присутствии каталитических количеств метоксида натрия с последующим термическим отщеплением метанола, дали метилиденлактам E-11 , который был преобразован в тиолактон E-12 с жидкой H 2 Sсодержащий каталитическое количество трифторуксусной кислоты . ^[44]^{: 15-16,56-58} Нагревание E-12 в толуоле с Rh (I) -комплексом дает предшественник цикла C (-) - E-13, помимо соответствующего производного циклопропана E-14 . Предшественники кольца C, полученные этим путем и из (+) - камфоры в Гарварде ^[1]^{: 540-542,} оказались идентичными: (-) - E-13 ≡ H-41 . ^[44]^{: 33-34}

Озонолиз предшественника кольца C (-) - E-13 дает производное сукцинимида (-) - E-15 . ^[44]^{: 33-35,88-89} Этот сукцинимид оказался идентичным ^[6]^{: 193}^[1]^{: 543-544} по ^{строению} и оптическому вращению (т.е. конфигурации) с соответствующим сукцинимидом, полученным из кольца С витамина B ₁₂ , выделенный после озонолиза кристаллического гептаметил-кобирината (кобэфир ^{[примечание 9]} ), полученного из витамина B ₁₂ . ^[56]^{: 9-18,67-70}

Подход, применяемый в Гарварде для превращения предшественника кольца B в предшественник кольца C, был основан на фотохимическом разложении карбоксильной группы боковой цепи уксусной кислоты, начиная с (+) - E-7, полученного в ETH. ^{[примечание 17]}

Связывание предшественников кольца B и кольца C с BC-компонентом. Внедрение метода сульфидной конденсации C, C-конденсации

Iminoester / енаминовый С, С - конденсация метод построения винилогенной системы амидиновой, разработанная в модельных исследованиях по коррин синтеза, ^[28]^[35] совершенно не в попытках создать целевой C, C-связь между предшественником кольцом-B (+) - E-5 с предшественником кольца C (-) - E-13 с получением BC-компонента E-18 . ^[6]^{: 193-194}^[8]^{: 379}^[1]^{: 544} Проблема была решена «внутримолекуляризацией» процесса образования связи между электрофильными(тио) иминоэфирный углерод и нуклеофильный метилиденовый углерод енаминной системы сначала путем окислительного соединения этих двух центров серным мостиком, а затем достижения образования C, C-связи посредством внутримолекулярной конденсации тио- иминоэфира / енамина с сопутствующим переносом сера к тиофилу. ^[6]^{: 194-197}^[8]^{: 380-386}^[18]^{: 1537-1538}

Рисунок 23: ETH-синтез BC-компонента: связывание предшественников кольца B и C (реализация C / C-связывания методом сульфидного сокращения)

Превращение лактама (+) - Е-5 в соответствующем тиолактамных Е-16 (Р ₂ S ₅ ), ^[46]^{: 20-23,74-75} окисления Е-16 с бензоил пероксид в присутствии кольца-C предшественник (-) - E-13 (получен в Гарварде по методу Корнфорта ^{[примечание 6]} ) с последующим нагреванием продукта реакции E-17 в триэтилфосфите (как растворитель, так и тиофил) с получением BC-компонента E-18 в виде ( не разделены) смесь двух эпимеров (в отношении конфигурации пропионовой боковой цепи в кольце B) с выходом до 80%. ^[46]^{: 38-43,96-102}^[33]^{: 16-19}^[8]^{: 381-383}^[48]^{: 20-21,50-52}

Формулы в квадратных скобках в схеме реакции иллюстрируют тип механизма, действующего в процессе: E-16a = первичное связывание E-12 и E-10 с E-13 ; E-17a = экструзия атома серы (захваченного тиофилом) в E-14 , при этом остается открытым, происходит ли этот последний процесс на стадии эписульфида. Эта реакция концепция , разработанная на этой стадии, получившее название сокращение сульфида , ^[6]^{: 199}^[47]^[18]^{: 1534-1541}^[37]^{: 1927-1941}Оказалось, что при обоих подходах к синтезу возможно построение всех трех мезоуглеродных мостика коррин-лиганда витамина. ^[12]^[11]^[2]^{: 288-292,297-300}^[3]^{: 158-164}

Превращение бициклического лактон-лактама E-18 в соответствующий тиолактон-тиолактам E-20 осуществлялось нагреванием с P 2 S 5 / 4-метилпиридином в ксилоле при 130 ° C; в более мягких условиях продуцируется тиолактам-лактон E-19 , используемый для связывания с гарвардскими AD-компонентами . ^[51]^{: 73-83}

Сочетание BC-компонента с предшественниками кольцо-D и кольцо-A

Синтез предшественника кольца D для подхода A / D

Рисунок 24: Подход ETH A / D к кобириновой кислоте: синтез предшественника кольца D

Исходный материал для предшественника кольца D, ^[61]^{: 40-61}^[63]^{: 17-22}^[12] (-) - энантиомер дилактон-карбоновой кислоты (-) - E-3 получали из (-) - энантиомер аддукта Дильса-Альдера (-) - E-2 ^{[примечание 18]} окислением хромовой кислотой / серной кислотой в ацетоне. ^[43]^{: 35,72-73.} Обработка (-) - E-3 NH ₃ в MeOH дала лактон-лактамную кислоту, которая была этерифицирована диазометаном до сложного эфира E-21 , ^[61]^:104-110, лактоновое кольцо которого было раскрыто с помощью KCN в MeOH с получением E-22 .^[61]^{: 114-116.} Обычные условия реакции Арндта-Эйстерта ( SOCl 2 : хлорангидрид, затем CH 2 N 2 в THF: диазокетон, обработанный Ag 2 O в MeOH) привели к - непредвиденному, но полезному - кольцу закрытие первоначально образованного сложного эфира с удлиненной цепью за счет участия цианогруппы в качестве соседнего электрофила , давая бициклическое производное енаминоэфира E-23 .^[61]^{: 116-120}Гидролиз водной HCl, сопровождаемый декарбоксилированием, и переэтерификация диазометаном давали кетолактамовый эфир E-24 . ^[61]^{: 123-126}^[63]^{: 40-41} Кетализация ( (CH 2 OH) 2 , CH (OCH 3 ) 3 , TsOH ) E-24 и превращение этого сложного лактамного эфира в тиолактам E-25 ( P 2 S 5 ) с последующим восстановительным удалением серы никелем Ренея , ацетилированиемаминогруппы и гидролиз кеталя (АсОН) с получением E-26 . ^[63]^{: 42-59 Его} превратили деацетилированием аминогруппы HCl, а затем обработкой NH 2 OH / HCl , MeOH / NaOAc в оксим E-27 . Фрагментация по Бекману (HCl, SOCl ₂ в CHCl ₃ , N-полистирилпиперидин) этого оксима E-27 дает имино-нитрил E-28 , ^[63]^{: 60-67,} который при обработке бромом (в MeOH, фосфатном буфере)pH 7,5, -10 ° C) давали предшественник кольца D E-29 . ^[51]^{: 84-88}

Превращение предшественника кольца B в предшественник кольца A для подхода A / D

Рисунок 25: Подход ETH A / D к кобириновой кислоте: преобразование предшественника кольца B в предшественник кольца A

Предшественник кольца A (-) - E-31, необходимый в подходе A / D, является близкой производной предшественника кольца B (+) - E-5 . Его получение из (+) - E-5 потребовало открытия лактоновой группы ( KCN в MeOH) с последующей переэтерификацией диазометаном до E-30 , затем превращением лактамной группы в тиолактамную группу с P ₂ S ₅ в yield (-) - E-31 . ^[51]^{: 63-72}^[12]

Сочетание BC-компонента с предшественниками кольцо-D и кольцо-A

Наиболее эффективным способом присоединения двух колец D и A к BC-компоненту E-18 было преобразование E-18 непосредственно в его тиолактам- тиолактоновое производное E-20, а затем продолжить сначала связывание предшественника кольца D E-29. чтобы кольцо C, а затем предшественник кольца A E-31 в кольцо B, оба метода сульфидного сжатия. ^[51]^{: 26-31}^[9]^{: 80-83}^[12] Поиски реакционных условий для этих вложений были в значительной степени способствовать разведочной проделанную работе на два сульфид сжатие шагов в подходе модельного исследования A / B . ^[51]^{: 27}^[48]^{: 22-39}^[2]^{: 285-300}

Рисунок 26: Подход ETH A / D к кобириновой кислоте: присоединение предшественников кольца C и кольца A к компоненту BC для получения A / D-секокоррина

Присоединение предшественника кольца D E-29 к тиолактаму кольца C в E-20 путем сульфидного сжатия посредством алкилирующего связывания ( t -BuOK в t -BuOH / THF, трис- (β-цианоэтил) -фосфин / CF 3 COOH в сульфолане ) дает B / C / D-сескви-корриноид E-32 . ^[51]^{: 89-97} Чтобы присоединить предшественник кольца A E-31 , кольцо B E-32 было индуцировано для обнажения своей экзоциклической метилиденовой двойной связи обработкой диметиламином в MeOH (с использованием метода ^{[примечание 19]}разработанный Schneider ^[48]^{: 32-34} ), образующий E-33 ^[51]^{: 108-115,} который был подвергнут следующему каскаду операций: ^[51]^{: 130-150} йодирование ( N- иодосукцинимид , CH ₂ Cl ₂ , 0 °), связывание с тиолактамной серой предшественника кольца A E-31 [(CH 3 ) 3 Si] 2 N-Na в бензоле / t -BuOH), комплексообразование (Cd (ClO ₄ ) ₂ в MeOH), лечение трифенилфосфином / CF₃ COOH в кипящем бензоле (сульфидное сокращение) и, наконец, ре-комплексообразование с Cd (ClO ₄ ) ₂ / N, N -диизопропилэтиламином в бензоле / MeOH). Эти шесть операций, все проводимые без выделения промежуточных продуктов , дали комплекс A / D-секокоррин E-34 в виде смеси периферических эпимеров (разделяемых с помощью ВЭЖХ ^[51]^{: 143-147} ) с общим выходом 42-46%. ^[51]^{: 139}

Замыкание A / D-коррин-кольца фотохимическим A / D-секокоррином → циклоизомеризация коррина

Замыкание A / D-коррин-кольца фотохимическим A / D-секокоррином → циклоизомеризация коррина в дицианокобальт (III) -5,15-биснор-a, b, d, e, g-пентаметил-кобиринат-c - N, N- диметиламид-f-нитрил (обычный промежуточный корриноид)

- условия и предпосылки для окончательного (A⇒D) Коррина были приняты -кольцом закрытия сверх от обширных корриных модельных исследований. ^[36]^[78]^[9]^{: 71-74,83-84}^[18]^{: 1565-1566}^[37]^{: 1942-1962} Проблемы, характерные для синтеза кобирной кислоты, которые необходимо было решить, были: ^[9]^{: 84 -88} возможное образование двух диастереомерных A / D- транс- переходов в замыкании цикла, ^[51]^{: 37-38} экспонирование двойной связи метилидена в кольце A A / D-секокоррина E-34 в лабильный комплекс Cd, ^[51]^{: 35-36}^[18]^{: 1566} и эпимеризуемость периферических стереогенных центров C-3, C-8 и C-13 до и после замыкания кольца. ^[51]^{: 39}^[3]^{: 148–150}

Рисунок 27: Подход ETH A / D к кобировой кислоте: фотохимическая A / D-секокоррин → циклоизомеризация коррина до общего промежуточного корриноида

Рисунок 27a: УФ / видимые спектральные изменения, наблюдаемые во время фотохимического замыкания A / D-кольца стереохимически чистого образца Cd-комплекса 3α, 8α, 13α-A / D-секокоррин E-35 до соответствующего металла- бесплатный коррин E-36 ^[51]^[12]

Рисунок 28: Подход ETH A / D к кобириновой кислоте: селективность катушки при замыкании A / D-кольца

При применении этого нового процесса в A / D подходе к синтезу кобирной кислоты ^[9]^{: 86-95}^[51]^{: 39-53}^[12]^{: 1419} реакция протекает наиболее эффективно и с максимальной стереоселективностью спирали в пользу естественного A / D- транс перехода в кадмиевом комплексе A / D-seco-corrin. ^[51]^:^42-45^[3]^:¹⁶⁶ Обработка Cd-комплекса E-34 как смеси периферических эпимеров с 1,8-диазабицикло (5.4.0) ундец-7-еном в сульфолане.при 60 ° C под строгой защитой от света для удаления цианогруппы в кольце A, непосредственно с последующей повторной обработкой Cd (ClO ₄ ) ₂ , привела к лабильному ^[51]^{: 172} A / D-секокорриновому комплексу E- 35 как смесь периферических эпимеров. Это было непосредственно подвергнуто ключевому этапу, реакции фотохимического замыкания кольца при строгом исключении воздуха: ^[51]^{: 40} видимый свет, в атмосфере аргона , МеОН, АсОН, 60 ° C. Продуктом замыкания A / D-кольца был свободный лиганд коррина E-36 , как первоначально образованный Cd-корринат - в отличие от Cd- seco -corrinateЕ-35 - разлагается в реакционной среде. ^[51]^{: 173}^[12]^{: 1419} Corrin E-36 немедленно образовал комплекс ( CoCl 2 , ^[18]^{: 1499-1500,1563-64} KCN , воздух, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ ) и окончательно выделил (толстый -слойная хроматография ) в виде смеси периферических эпимеров с выходом 45-50% за четыре операции: ^[51]^{: 169-179} общий корриноидный промежуточный дициано-кобальт (III) -комплекс E-37 ≡ HE-44 .^{[примечание 20]}

ВЭЖХ- анализ этой смеси E-37 показал присутствие шести эпимеров со спиральностью природного лиганда (Σ 95%, спектры КД ), среди них 26% природного диастереомера 3α, 8α, 13α и такое же количество его C-13 neo. -эпимер 3α, 8α, 13β. ^[51]^{: 46,179-186}^[12]^{: 1414} Две фракции ВЭЖХ (5%) содержали диастереомеры с неестественной спиральностью лиганда, как показано обратными спектрами КД. ^[51]^{: 42-43} Смеси продуктов нескольких таких циклоизомеризаций были объединены для разделения препаративной ВЭЖХ и полной характеристики 14 изолированных диастереомеров E-37 ^[51]^:207-251 (из 16 теоретически возможных, относительно спиральности и эпимерных центров C-3, C-8, C-13^[51]^{: 39} ).

В аналитическом опыте смесь эпимеров кадмия-секокомплекса E-35 была разделена с помощью ВЭЖХ (в темноте) на природный диастереомер хлор-кадмий-3α, 8α, 13α-A / D-секокорринат (ααα). -E-35 и четыре другие фракции ^{эпимеров}^[51]^{: 281-293} После облучения ^[51]^{: 53}^[12] и после кобальтации (ααα) -E-35 продуцировал E-37 с выходами 70-80% в виде по существу двойная смесь в основном эпимеров 3α, 8α, 13α, кроме некоторых эпимеров 3α, 8α, 13β. Образовалось менее 1% фракций с неестественной спиралью (HPLC, UV / VIS , CD ). ^[51]^{: 293-300}

Механически , то фотохимический А / Д-секо-коррин коррин cycloisomerization включает в себя antarafacial сигматропного сдвига в альфа-водороде в СН ₂ положения С-19 в кольце D в СН ₂ положения группы метилидна в кольце А внутри триплета возбуждаемого состояние , создавая переходную π-систему с 15 центрами и 16 электронами (см. E-35a на рис. 27 ), которая антарафациально коллапсирует между положениями C-1 и C-19 в систему коррина. ^[36]^[37]^{: 1946,1967–1993}^[79]Спиральная селективность замыкания кольца в пользу естественной спиральности коррин-лиганда интерпретируется как относящаяся к разнице в стерических препятствиях между цепью g-метоксикарбонилаксусной кислоты в кольце D и метилиденовой областью кольца A в двух возможных спиральных спиральных конфигурациях. комплекса A / D-секокоррин (рис. 28). ^[51]^{: 38}^[37]^{: 1960-1962 гг.}

ETH / Harvard: совместно выполняемые заключительные шаги от обычного промежуточного корриноида до кобириновой кислоты [ править ]

Заключительные этапы от общего корриноидного промежуточного продукта E-37 / HE-44 до кобировой кислоты E-44 / HE-51 были выполнены двумя группами совместно и параллельно, группа ETH работала с материалом, полученным методом A / D. и Гарварда группа с , что от подхода A / B . ^[63]^{: 15}^[55]^{: 22}^[57]^{: 47}^[14]^{: 12}^[18]^{: 1570-1571} Фактически, эти две группы достигли общих заключительных этапов двух различных синтезов. ^[11]^[12]

Задачи на этой конечной фазе проекта заключались в региоселективном введении метильных групп в двух мезоположениях C-5 и C-15 E-37 / HE-44 с последующим преобразованием всех его периферических карбоксильных функций в первичные амидные группы. , за исключением боковой цепи f в кольце D, которое должно было оказаться свободным карбоксилом. Эти концептуально простые этапы отделки оказались довольно сложными в исполнении, включая непредвиденные ловушки, такие как драматическая потеря драгоценного синтетического материала в так называемую «Черную пятницу» (9 июля 1971 г.). ^[55]^{: 39-40,107-118}^[9]^{: 97-99}^[3]^{: 168-169}^[5]^{( 0: 07: 54-0: 09: 33 )}^[18]^{: 1568-1569}

Введение метильных групп в два мезопозиции

Рисунок 29: Заключительные этапы совместной работы ETH / Гарвардского университета: введение метильных групп в мезопозициях C-5 и C-15

Это введение метильных групп может основываться на исследовательских исследованиях модельных корринов ^[7]^{: 13-14}^[8]^{: 375-377}^[80]^[18]^{: 1528,1530-1532,} а также на поисковых экспериментах, проведенных в ETH на кобестер ^{[примечание 9]} и его (c → C-8) -лактонное производное. ^[55]^{: 27-43} Хлорметилбензиловый эфир алкилировал мезоположение C-10 кобэфира, но не соответствующее лактону , различие в поведении отражало различие в стерических препятствиях, оказываемых на мезоположение C-10 его соседними заместителями. . ^[55]^{: 37-39}Это открытие было решающим для выбора субстрата, который будет использоваться для введения метильных групп в мезо-положения C-5 и C-10 E-37 / HE-44 . ^[9]^{: 96-99}^[55]^{: 19}^[3]^{: 167}^[18]^{: 1567-1568} На этом заключительном этапе синтеза ВЭЖХ снова оказалась абсолютно необходимой для разделения, выделения, характеристики и, прежде всего, , идентификация чистых изомеров дицианокобальтовых (III) -комплексов как полностью, так и частично синтетического происхождения. ^[9]^{: 96-102}^[3]^{: 165}^[55]^{: 61-63}^[5]^{(0: 21: 13–0: 25: 28 )}^[18]^{: 1566-1567}

Первым шагом было преобразование c- N, N- диметилкарбоксамидной группы E-37 / HE-44 в (c → C-8) -лактоновое производное E-38 / HE-45 путем обработки йодом / AcOH, вызывающего йодирование. на C-8 с последующим внутримолекулярным O- алкилированием карбоксамидной группы до иминиевой соли, которая гидролизуется до лактона. ^[63]^{: 23,90-108}^[3]^{: 166-167}^[4]^{( 2: 02: 18–2: 09: 02 )} Эта лактонизация приводит к цис- конденсированным кольцам. ^[55]^{: 19}^[5]^{( 0: 09: 34–0: 10: 43)} Реакция (c → C-8) -лактон E-38 / HE-45 с хлорметилбензиловым эфиром в ацетонитриле в присутствии LiCl дала, помимо моноаддукта, бис-бензилоксиаддукт E-39 / HE-46 . При обработке тиофенолом образуется бис-фенилтиопроизводное E-40 / HE-47 . Обработка никелем Ренея в МеОН не только высвободила две метильные группы в мезоположениях, но также восстановительно открыла лактоновое кольцо до свободной с-карбоксильной группы в кольце В, давая правильную α- конфигурацию в С-8. Этерификация c-карбоксила диазометаном дала гексаметиловый эфир-f-нитрил E-41 / HE-48.. ^[55]^{: 19-21,39-43,146-205}^[3]^{: 167-169} По стерическим причинам только преобладающий ^[55]^{: 19}^[63]^{: 24}^[4]^{( 2: 08: 20-2: 09 : 02 )} C-3 α-эпимер (с боковой цепью C-3 ниже плоскости кольца коррина) реагировал с 5,15- дизамещенным продуктом E-38 / H-45 , реакция, таким образом, сводилась к химическому разделению эпимеров С-3. ^[55]^{: 40}^[5]^{( 0: 12: 51-0: 14: 33,0: 15: 56-0: 16: 24 )}

В улучшенных процедурах, разработанных в Гарварде позже в 1972 г. ^[18]^{: 1569 сноска 62,} реагент хлорметилбензиловый эфир был заменен на формальдегид / сульфолан / HCl в ацетонитриле на стадии алкилирования, а никель Ренея на стадии восстановления был заменен на цинк / уксусную кислоту. кислоты с получением E-41 / HE-48 . ^[5]^{( 0: 00: 32–0: 21: 12 )}

Дицианокобальт (III) -3α, 8α, 13α-a, b, c, d, e, g-гексаметил-кобиринат-f-амид: идентификация с веществом, полученным из витамина B ₁₂

Концентрированная H ₂ SO ₄ при комнатной температуре превращает функцию нитрила чистой (3 & alpha;, 8о, 13α) -E-41 / ОН-48 в первичный f- амидной группы Е-42 / ОН-49 , кроме частичной эпимеризации на C -13; ^[9]^{: 100-103}^[55]^{: 21,134-136}^[3]^{: 150-151,169-170} альтернативная процедура селективного превращения f-нитрил → f-амид ( BF 3 в CH ₃ COOH), позже разработанная в Гарварде. без эпимеризации на С-13. ^[18]^{: 1569 сноска 62}^[5]^{(0: 46: 40-0: 49: 45 )}^[55]^{: 21} Кристаллический образец 3α, 8α, 13α-эпимера дицианокобальта (III) -a, b, c, d, e, g-гексаметил -кобиринат-f-амид E-42 / HE-49 , выделенный с помощью ВЭЖХ, был первым полностью синтетическим промежуточным продуктом, который был хроматографически и спектроскопически идентифицирован с помощью эталонного образца, полученного из витамина B₁₂ .^[55]^{: 136-141}^[3]^{: 170}

В остальных стадиях синтеза, только эпимеризации на C-13 сыграли важную роль, ^[55]^{: 19-21} с 13α будет конфигурация естественных корриноидов и 13β известной как нео -epimers витамин B ₁₂ и его производных ; ^[3]^{: 169-170}^[81] их легко разделить с помощью ВЭЖХ. ^[5]^{( 0: 19: 30–0: 20: 21 )}^[55]^{: 135 208-209}

В течение 1972 года в обеих лабораториях проводились комплексные идентификации (HPLC, UV / VIS , IR , ЯМР , CD , масс-спектры ) кристаллических образцов полностью синтетических промежуточных продуктов с соответствующими соединениями, полученными из витамина B ₁₂ : индивидуально сравнивались и были определены 3α, 8α, 13α и 3α, 8α, 13β нео -эпимера из ф-амида Е-42 / ОН-49 , а также соответствующие пары С-13-эпимерных нитрилов R-41 / HE-48 . ^[55]^{: 206-221}^[57]^{: 46-47}^[5]^{( 0: 27: 28–0: 46: 32 )}Все эти дицианокобальтовые (III) -комплексы растворимы в органических растворителях ^[56]^{: 11,} в которых разделяющая способность ВЭЖХ намного превосходит таковую аналитических методов, работающих в воде, ^[55]^{: 44-45} растворитель, в котором кобирный кислота должна была быть идентифицирована, и там, где она существует, как два легко уравновешивающихся акво-цианокомплекса, эпимерных относительно положения двух неидентичных аксиальных лигандов Со . ^[63]^{: 196-197}^[57]^{: 49-60}

Эти тщательные отождествления полностью синтетических и частично синтетических материалов знаменуют собой завершение двух синтезов. Они также совместно предоставили доказательство структуры для конкретного структурного изомера, выделенного из смеси изомерных моноамидов, образующихся при частичном аммонолизе производного B ₁₂ кобэфира, ^{[примечание 9],} предположительно назначенных как 3α, 8α, 13α-f- амид E-42 / HE-49 (см. рис.30). ^[56]^{: 9-18,67-70}^[55]^{: 226-239}^[59]

Рисунок 30: Заключительные этапы совместной работы ETH / Гарвардского университета: превращение гексаметилкобиринат-f-амида (синтез и идентификация) в кобировую кислоту

Синтетическая кобирная кислота

Последняя задача - получить кобировую кислоту из f-амида E-42 / HE-49, потребовала критического этапа гидролиза единственной амидной функциональной группы до свободной карбоксильной группы без касания какой-либо из шести метоксикарбонильных групп по периферии молекулы. Поскольку исследовательские попытки с помощью обычного метода гидролиза амида посредством нитрозирования привели к вредным побочным реакциям на хромофоре , в ETH был разработан и исследован новый способ « гидролиза » группы f-амида, не затрагивая шесть групп сложного метилового эфира: обработка f- амид E-42 / HE-49 ( релейный материал, производный от B ₁₂ ) с необычным реагентом α-хлорпропил- (N-циклогексил) нитрон ^[82]и AgBF 4 в CH ₂ Cl ₂ , затем с HCl в H ₂ O / диоксане и, наконец, с диметиламином в изопропаноле, давая f-кислоту E-43 / HE-50 с выходом 57%. ^[63]^{: 24-25,159-172}^[3]^{: 170-172}^[5]^{( 0: 53: 17-0: 58: 30 )} Продолжительные эксперименты в Гарварде в конечном итоге показали, что метод нитрозирования оказался успешным ( N 2 O 4 , CCl ₄ , NaOAc ) и еще более эффективно продуцировать f-карбоксильную группу. ^[3]^{: 172-173}^[5]^{( 0: 58: 19–0: 59: 15 )}

Также в Гарварде были изучены условия для последней стадии - превращения всех оставшихся сложноэфирных групп в первичные амидные группы путем аммонолиза . Жидкий аммиак в этиленгликоле в присутствии NH ₄ Cl и отсутствии кислорода превращает f-карбоксигексаметиловый эфир E-43 / HE-50 в f-карбокси-гексаамид E-44 / HE-51 (= кобиридный кислота). ^[3]^{: 173-175}^[55]^{: 24} Он был кристаллизован и показан как форма α-циано-β-акво и α-акво-β-циано, которые хроматографически и спектроскопически идентичны соответствующим формам природных кобиринов. кислота. ^[5]^{(0: 59: 53-1: 09: 58 )}^[3]^{: 175-176}^[63]^{: 26-27,196-221} В Гарварде преобразование E-43 / HE-50 → E-44 / HE-51 было в конечном итоге осуществляют, исходя из f-амида, который был получен полным синтезом с использованием подхода A / B. ^[57]^{: 47-61} Группа ETH довольствовалась соответствующим преобразованием f-амид → кобировая кислота и последующей идентификацией кобировой кислоты, где фактический f-амид исходного материала был получен из витамина B₁₂ . ^[55]^{: 22}^[63]^{: 15}^[12]^{: сноска 45}^[18]^{: 1570-1571}

Заметки [ править ]

^ Обзор синтеза корринов см. В^[27] ; это включаетсебя более поздние синтетические подходы к витамина B₁₂ по группам Stevens,^[27]^{: 293-298} Якоби,^[27]^{: 298-300} и Mulzer ,^[27]^{: 300-301} , а также ссылки на подходы по Тодд или Корнфорт (см. также^[45]^{: 261-268} ), предшествовавший усилиям Эшенмозера и Вудворда . ^[18]^{: 1493-1496}
^ a b c d e Формулы на рис. 4 и 6 иллюстрируют нумерацию атомов, колец и боковых цепей в корринах: «Номенклатура корриноидов» . Чистая и прикладная химия . 48 (4): 495–502. 1976. DOI : 10,1351 / pac197648040495 .
^ 1964 года относится к первому синтезу коррина о наличии пент methylcorrinпомощью A / B-циклизации по iminoester / енаминового-C, C-конденсация; ^[28] гепт methylcorrin показан здесь (М = Со (CN)₂ ) получали таким же способомциклизаций в 1967 г.^[29]
^ a b Фридрих, В .; Gross, G .; Bernhauer, K .; Целлер, П. (1960). "Synthesen auf dem Vitamin-B ₁₂ -Gebiet. 4. Mitteilung. Частичный синтез витамина B ₁₂ ". Helvetica Chimica Acta . 43 (3): 704–712. DOI : 10.1002 / hlca.19600430314 .Относительно недавнего частичного синтеза витамина B 12 и кофермента B 12 из кобировой кислоты см. Widner, Florian J .; Гстрейн, Фабиан; Кройтлер, Бернхард (2017). «Частичный синтез кофермента B ₁₂ из кобирной кислоты». Helvetica Chimica Acta . 100 (9): e1700170. DOI : 10.1002 / hlca.201700170 .
^ a b См. Определение абсолютной конфигурации предшественника (+) - кольца-B через его преобразование в предшественник (+) - кольца-C в (Показать / Скрыть) « Синтез BC-компонента ETH (часть A / B, а также подход A / D) ".
^ a b c d Письмо Дж. У. Корнфорта А. Эшенмозеру от 16 апреля 1984 г., см. ^[18]^{: 1561, сноска 51} ; см. также ссылки. ^[6]^[44]^{: 40}^[45]^{: 265} . Это приготовление предшественника кольца C из (+) - камфары включало 8 этапов по сравнению с 4 этапами ^{[примечание 5]} из предшественника кольца B ETH (но при этом использовался общедоступный прекурсор вместо «драгоценного» материала!)
^ a b См. Синтез AD-компонента, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D в качестве метоксикарбонильной группы (модельный AD-компонент) в (Показать / Скрыть) « Гарвардский синтез AD-компонентов для подхода A / B ».
^ a b См. Синтез AD-компонента, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D в качестве нитрильной группы в (Показать / Скрыть) « Гарвардский синтез AD-компонентов для подхода A / B ».
^ a b c d e Кобэфир (гептаметиловый эфир дициано-кобириновой кислоты) представляет собой неприродное производное кобириновой кислоты, которое сыграло важную вспомогательную роль в общем синтезе B ₁₂ ; ^[55]^{: 14,21,51–90,222–260} его получают в одну стадию из витамина B ₁₂ путем катализируемого кислотой метанолиза. ^[56]^{: 9–18}
^ "Бристольский университет. СИМПОЗИУМ УИЛСОНА БЕЙКЕРА: Предыдущие лекции Уилсона Бейкера" (PDF) . Проверено 29 октября 2019 . Смотрите также анонсы лекций Эшенмозера в "Notizen". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (5): 89–90. 1972. DOI : 10.1002 / nadc.19720200502 .
^ Б с Отчеты исследований Гарвардского научных сотрудников , вовлеченных в витамин B ₁₂ синтеза в гарвардских архивах; см. "Сборник: Документы Роберта Бернса Вудворда, 1873-1980, 1930-1979 | HOLLIS for Archival Discovery" . Проверено 29 октября 2019 .
↑ Единственная «совместная публикация» - это интервью 1972 года с Эшенмозером и Вудвордом в Базеле;^[31] см. Также^[18]^{: 1572–1574}^[64]^{: 1478} .
^ Приведенные здесь ссылки представляют собой выборку из более чем 60 публикаций, в которых эти эпохальные синтезы обсуждаются более или менее подробно. Они также используются для обучения синтезу натуральных продуктов на продвинутых курсах или семинарах исследовательских групп, например, Eschenmoser, A. (2001). «Эпилог: Синтез коэнзима B ₁₂ : средство обучения органическому синтезу». В Квинкерте, Герхард; Кисакюрек, М. Волкан (ред.). Очерки современной химии: от молекулярной структуры к биологии . Цюрих: Verlag Helvetica Chimica Acta. С. 391–441. DOI : 10.1002 / 9783906390451.ch12 . ISBN 9783906390284.бесплатная версия: «Synthesen von Vitamin B12 (an die Hörer verteilte Unterlagen)» . Проверено 6 января 2021 .
^ Это единственная часть статей из Гарварда, опубликованных на данный момент с полными экспериментальными деталями: Fleming, Ian ; Вудворд, РБ (1973). «Синтез (-) - (R) -транс-β- (1,2,3-триметилциклопент-2-енил) акриловой кислоты». Журнал химического общества, Perkin Transactions 1 : 1653–1657. DOI : 10.1039 / P19730001653 .Флеминг, Ян ; Вудворд, РБ (1968). «Экзо-2-гидроксиэпикамфора». Журнал химического общества C: Organic : 1289–1291. DOI : 10.1039 / J39680001289 .
^ Это название левой части («западная половина») строительного блока относится к Гесперидам , нимфам Запада , так же как и Гесперидиум и (химически совершенно не связанный) Гесперидин ;^[1] ср. другие красочные наименования Вудворда: пентацикленон,^[1]^{: 530} корнорстерон;^[1]^{: 534} corrigenolide, corrigenate: Corri н- ген erating секо-корринов.^[2]^{: 285,296} Группа ETH назвала свой правый строительный блок «(тио) декстролином» на основе «dexter», что на латыни означает «право».^[1]^:538-539
^ Камфорхинон получают из камфоры путем реакции с диоксидом селена : см. White, James D .; Wardrop, Duncan J .; Сандерманн, Курт Ф. (2002). Проверено Кенджи Кога, Кей Манабе, Кристофером Э. Нейппом и Стивеном Ф. Мартином. «Камфорхинон и моноксим камфорхинона». Органический синтез . 79 : 125. DOI : 10,15227 / orgsyn.079.0125 .
^ a b Вик, Александр: Часть I отчета, Гарвардский университет 1967 (неопубликовано ^{[примечание 11]} ), цитируется в ^[44]^{: 38–39} .
^ См. Синтез предшественника кольца B в (Показать / Скрыть) « Синтез BC-компонента ETH ».
^ См. Замыкание A / B-кольца в (Показать / Скрыть) « Сопряжение Гарвардских AD-компонентов с BC-компонентом ETH ».
^ См. Синтез дицианокобальта (III) -5,15-биснор-a, b, d, e, g-пентаметил-кобиринат-c- N, N- диметиламид-f-нитрила (обычный промежуточный корриноид) из кольцевой-D-дифференцированный AD-компонент в (Показать / Скрыть) « Связь гарвардских AD-компонентов с BC-компонентом ETH ».

Ссылки [ править ]

^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an Woodward, RB (1968). «Последние достижения химии натуральных продуктов» . Чистая и прикладная химия . 17 (3–4): 519–547. doi :10.1351 / pac196817030519 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai Woodward, RB (1971). «Последние достижения химии натуральных продуктов» . Чистая и прикладная химия . 25 : 283–304. DOI : 10,1351 / pac197125010283 .
^ Б с д е е г ч я J к л м п о р а Q R сек т у V ш х у г аа аЬ ас объявления аи аф ага ах аю а ^ ак аль Вудворда, Р. (1973). «Общий синтез витамина B 12 » . Чистая и прикладная химия . 33 : 145–178. DOI : 10,1351 / pac197333010145. PMID 4684454 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Вудворд, Роберт Б. (27 ноября 1972 г.). Лекция Р. Б. Вудворда «Общий синтез витамина B12» - Часть 1 (записанная лекция). Вступительное слово Дэвида Дельфина. Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс (США): YouTube . Проверено 25 января 2020 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o Вудворд, Роберт Б. (27 ноября 1972 г.). Лекция Р. Б. Вудворда «Общий синтез витамина B12» - Часть 2 (записанная лекция). Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс (США): YouTube . Проверено 25 января 2020 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o p Eschenmoser, A. (1968). "Die Synthese von Corrinen". Moderni Sviluppi della Sintesi Organica (X Corso estivo di chimica, Fondazione Donegani, Frascati 25.9.-5.10.1967) (на немецком языке). Рома: Accademia Nazionale dei Lincei. С. 181–214. ISBN 8821804054. ISSN 0515-2216 .
^ a b c d e f g h i Eschenmoser, A. (1968). «Современные аспекты синтеза корриноидов» . Труды конференции Фонда Роберта А. Велча по химическим исследованиям . 12 : 9–47. DOI : 10.3929 / ethz-b-000467558 . ISSN 0557-1588 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o Eschenmoser, A. (1970). «Столетняя лекция (прочитана в ноябре 1969 г.). Дороги к корринам». Ежеквартальные обзоры, Химическое общество . 24 (3): 366–415. DOI : 10.1039 / qr9702400366 .
^ a b c d e f g h i j k l m n Eschenmoser, A. (1971). Исследования по органическому синтезу . XXIII Международный конгресс чистой и прикладной химии: специальные лекции, прочитанные в Бостоне, США, 26-30 июля 1971 г. 2 . Лондон: Баттервортс. С. 69–106. DOI : 10.3929 / ethz-a-010165162 . ЛВП : 20.500.11850 / 84699 . ISBN 0-408-70316-4.
^ a b c d e f Fuhrer, W .; Schneider, P .; Schilling, W .; Wild, H .; Schreiber, J .; Эшенмозер, А. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ : die photochemische Secocorrin-Corrin-Cycloisomerisierung". Чимиа (конспект лекции). 26 : 320.Maag, H .; Obata, N .; Холмс, А .; Schneider, P .; Schilling, W .; Schreiber, J .; Эшенмозер, А. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ : Endstufen". Чимиа (конспект лекции). 26 : 320.
^ a b c d e f g h i j k l Eschenmoser, A. (1974). "Organische Naturstoffsynthese heute. Витамин B ₁₂ как Beispiel". Die Naturwissenschaften . 61 (12): 513–525. Bibcode : 1974NW ..... 61..513E . DOI : 10.1007 / BF00606511 . PMID 4453344 .
^ Б с д е е г ч я J к л м п о р а Q R сек т у V ш х у Eschenmoser, A. ; Винтнер, К. (1977). «Синтез натуральных продуктов и витамин B ₁₂ ». Наука . 196 (4297): 1410–1420. Bibcode : 1977Sci ... 196.1410E . DOI : 10.1126 / science.867037 . PMID 867037 .
^ Б с д е е Zass, E. (2014). «Превосходный тотальный синтез, еще не опубликованный в полной экспериментальной информации - витамин B 12 (слайды лекции о премии Сколника на 248-м Национальном собрании ACS, Сан-Франциско, Калифорния, 12 августа 2014 г.)» . SlideShare . LinkedIn . Проверено 25 января 2020 .См. Также Warr, Wendy (2014). "Симпозиум премии Германа Сколника в честь Энгельберта Засса" . Бюллетень химической информации . 66 (4 / зима 2014 г.): 37–40 . Проверено 25 января 2020 .
^ Б с д е е г ч Craig, G. Wayne (2016). «Полный синтез витамина B ₁₂ - содружество кольца». Журнал порфиринов и фталоцианинов . 20 : 1–20. DOI : 10.1142 / S1088424615500960 .
^ a b Николау, KC ; Соренсен, EJ (1996). «Глава 8: Витамин B _12. Р. Б. Вудворд и А. Эшенмозер (1973)». Классика в полном синтезе: цели, стратегии, методы . Weinheim: VCH Verlag Chemie. стр. 99 -136. ISBN 978-3-527-29231-8.
Перейти ↑ Marko, IE (2001). «Синтез натуральных продуктов: искусство полного синтеза». Наука . 294 (5548): 1842–1843. DOI : 10.1126 / science.1067545 . PMID 11729290 .
^ Б с д е е г ч я J к л м н Eschenmoser, А. (2001). «RBW, витамин B ₁₂ и сотрудничество Гарварда и ETH». В Бенфей, О. Теодор; Моррис, Питер JT (ред.). Роберт Бернс Вудворд - архитектор и художник в мире молекул . Серия «История современных химических наук». Филадельфия: Фонд химического наследия. С. 23–38. ISBN 978-0941901253. ISSN 1069-2452 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw топор ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl Эшенмозер, Альберт(2015). "Corrin Syntheses. Часть I". Helvetica Chimica Acta. 98(11–12): 1483–1600. DOI: 10.1002 / hlca.201400277 .
^ a b Николау, KC ; Соренсен, EJ; Винссингер, Н. (1998). «Искусство и наука синтеза органических и натуральных продуктов» . Журнал химического образования . 75 (10): 1225–1258. Bibcode : 1998JChEd..75.1225N . DOI : 10.1021 / ed075p1225 .
^ Николау, KC ; Вурлумис, Дионисий; Винссингер, Николас; Баран, Фил С. (2000). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie International Edition . 39 (1): 44–122. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L . PMID 10649349 .
^ Eschenmoser, Альберт (1988). «Витамин B ₁₂ : эксперименты относительно происхождения его молекулярной структуры». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 27 : 5–39. DOI : 10.1002 / anie.198800051 .
^ Бринк-Шумейкер, Клара; Cruickshank, DWJ; Кроуфут Ходжкин, Дороти ; Кампер, М. Дженнифер; Пиллинг, Диана (1964). «Структура витамина B ₁₂ VI. Структура кристаллов витамина B _12, выращенных и погруженных в воду». Труды Лондонского королевского общества. Серия А. Математические и физические науки . 278 (1372): 1-26. Bibcode : 1964RSPSA.278 .... 1B . DOI : 10,1098 / rspa.1964.0042 . S2CID 93447375 .
^ "CSD Entry: VITAMB Витамин B 12 гидрат" . Кембриджская структурная база данных CCDC / Fiz Karlsruhe . Проверено 24 декабря 2020 .
^ Ходжкин, Дороти Кроуфут ; Кампер, Дженнифер; Маккей, Морин; Пикворт, Дженни ; Трублад, Кеннет Н .; Уайт, Джон Г. (1956). «Состав витамина B ₁₂ ». Природа . 178 (4524): 64–66. Bibcode : 1956Natur.178 ... 64H . DOI : 10.1038 / 178064a0 . PMID 13348621 .
^ Глускер, Jenny P. (1995). «Витамин B ₁₂ и коферменты B ₁₂ ». Витамины и гормоны . 50 : 1–76.
^ a b Bernhauer, K .; Dellweg, H .; Фридрих, В .; Гросс, Гизела; Вагнер Ф. (1960). "Notizen: Vitamin B ₁₂ -Faktor V1a, ein neuer" inkompletter "Grundkörper der Vitamin B ₁₂ -Gruppe". Zeitschrift für Naturforschung Б . 15 (5): 336–337. DOI : 10.1515 / ZNB-1960-0522 .
^ a b c d e f Монфортс, Франц-Петер; Осмерс, Мартина; Леупольд, Деннис (2012). «Химический синтез искусственных корринов». В Кадиш, Карл М .; Смит, Кевин М .; Гилард, Роджер (ред.). Справочник по порфириновым наукам . 25 . Мировое научное издательство. С. 265–307. DOI : 10.1142 / 9789814397605_0020 . ISBN 978-981-4397-66-7.
^ a b c d Bertele, E .; Boos, H .; Dunitz, JD ; Elsinger, F .; Eschenmoser, A .; Felner, I .; Гриби, HP; Gschwend, H .; Мейер, EF; Пезаро, М .; Шеффолд, Р. (1964). «Синтетический путь к системе Коррин». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 3 (7): 490–496. DOI : 10.1002 / anie.196404901 .
^ Felner-Caboga, I .; Fischli, A .; Wick, A .; Пезаро, М .; Bormann, D .; Виннакер, Э.Л .; Эшенмозер, А. (1967). «рац-дициано- (1,2,2,7,7,12,12-гептаметилкоррин) кобальт (III)». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 6 (10): 864–866. DOI : 10.1002 / anie.196708643 .
^ Бенфей, О. Теодор; Моррис, Питер JT (ред.). Роберт Бернс Вудворд - архитектор и художник в мире молекул . Серия «История современных химических наук». Филадельфия: Фонд химического наследия. ISBN 978-0941901253. ISSN 1069-2452 .
^ a b " " Herr Woodward bedauert, daß die Sache fertig ist. "Woodward und Eschenmoser über Vitamin B ₁₂ und die Situation der organischen Chemie". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (8): 147–150. 2010. DOI : 10.1002 / nadc.19720200804 .
^ а б в г Кригер, JH (1973). «Витамин B ₁₂ : борьба за синтез». Новости химии и машиностроения . 51 (11/12 марта): 16–29.
^ Б с д е е г ч Craig, G. Wayne (2014). «Подход Eschenmoser к витамину B _{12 с} помощью стратегии A / D». Резонанс . 19 (7): 624–640. DOI : 10.1007 / s12045-014-0064-4 .
^ Смит, KM (1971). «Последние разработки в химии пиррольных соединений». Ежеквартальные обзоры, Химическое общество . 25 : 31–85. DOI : 10.1039 / qr9712500031 .
^ a b c Бертеле, Эрхард; Шеффольд, Рольф; Гшвенд, Хайнц; Пезаро, Марио; Фишли, Альберт; Рот, Мартин; Шоссиг, Юрген; Эшенмозер, Альберт (2015). «Corrin Syntheses. Часть IV». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1755–1844. DOI : 10.1002 / hlca.201200342 .
^ a b c d e f Ямада, Ясудзи; Miljkovic, D .; Wehrli, P .; Golding, B .; Löliger, P .; Keese, R .; Мюллер, К .; Эшенмозер, А. (1969). «Новый тип синтеза коррина». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 8 (5): 343–348. DOI : 10.1002 / anie.196903431 . PMID 4977933 .
^ Б с д е е г ч я J K Yamada, Ясудзи; Верли, Пиус; Милькович, Душан; Уайлд, Ханс-Якоб; Бюлер, Никлаус; Гётчи, Эрвин; Голдинг, Бернард; Лелигер, Питер; Глисон, Джон; Пейс, Брайан; Эллис, Ларри; Хункелер, Вальтер; Шнайдер, Питер; Фюрер, Вальтер; Нордманн, Рене; Шринивасачар, Кастури; Киз, Рейнхарт; Мюллер, Клаус; Нейер, Рейнхард; Эшенмозер, Альберт (2015). «Corrin Syntheses. Часть VI» . Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1921–2054. DOI : 10.1002 / hlca.201500012 .
^ a b c d Стивенс Р. В. (1982). «Полный синтез витамина B ₁₂ ». В Дельфине, Д. (ред.). Витамин B ₁₂ . 1 . Нью-Йорк: Джон Вили и сыновья. С. 169–200. ISBN 978-0-471-03655-5.
^ a b c d e Уайлд, Йост (1964). Synthetische Versuche in Richtung auf natürlich vorkommende Corrinoide (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 3492). DOI : 10.3929 / ethz-a-000088927 . ЛВП : 20.500.11850 / 132003 .
Перейти ↑ Woodward, RB (1963). "Versuche zur Synthese des Vitamins B ₁₂ ". Angewandte Chemie . 75 (18): 871–872. DOI : 10.1002 / ange.19630751827 .
^ a b Вудворд, РБ (1967). «Сохранение орбитальной симметрии». Ароматичность . Специальное издание химического общества. 21 . Лондон: Королевское химическое общество. С. 217–249.
^ Деньги, Т. (1985). «Камфора: хиральный исходный материал в синтезе натуральных продуктов». Отчеты о натуральных продуктах . 2 (3): 253–289. DOI : 10.1039 / np9850200253 . PMID 3906448 .
^ a b c d e f g Locher, Urs (1964). Darstellung eines Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B 12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 3611). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090323 . ЛВП : 20.500.11850 / 131398 .
^ a b c d e f g h i j k Dubs, Paul (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B 12 : Darstellung vinyloger Amidine mit der Sulfidkontraktions-Methode (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4297). DOI : 10.3929 / ethz-a-000093384 . ЛВП : 20.500.11850 / 133822 .
^ a b c d Джексон, AH; Смит, KM (1973). «Полный синтез пиррольных пигментов». В Апсимоне, Джон (ред.). Полный синтез натуральных продуктов . 1 . С. 143–278. DOI : 10.1002 / 9780470129647.ch3 . ISBN 9780471032519.
^ a b c d e f g Лелигер, Питер (1968). Darstellung eines die Ringe B und C umfassenden Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B 12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4074). DOI : 10.3929 / ethz-a-000093406 . ЛВП : 20.500.11850 / 133844 .
^ a b c Roth, M .; Dubs, P .; Götschi, E .; Эшенмозер, А. (1971). "Сульфидконтракция посредством алкилирования Купплунг: Eine Methode zur Darstellung von β-Dicarbonylderivaten. Über synthetische Methoden, 1. Mitteilung". Helvetica Chimica Acta . 54 (2): 710–734. DOI : 10.1002 / hlca.19710540229 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z Шнайдер, Питер (1972). Общий синтез из производных дициано-кобальта (III) -5,15-бис-нор-кобиринсор-гепта-метилэфиров (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4819). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090603 . ЛВП : 20.500.11850 / 132893 .
^ Eschenmoser, A. (1994). «B ₁₂ : воспоминания и запоздалые мысли». В Чедвике, Дерек Дж .; Акрил, Кейт (ред.). Биосинтез тетрапиррольных пигментов . Симпозиум Фонда Ciba 180 (Симпозиум Фонда Новартис 105). Чичестер: J. Wiley & Sons. С. 309–336. ISBN 978-0471939474.
^ Eschenmoser, А. (1969). «Роль переходных металлов в химическом синтезе корринов» . Чистая и прикладная химия . 20 (1): 1-23. DOI : 10,1351 / pac196920010001 .
^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai Fuhrer, Walter (1973). Totalsynthese von Vitamin B 12 : Der photochemische Weg (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 5158). DOI : 10.3929 / ethz-a-000086601 . HDL : 20.500.11850 / 131362 .
^ Хубер, JFK (1969). «Высокоэффективная высокоскоростная жидкостная хроматография в колонках». Журнал хроматографической науки . 7 (2): 85–90. DOI : 10.1093 / chromsci / 7.2.85 .
Перейти ↑ Schreiber, J. (1971). "Ein Beispiel zur Anwendung der schnellen Flüssigchromatogarphie in der organischen Synthese". Chimia . 25 (12): 405–407.
^ Герцог, D. (1973). "Использование жидкостной хроматографии высокого давления в органическом синтезе". Совместимость информации . 119 : 229–231.
^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa Мааг, Ханс (1973). Totalsynthese von Vitamin B 12 : Dicyano-Co (III) -Cobyrinsäure-Hexamethylester-f-Amid (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 5173). DOI : 10.3929 / ethz-a-000085446 . ЛВП : 20.500.11850 / 131110 .
^ a b c d e f Вертеманн, Люциус (1968). Untersuchungen an Kobalt (II) - und Kobalt (III) -Komplexen des Cobyrinsäure-heptamethylesters (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4097). DOI : 10.3929 / ethz-a-000093488 . ЛВП : 20.500.11850 / 133926 .
^ a b c d e f g h я Вудворд, РБ (1979). «Синтетический витамин B ₁₂ ». В Загалаке, Б .; Фридрих, W. (ред.). Витамин B ₁₂ (Материалы 3-го Европейского симпозиума по витамину B ₁₂ и внутреннему фактору, Цюрихский университет, 5-8 марта 1979 г.) . Берлин: В. де Грюйтер. С. 37–87. DOI : 10.1515 / 9783111510828-005 . ISBN 3-11-007668-3.
^ a b Винтнер, Клод Э. (2006). «Вспоминая Институт органической химии, ETH Zürich, 1972–1990» . Chimia . 60 (3): 142–148. DOI : 10.2533 / 000942906777675029 .
^ a b Эрнст, Людгер; Мааг, Ханс (2006). «Получение и подтверждение структуры четырех изомерных моноамидов гексаметилового эфира дицианокобириновой кислоты, несущих амидную группу на боковой цепи пропионовой кислоты». Либигс Аннален . 1996 (3): 323–326. DOI : 10.1002 / jlac.199619960306 .
^ a b c d e f g Вик, Александр (1964). Untersuchungen in Richtung einer Totalsynthese von Vitamin B 12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 3617). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090041 . ЛВП : 20.500.11850 / 132537 .
^ a b c d e f g h i j k Видеркер, Рене (1968). Darstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von Vitamin B 12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4239). DOI : 10.3929 / ethz-а-000087656 . ЛВП : 20.500.11850 / 131502 .
^ a b c d Хубер, Вилли (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B 12 : Zum Problem der (CD) -Verknüpfung (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4298). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090323 . ЛВП : 20.500.11850 / 132700 .
^ Б с д е е г ч я J к л м н Шиллинг, Вальтер (1974). Комплексный синтез витамина B 12 . Darstellung von Zwischenprodukten und partialsynthetische Endstufen (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 5352). DOI : 10.3929 / ethz-a-000085344 . ЛВП : 20.500.11850 / 131064 .
^ a b c Эшенмозер, Альберт (2015). «Вступительные замечания к серии публикаций« Corrin Syntheses-Parts I-VI » ». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1475–1482. DOI : 10.1002 / hlca.201400399 .
^ Шеффольд, Рольф; Бертеле, Эрхард; Гшвенд, Хайнц; Хойзерманн, Вернер; Верли, Пиус; Хубер, Вилли; Эшенмозер, Альберт (2015). «Corrin Syntheses. Часть II». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1601–1682. DOI : 10.1002 / hlca.201200095 .
^ Пезаро, Марио; Эльсингер, Фриц; Боос, Гельмут; Фельнер-Кабога, Иво; Гриби, Ханспетер; Вик, Александр; Гшвенд, Хайнц; Эшенмозер, Альберт (2015). «Corrin Syntheses. Часть III». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1683–1754. DOI : 10.1002 / hlca.201200308 .Блазер, Ганс-Ульрих; Виннакер, Эрнст-Людвиг ; Фишли, Альберт; Хардеггер, Бруно; Борман, Дитер; Хашимото, Наото; Шоссиг, Юрген; Киз, Рейнхарт; Эшенмозер, Альберт (2015). "Corrin Syntheses. Часть V". Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1845–1920. DOI : 10.1002 / hlca.201300064 .
^ «Исследовательская коллекция ETH (ранее электронная коллекция ETH)» . ETH Zurich . Проверено 25 января 2020 .
^ Гото, Тосио (1975). «Глава 11.34: Синтез витамина B ₁₂ ». В Наканиши, Кодзи ; Гото, Тошио; Шо, Ито; Натори, Синсаку; Нозоэ, Шигео (ред.). Химия натуральных продуктов . 2 . Токио: Коданша / Academic Press. С. 480–496. ISBN 0-12-513902-0.
^ Ритер, Дорис; Мульцер, Иоганн (2003). «Полный синтез кобириновой кислоты: историческое развитие и недавние синтетические инновации». Европейский журнал органической химии . 2003 : 30–45. DOI : 10,1002 / 1099-0690 (200301) 2003: 1 <30 :: АИД-EJOC30> 3.0.CO; 2-я .
^ Кори, EJ ; Чоу, ЮЗ; Шеррер, Р.А. (1957). «Синтез α-санталена и транс-Δ ^11,12- изо-α-санталена». Журнал Американского химического общества . 79 (21): 5773–5777. DOI : 10.1021 / ja01578a049 .Гуха, ПК; Бхаттачаргья, Южная Каролина (1944). «Санталол ряд. II. Синтез d- и dl -π-гидроксикамфоры, d- и dl- терезанталола, а также d- и dl- трициклоэксанталовой кислоты». Журнал Индийского химического общества . 21 : 271–280.Кори, EJ ; Оно, Масаджи; Чоу, ЮЗ; Шеррер, Роберт А. (1959). «Катализируемое кислотой расщепление π-замещенных трицикленов. Синтез 3,8-циклокамфора». Журнал Американского химического общества . 81 (23): 6305–6309. DOI : 10.1021 / ja01532a048 .Хассельстрем, Торстен (1931). «Исследования производных π-камфоры. II. Идентичность дигидро-терезанталовой кислоты с 7-π-апокамфанкарбоновой кислотой». Журнал Американского химического общества . 53 (3): 1097–1103. DOI : 10.1021 / ja01354a043 .
^ Kaski, Б. А. (1971). Исследования по упаковке в молекулярных кристаллах (PhD). Гарвардский университет. С. II-1.
^ Блазер, Ганс-Ульрих (1971). Herstellung und Eigenschaften eines Metallfreien Corrin-Derivates (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4662). DOI : 10.3929 / ethz-a-000091385 . ЛВП : 20.500.11850 / 133210 .
^ Фишли, Альберт (1968). Die Synthese Metallfreier Corrine (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4077). DOI : 10.3929 / ethz-a-000267791 . ЛВП : 20.500.11850 / 137445 .
^ Jauernig, D .; Rapp, P .; Руофф, Г. (1973). «5-нор-, 15-нор- и 5,15-диноркориноид». Zeitschrift für Physiologische Chemie Хоппе-Зейлера . 354 (8): 957–966.
^ Manasse, O .; Самуэль, Э. (1902). "Reactionen des Campherchinons" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 35 (3): 3829–3843. DOI : 10.1002 / cber.190203503216 .
^ Вик, AE; Феликс, Дороти; Стин, Катарина; Эшенмозер, А. (1964). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit Hilfe von Acetalen des N, N -Dimethylacetamids. Vorläufige Mitteilung". Helvetica Chimica Acta . 47 (8): 2425–2429. DOI : 10.1002 / hlca.19640470835 .Феликс, Дороти; Гшвенд-Стин, Катарина; Wick, AE; Эшенмозер, А. (1969). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit 1-Dimethylamino-1-metxy-äthen". Helvetica Chimica Acta . 52 (4): 1030–1042. DOI : 10.1002 / hlca.19690520418 .
^ Джонсон, Уильям Саммер ; Вертеманн, Люциус; Бартлетт, Уильям Р .; Brocksom, Тимоти Дж .; Ли, Цунг-Ти; Фолкнер, Д. Джон; Петерсен, Майкл Р. (1970). «Простая стереоселективная версия перегруппировки Клейзена, приводящая к транс-тризамещенным олефиновым связям. Синтез сквалена». Журнал Американского химического общества . 92 (3): 741–743. DOI : 10.1021 / ja00706a074 .Ирландия, Роберт Э .; Мюллер, Ричард Х .; Уиллард, Элвин К. (1976). «Перегруппировка енолята сложного эфира Клайзена. Стереохимический контроль посредством стереоселективного образования енолята». Журнал Американского химического общества . 98 (10): 2868–2877. DOI : 10.1021 / ja00426a033 .
^ Wild, Ханс-Якоб (1972). Die Synthese von Corrin-Komplexen durch photochemische A / D-Cycloisomerisierung (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4848). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090212 . ЛВП : 20.500.11850 / 132648 .
^ Гардинер, Морин; Томсон, Эндрю Дж. (1974). «Люминесцентные свойства некоторых синтетических металлокорринов». Журнал химического общества, Dalton Transactions (8): 820–828. DOI : 10.1039 / DT9740000820 .
^ Виннакер, Эрнст-Людвиг (1968). Ligandreaktivität synthetischer Kobalt (III) -Corrin-Komplexe (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4177). DOI : 10.3929 / ethz-a-000150375 . ЛВП : 20.500.11850 / 136417 .
^ Bonnett, R .; Годфри, JM; Математика, VB (1971). «Циано-13-эпикобаламин (Неовитамин B ₁₂ ) и его родственники». Журнал химического общества C: Organic . 22 : 3736–43. DOI : 10.1039 / j39710003736 . PMID 5167083 .
^ Кемпе, УМ; Дас Гупта, ТЗ; Blatt, K .; Gygax, P .; Феликс, Дороти; Эшенмозер, А. (1972). «α-Хлор-нитрон I: Darstellung und Ag ⁺ -induzierte Reaktion mit Olefinen. Über synthetische Methoden, 5. (Vorläufige) Mitteilung». Helvetica Chimica Acta . 55 (6): 2187–2198. DOI : 10.1002 / hlca.19720550640 .

[Approaches-26] Обзор синтеза корринов см. В^[27] ; это включаетсебя более поздние синтетические подходы к витамина B₁₂ по группам Stevens,^[27]^{: 293-298} Якоби,^[27]^{: 298-300} и Mulzer ,^[27]^{: 300-301} , а также ссылки на подходы по Тодд или Корнфорт (см. также^[45]^{: 261-268} ), предшествовавший усилиям Эшенмозера и Вудворда . ^[18]^{: 1493-1496}

[Nomenclature-27] Формулы на рис. 4 и 6 иллюстрируют нумерацию атомов, колец и боковых цепей в корринах: «Номенклатура корриноидов» . Чистая и прикладная химия . 48 (4): 495–502. 1976. DOI : 10,1351 / pac197648040495 .

[Heptamethyl-32] 1964 года относится к первому синтезу коррина о наличии пент methylcorrinпомощью A / B-циклизации по iminoester / енаминового-C, C-конденсация; ^[28] гепт methylcorrin показан здесь (М = Со (CN)₂ ) получали таким же способомциклизаций в 1967 г.^[29]

[CobyricAcid-33] Фридрих, В .; Gross, G .; Bernhauer, K .; Целлер, П. (1960). "Synthesen auf dem Vitamin-B ₁₂ -Gebiet. 4. Mitteilung. Частичный синтез витамина B ₁₂ ". Helvetica Chimica Acta . 43 (3): 704–712. DOI : 10.1002 / hlca.19600430314 .Относительно недавнего частичного синтеза витамина B 12 и кофермента B 12 из кобировой кислоты см. Widner, Florian J .; Гстрейн, Фабиан; Кройтлер, Бернхард (2017). «Частичный синтез кофермента B ₁₂ из кобирной кислоты». Helvetica Chimica Acta . 100 (9): e1700170. DOI : 10.1002 / hlca.201700170 .

[RingBtoC-50] См. Определение абсолютной конфигурации предшественника (+) - кольца-B через его преобразование в предшественник (+) - кольца-C в (Показать / Скрыть) « Синтез BC-компонента ETH (часть A / B, а также подход A / D) ".

[Cornforth-51] Письмо Дж. У. Корнфорта А. Эшенмозеру от 16 апреля 1984 г., см. ^[18]^{: 1561, сноска 51} ; см. также ссылки. ^[6]^[44]^{: 40}^[45]^{: 265} . Это приготовление предшественника кольца C из (+) - камфары включало 8 этапов по сравнению с 4 этапами ^{[примечание 5]} из предшественника кольца B ETH (но при этом использовался общедоступный прекурсор вместо «драгоценного» материала!)

[A-D-ester-52] См. Синтез AD-компонента, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D в качестве метоксикарбонильной группы (модельный AD-компонент) в (Показать / Скрыть) « Гарвардский синтез AD-компонентов для подхода A / B ».

[A-D-nitril-56] См. Синтез AD-компонента, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D в качестве нитрильной группы в (Показать / Скрыть) « Гарвардский синтез AD-компонентов для подхода A / B ».

[Cobester-65] Кобэфир (гептаметиловый эфир дициано-кобириновой кислоты) представляет собой неприродное производное кобириновой кислоты, которое сыграло важную вспомогательную роль в общем синтезе B ₁₂ ; ^[55]^{: 14,21,51–90,222–260} его получают в одну стадию из витамина B ₁₂ путем катализируемого кислотой метанолиза. ^[56]^{: 9–18}

[WilsonBaker-69] "Бристольский университет. СИМПОЗИУМ УИЛСОНА БЕЙКЕРА: Предыдущие лекции Уилсона Бейкера" (PDF) . Проверено 29 октября 2019 . Смотрите также анонсы лекций Эшенмозера в "Notizen". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (5): 89–90. 1972. DOI : 10.1002 / nadc.19720200502 .

[HarvardArchiv-74] Б с Отчеты исследований Гарвардского научных сотрудников , вовлеченных в витамин B ₁₂ синтеза в гарвардских архивах; см. "Сборник: Документы Роберта Бернса Вудворда, 1873-1980, 1930-1979 | HOLLIS for Archival Discovery" . Проверено 29 октября 2019 .

[JointPubl-76] Единственная «совместная публикация» - это интервью 1972 года с Эшенмозером и Вудвордом в Базеле;^[31] см. Также^[18]^{: 1572–1574}^[64]^{: 1478} .

[DiscussionSynthesis-82] Приведенные здесь ссылки представляют собой выборку из более чем 60 публикаций, в которых эти эпохальные синтезы обсуждаются более или менее подробно. Они также используются для обучения синтезу натуральных продуктов на продвинутых курсах или семинарах исследовательских групп, например, Eschenmoser, A. (2001). «Эпилог: Синтез коэнзима B ₁₂ : средство обучения органическому синтезу». В Квинкерте, Герхард; Кисакюрек, М. Волкан (ред.). Очерки современной химии: от молекулярной структуры к биологии . Цюрих: Verlag Helvetica Chimica Acta. С. 391–441. DOI : 10.1002 / 9783906390451.ch12 . ISBN 9783906390284.бесплатная версия: «Synthesen von Vitamin B12 (an die Hörer verteilte Unterlagen)» . Проверено 6 января 2021 .

[HarvardPubl-84] Это единственная часть статей из Гарварда, опубликованных на данный момент с полными экспериментальными деталями: Fleming, Ian ; Вудворд, РБ (1973). «Синтез (-) - (R) -транс-β- (1,2,3-триметилциклопент-2-енил) акриловой кислоты». Журнал химического общества, Perkin Transactions 1 : 1653–1657. DOI : 10.1039 / P19730001653 .Флеминг, Ян ; Вудворд, РБ (1968). «Экзо-2-гидроксиэпикамфора». Журнал химического общества C: Organic : 1289–1291. DOI : 10.1039 / J39680001289 .

[Hesperimin-86] Это название левой части («западная половина») строительного блока относится к Гесперидам , нимфам Запада , так же как и Гесперидиум и (химически совершенно не связанный) Гесперидин ;^[1] ср. другие красочные наименования Вудворда: пентацикленон,^[1]^{: 530} корнорстерон;^[1]^{: 534} corrigenolide, corrigenate: Corri н- ген erating секо-корринов.^[2]^{: 285,296} Группа ETH назвала свой правый строительный блок «(тио) декстролином» на основе «dexter», что на латыни означает «право».^[1]^:538-539

[Camphorquinone-90] Камфорхинон получают из камфоры путем реакции с диоксидом селена : см. White, James D .; Wardrop, Duncan J .; Сандерманн, Курт Ф. (2002). Проверено Кенджи Кога, Кей Манабе, Кристофером Э. Нейппом и Стивеном Ф. Мартином. «Камфорхинон и моноксим камфорхинона». Органический синтез . 79 : 125. DOI : 10,15227 / orgsyn.079.0125 .

[WickHarvard-92] Вик, Александр: Часть I отчета, Гарвардский университет 1967 (неопубликовано ^{[примечание 11]} ), цитируется в ^[44]^{: 38–39} .

[RingB-95] См. Синтез предшественника кольца B в (Показать / Скрыть) « Синтез BC-компонента ETH ».

[AB-96] См. Замыкание A / B-кольца в (Показать / Скрыть) « Сопряжение Гарвардских AD-компонентов с BC-компонентом ETH ».

[f-Nitril-98] См. Синтез дицианокобальта (III) -5,15-биснор-a, b, d, e, g-пентаметил-кобиринат-c- N, N- диметиламид-f-нитрила (обычный промежуточный корриноид) из кольцевой-D-дифференцированный AD-компонент в (Показать / Скрыть) « Связь гарвардских AD-компонентов с BC-компонентом ETH ».

[RBW1968-1] ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an Woodward, RB (1968). «Последние достижения химии натуральных продуктов» . Чистая и прикладная химия . 17 (3–4): 519–547. doi :10.1351 / pac196817030519 .

[RBW1971-2] ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai Woodward, RB (1971). «Последние достижения химии натуральных продуктов» . Чистая и прикладная химия . 25 : 283–304. DOI : 10,1351 / pac197125010283 .

[RBW1973-3] Б с д е е г ч я J к л м п о р а Q R сек т у V ш х у г аа аЬ ас объявления аи аф ага ах аю а ^ ак аль Вудворда, Р. (1973). «Общий синтез витамина B 12 » . Чистая и прикладная химия . 33 : 145–178. DOI : 10,1351 / pac197333010145. PMID 4684454 .

[RBW_YouTube1-4] ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Вудворд, Роберт Б. (27 ноября 1972 г.). Лекция Р. Б. Вудворда «Общий синтез витамина B12» - Часть 1 (записанная лекция). Вступительное слово Дэвида Дельфина. Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс (США): YouTube . Проверено 25 января 2020 .

[RBW_YouTube2-5] ^ a b c d e f g h i j k l m n o Вудворд, Роберт Б. (27 ноября 1972 г.). Лекция Р. Б. Вудворда «Общий синтез витамина B12» - Часть 2 (записанная лекция). Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс (США): YouTube . Проверено 25 января 2020 .

[AE1968Lincei-6] ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Eschenmoser, A. (1968). "Die Synthese von Corrinen". Moderni Sviluppi della Sintesi Organica (X Corso estivo di chimica, Fondazione Donegani, Frascati 25.9.-5.10.1967) (на немецком языке). Рома: Accademia Nazionale dei Lincei. С. 181–214. ISBN 8821804054. ISSN 0515-2216 .

[AE1968-7] ^ a b c d e f g h i Eschenmoser, A. (1968). «Современные аспекты синтеза корриноидов» . Труды конференции Фонда Роберта А. Велча по химическим исследованиям . 12 : 9–47. DOI : 10.3929 / ethz-b-000467558 . ISSN 0557-1588 .

[AE1970-8] ^ a b c d e f g h i j k l m n o Eschenmoser, A. (1970). «Столетняя лекция (прочитана в ноябре 1969 г.). Дороги к корринам». Ежеквартальные обзоры, Химическое общество . 24 (3): 366–415. DOI : 10.1039 / qr9702400366 .

[AE1971Boston-9] ^ a b c d e f g h i j k l m n Eschenmoser, A. (1971). Исследования по органическому синтезу . XXIII Международный конгресс чистой и прикладной химии: специальные лекции, прочитанные в Бостоне, США, 26-30 июля 1971 г. 2 . Лондон: Баттервортс. С. 69–106. DOI : 10.3929 / ethz-a-010165162 . ЛВП : 20.500.11850 / 84699 . ISBN 0-408-70316-4.

[AE1972-10] Fuhrer, W .; Schneider, P .; Schilling, W .; Wild, H .; Schreiber, J .; Эшенмозер, А. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ : die photochemische Secocorrin-Corrin-Cycloisomerisierung". Чимиа (конспект лекции). 26 : 320.Maag, H .; Obata, N .; Холмс, А .; Schneider, P .; Schilling, W .; Schreiber, J .; Эшенмозер, А. (1972). "Totalsynthese von Vitamin B ₁₂ : Endstufen". Чимиа (конспект лекции). 26 : 320.

[AE1974-11] ^ a b c d e f g h i j k l Eschenmoser, A. (1974). "Organische Naturstoffsynthese heute. Витамин B ₁₂ как Beispiel". Die Naturwissenschaften . 61 (12): 513–525. Bibcode : 1974NW ..... 61..513E . DOI : 10.1007 / BF00606511 . PMID 4453344 .

[AE1977-12] Б с д е е г ч я J к л м п о р а Q R сек т у V ш х у Eschenmoser, A. ; Винтнер, К. (1977). «Синтез натуральных продуктов и витамин B ₁₂ ». Наука . 196 (4297): 1410–1420. Bibcode : 1977Sci ... 196.1410E . DOI : 10.1126 / science.867037 . PMID 867037 .

[SkolnikAward2014-13] Б с д е е Zass, E. (2014). «Превосходный тотальный синтез, еще не опубликованный в полной экспериментальной информации - витамин B 12 (слайды лекции о премии Сколника на 248-м Национальном собрании ACS, Сан-Франциско, Калифорния, 12 августа 2014 г.)» . SlideShare . LinkedIn . Проверено 25 января 2020 .См. Также Warr, Wendy (2014). "Симпозиум премии Германа Сколника в честь Энгельберта Засса" . Бюллетень химической информации . 66 (4 / зима 2014 г.): 37–40 . Проверено 25 января 2020 .

[Craig2016-14] Б с д е е г ч Craig, G. Wayne (2016). «Полный синтез витамина B ₁₂ - содружество кольца». Журнал порфиринов и фталоцианинов . 20 : 1–20. DOI : 10.1142 / S1088424615500960 .

[ClassicsTotSynth-15] Николау, KC ; Соренсен, EJ (1996). «Глава 8: Витамин B _12. Р. Б. Вудворд и А. Эшенмозер (1973)». Классика в полном синтезе: цели, стратегии, методы . Weinheim: VCH Verlag Chemie. стр. 99 -136. ISBN 978-3-527-29231-8.

[Marko2001-16] Перейти ↑ Marko, IE (2001). «Синтез натуральных продуктов: искусство полного синтеза». Наука . 294 (5548): 1842–1843. DOI : 10.1126 / science.1067545 . PMID 11729290 .

[AE2001-17] Б с д е е г ч я J к л м н Eschenmoser, А. (2001). «RBW, витамин B ₁₂ и сотрудничество Гарварда и ETH». В Бенфей, О. Теодор; Моррис, Питер JT (ред.). Роберт Бернс Вудворд - архитектор и художник в мире молекул . Серия «История современных химических наук». Филадельфия: Фонд химического наследия. С. 23–38. ISBN 978-0941901253. ISSN 1069-2452 .

[Corrin_I-18] ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw топор ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl Эшенмозер, Альберт(2015). "Corrin Syntheses. Часть I". Helvetica Chimica Acta. 98(11–12): 1483–1600. DOI: 10.1002 / hlca.201400277 .

[Nicolaou1998-19] Николау, KC ; Соренсен, EJ; Винссингер, Н. (1998). «Искусство и наука синтеза органических и натуральных продуктов» . Журнал химического образования . 75 (10): 1225–1258. Bibcode : 1998JChEd..75.1225N . DOI : 10.1021 / ed075p1225 .

[Nicolaou2000-20] Николау, KC ; Вурлумис, Дионисий; Винссингер, Николас; Баран, Фил С. (2000). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie International Edition . 39 (1): 44–122. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L . PMID 10649349 .

[AE1988-21] Eschenmoser, Альберт (1988). «Витамин B ₁₂ : эксперименты относительно происхождения его молекулярной структуры». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 27 : 5–39. DOI : 10.1002 / anie.198800051 .

[Hodgkin1964-22] Бринк-Шумейкер, Клара; Cruickshank, DWJ; Кроуфут Ходжкин, Дороти ; Кампер, М. Дженнифер; Пиллинг, Диана (1964). «Структура витамина B ₁₂ VI. Структура кристаллов витамина B _12, выращенных и погруженных в воду». Труды Лондонского королевского общества. Серия А. Математические и физические науки . 278 (1372): 1-26. Bibcode : 1964RSPSA.278 .... 1B . DOI : 10,1098 / rspa.1964.0042 . S2CID 93447375 .

[CSD-23] "CSD Entry: VITAMB Витамин B 12 гидрат" . Кембриджская структурная база данных CCDC / Fiz Karlsruhe . Проверено 24 декабря 2020 .

[Hodgkin1956-24] Ходжкин, Дороти Кроуфут ; Кампер, Дженнифер; Маккей, Морин; Пикворт, Дженни ; Трублад, Кеннет Н .; Уайт, Джон Г. (1956). «Состав витамина B ₁₂ ». Природа . 178 (4524): 64–66. Bibcode : 1956Natur.178 ... 64H . DOI : 10.1038 / 178064a0 . PMID 13348621 .

[Glusker-25] Глускер, Jenny P. (1995). «Витамин B ₁₂ и коферменты B ₁₂ ». Витамины и гормоны . 50 : 1–76.

[Bernhauer1960-28] Bernhauer, K .; Dellweg, H .; Фридрих, В .; Гросс, Гизела; Вагнер Ф. (1960). "Notizen: Vitamin B ₁₂ -Faktor V1a, ein neuer" inkompletter "Grundkörper der Vitamin B ₁₂ -Gruppe". Zeitschrift für Naturforschung Б . 15 (5): 336–337. DOI : 10.1515 / ZNB-1960-0522 .

[Montforts2012-29] Монфортс, Франц-Петер; Осмерс, Мартина; Леупольд, Деннис (2012). «Химический синтез искусственных корринов». В Кадиш, Карл М .; Смит, Кевин М .; Гилард, Роджер (ред.). Справочник по порфириновым наукам . 25 . Мировое научное издательство. С. 265–307. DOI : 10.1142 / 9789814397605_0020 . ISBN 978-981-4397-66-7.

[Corrin1964-30] Bertele, E .; Boos, H .; Dunitz, JD ; Elsinger, F .; Eschenmoser, A .; Felner, I .; Гриби, HP; Gschwend, H .; Мейер, EF; Пезаро, М .; Шеффолд, Р. (1964). «Синтетический путь к системе Коррин». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 3 (7): 490–496. DOI : 10.1002 / anie.196404901 .

[Corrin1967-31] Felner-Caboga, I .; Fischli, A .; Wick, A .; Пезаро, М .; Bormann, D .; Виннакер, Э.Л .; Эшенмозер, А. (1967). «рац-дициано- (1,2,2,7,7,12,12-гептаметилкоррин) кобальт (III)». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 6 (10): 864–866. DOI : 10.1002 / anie.196708643 .

[RBW-34] Бенфей, О. Теодор; Моррис, Питер JT (ред.). Роберт Бернс Вудворд - архитектор и художник в мире молекул . Серия «История современных химических наук». Филадельфия: Фонд химического наследия. ISBN 978-0941901253. ISSN 1069-2452 .

[AE_RBW1972-35] " " Herr Woodward bedauert, daß die Sache fertig ist. "Woodward und Eschenmoser über Vitamin B ₁₂ und die Situation der organischen Chemie". Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (8): 147–150. 2010. DOI : 10.1002 / nadc.19720200804 .

[CEN1973-36] а б в г Кригер, JH (1973). «Витамин B ₁₂ : борьба за синтез». Новости химии и машиностроения . 51 (11/12 марта): 16–29.

[Craig2014-37] Б с д е е г ч Craig, G. Wayne (2014). «Подход Eschenmoser к витамину B _{12 с} помощью стратегии A / D». Резонанс . 19 (7): 624–640. DOI : 10.1007 / s12045-014-0064-4 .

[Smith1971-38] Смит, KM (1971). «Последние разработки в химии пиррольных соединений». Ежеквартальные обзоры, Химическое общество . 25 : 31–85. DOI : 10.1039 / qr9712500031 .

[Corrin_IV-39] Бертеле, Эрхард; Шеффольд, Рольф; Гшвенд, Хайнц; Пезаро, Марио; Фишли, Альберт; Рот, Мартин; Шоссиг, Юрген; Эшенмозер, Альберт (2015). «Corrin Syntheses. Часть IV». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1755–1844. DOI : 10.1002 / hlca.201200342 .

[Corrin1969-40] Ямада, Ясудзи; Miljkovic, D .; Wehrli, P .; Golding, B .; Löliger, P .; Keese, R .; Мюллер, К .; Эшенмозер, А. (1969). «Новый тип синтеза коррина». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 8 (5): 343–348. DOI : 10.1002 / anie.196903431 . PMID 4977933 .

[Corrin_VI-41] Б с д е е г ч я J K Yamada, Ясудзи; Верли, Пиус; Милькович, Душан; Уайлд, Ханс-Якоб; Бюлер, Никлаус; Гётчи, Эрвин; Голдинг, Бернард; Лелигер, Питер; Глисон, Джон; Пейс, Брайан; Эллис, Ларри; Хункелер, Вальтер; Шнайдер, Питер; Фюрер, Вальтер; Нордманн, Рене; Шринивасачар, Кастури; Киз, Рейнхарт; Мюллер, Клаус; Нейер, Рейнхард; Эшенмозер, Альберт (2015). «Corrin Syntheses. Часть VI» . Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1921–2054. DOI : 10.1002 / hlca.201500012 .

[Stevens1982-42] Стивенс Р. В. (1982). «Полный синтез витамина B ₁₂ ». В Дельфине, Д. (ред.). Витамин B ₁₂ . 1 . Нью-Йорк: Джон Вили и сыновья. С. 169–200. ISBN 978-0-471-03655-5.

[WildJ-43] Уайлд, Йост (1964). Synthetische Versuche in Richtung auf natürlich vorkommende Corrinoide (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 3492). DOI : 10.3929 / ethz-a-000088927 . ЛВП : 20.500.11850 / 132003 .

[RBW1963-44] Перейти ↑ Woodward, RB (1963). "Versuche zur Synthese des Vitamins B ₁₂ ". Angewandte Chemie . 75 (18): 871–872. DOI : 10.1002 / ange.19630751827 .

[RBW1967-45] Вудворд, РБ (1967). «Сохранение орбитальной симметрии». Ароматичность . Специальное издание химического общества. 21 . Лондон: Королевское химическое общество. С. 217–249.

[Camphor-46] Деньги, Т. (1985). «Камфора: хиральный исходный материал в синтезе натуральных продуктов». Отчеты о натуральных продуктах . 2 (3): 253–289. DOI : 10.1039 / np9850200253 . PMID 3906448 .

[Locher-47] Locher, Urs (1964). Darstellung eines Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B 12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 3611). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090323 . ЛВП : 20.500.11850 / 131398 .

[Dubs-48] ^ a b c d e f g h i j k Dubs, Paul (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B 12 : Darstellung vinyloger Amidine mit der Sulfidkontraktions-Methode (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4297). DOI : 10.3929 / ethz-a-000093384 . ЛВП : 20.500.11850 / 133822 .

[Jackson1973-49] Джексон, AH; Смит, KM (1973). «Полный синтез пиррольных пигментов». В Апсимоне, Джон (ред.). Полный синтез натуральных продуктов . 1 . С. 143–278. DOI : 10.1002 / 9780470129647.ch3 . ISBN 9780471032519.

[Loeliger-53] Лелигер, Питер (1968). Darstellung eines die Ringe B und C umfassenden Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B 12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4074). DOI : 10.3929 / ethz-a-000093406 . ЛВП : 20.500.11850 / 133844 .

[Roth1971-54] Roth, M .; Dubs, P .; Götschi, E .; Эшенмозер, А. (1971). "Сульфидконтракция посредством алкилирования Купплунг: Eine Methode zur Darstellung von β-Dicarbonylderivaten. Über synthetische Methoden, 1. Mitteilung". Helvetica Chimica Acta . 54 (2): 710–734. DOI : 10.1002 / hlca.19710540229 .

[Schneider-55] ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z Шнайдер, Питер (1972). Общий синтез из производных дициано-кобальта (III) -5,15-бис-нор-кобиринсор-гепта-метилэфиров (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4819). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090603 . ЛВП : 20.500.11850 / 132893 .

[AE1994-57] Eschenmoser, A. (1994). «B ₁₂ : воспоминания и запоздалые мысли». В Чедвике, Дерек Дж .; Акрил, Кейт (ред.). Биосинтез тетрапиррольных пигментов . Симпозиум Фонда Ciba 180 (Симпозиум Фонда Новартис 105). Чичестер: J. Wiley & Sons. С. 309–336. ISBN 978-0471939474.

[AE1969-58] Eschenmoser, А. (1969). «Роль переходных металлов в химическом синтезе корринов» . Чистая и прикладная химия . 20 (1): 1-23. DOI : 10,1351 / pac196920010001 .

[Fuhrer-59] ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai Fuhrer, Walter (1973). Totalsynthese von Vitamin B 12 : Der photochemische Weg (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 5158). DOI : 10.3929 / ethz-a-000086601 . HDL : 20.500.11850 / 131362 .

[Huber_JFK1969-60] Хубер, JFK (1969). «Высокоэффективная высокоскоростная жидкостная хроматография в колонках». Журнал хроматографической науки . 7 (2): 85–90. DOI : 10.1093 / chromsci / 7.2.85 .

[HPLC1971-61] Перейти ↑ Schreiber, J. (1971). "Ein Beispiel zur Anwendung der schnellen Flüssigchromatogarphie in der organischen Synthese". Chimia . 25 (12): 405–407.

[HPLC1973-62] Герцог, D. (1973). "Использование жидкостной хроматографии высокого давления в органическом синтезе". Совместимость информации . 119 : 229–231.

[Maag-63] ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa Мааг, Ханс (1973). Totalsynthese von Vitamin B 12 : Dicyano-Co (III) -Cobyrinsäure-Hexamethylester-f-Amid (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 5173). DOI : 10.3929 / ethz-a-000085446 . ЛВП : 20.500.11850 / 131110 .

[Werthemann-64] Вертеманн, Люциус (1968). Untersuchungen an Kobalt (II) - und Kobalt (III) -Komplexen des Cobyrinsäure-heptamethylesters (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4097). DOI : 10.3929 / ethz-a-000093488 . ЛВП : 20.500.11850 / 133926 .

[RBW1979-66] я Вудворд, РБ (1979). «Синтетический витамин B ₁₂ ». В Загалаке, Б .; Фридрих, W. (ред.). Витамин B ₁₂ (Материалы 3-го Европейского симпозиума по витамину B ₁₂ и внутреннему фактору, Цюрихский университет, 5-8 марта 1979 г.) . Берлин: В. де Грюйтер. С. 37–87. DOI : 10.1515 / 9783111510828-005 . ISBN 3-11-007668-3.

[Wintner2006-67] Винтнер, Клод Э. (2006). «Вспоминая Институт органической химии, ETH Zürich, 1972–1990» . Chimia . 60 (3): 142–148. DOI : 10.2533 / 000942906777675029 .

[Ernst1996-68] Эрнст, Людгер; Мааг, Ханс (2006). «Получение и подтверждение структуры четырех изомерных моноамидов гексаметилового эфира дицианокобириновой кислоты, несущих амидную группу на боковой цепи пропионовой кислоты». Либигс Аннален . 1996 (3): 323–326. DOI : 10.1002 / jlac.199619960306 .

[Wick-70] Вик, Александр (1964). Untersuchungen in Richtung einer Totalsynthese von Vitamin B 12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 3617). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090041 . ЛВП : 20.500.11850 / 132537 .

[Wiederkehr-71] ^ a b c d e f g h i j k Видеркер, Рене (1968). Darstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von Vitamin B 12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4239). DOI : 10.3929 / ethz-а-000087656 . ЛВП : 20.500.11850 / 131502 .

[Huber-72] Хубер, Вилли (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B 12 : Zum Problem der (CD) -Verknüpfung (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4298). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090323 . ЛВП : 20.500.11850 / 132700 .

[Schilling-73] Б с д е е г ч я J к л м н Шиллинг, Вальтер (1974). Комплексный синтез витамина B 12 . Darstellung von Zwischenprodukten und partialsynthetische Endstufen (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 5352). DOI : 10.3929 / ethz-a-000085344 . ЛВП : 20.500.11850 / 131064 .

[Corrin_Intro-75] Эшенмозер, Альберт (2015). «Вступительные замечания к серии публикаций« Corrin Syntheses-Parts I-VI » ». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1475–1482. DOI : 10.1002 / hlca.201400399 .

[Corrin_II-77] Шеффольд, Рольф; Бертеле, Эрхард; Гшвенд, Хайнц; Хойзерманн, Вернер; Верли, Пиус; Хубер, Вилли; Эшенмозер, Альберт (2015). «Corrin Syntheses. Часть II». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1601–1682. DOI : 10.1002 / hlca.201200095 .

[Corrin_III_V-78] Пезаро, Марио; Эльсингер, Фриц; Боос, Гельмут; Фельнер-Кабога, Иво; Гриби, Ханспетер; Вик, Александр; Гшвенд, Хайнц; Эшенмозер, Альберт (2015). «Corrin Syntheses. Часть III». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1683–1754. DOI : 10.1002 / hlca.201200308 .Блазер, Ганс-Ульрих; Виннакер, Эрнст-Людвиг ; Фишли, Альберт; Хардеггер, Бруно; Борман, Дитер; Хашимото, Наото; Шоссиг, Юрген; Киз, Рейнхарт; Эшенмозер, Альберт (2015). "Corrin Syntheses. Часть V". Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1845–1920. DOI : 10.1002 / hlca.201300064 .

[ETHcollection-79] «Исследовательская коллекция ETH (ранее электронная коллекция ETH)» . ETH Zurich . Проверено 25 января 2020 .

[Nakanishi1975-80] Гото, Тосио (1975). «Глава 11.34: Синтез витамина B ₁₂ ». В Наканиши, Кодзи ; Гото, Тошио; Шо, Ито; Натори, Синсаку; Нозоэ, Шигео (ред.). Химия натуральных продуктов . 2 . Токио: Коданша / Academic Press. С. 480–496. ISBN 0-12-513902-0.

[Mulzer2003-81] Ритер, Дорис; Мульцер, Иоганн (2003). «Полный синтез кобириновой кислоты: историческое развитие и недавние синтетические инновации». Европейский журнал органической химии . 2003 : 30–45. DOI : 10,1002 / 1099-0690 (200301) 2003: 1 <30 :: АИД-EJOC30> 3.0.CO; 2-я .

[Isoketopinic-83] Кори, EJ ; Чоу, ЮЗ; Шеррер, Р.А. (1957). «Синтез α-санталена и транс-Δ ^11,12- изо-α-санталена». Журнал Американского химического общества . 79 (21): 5773–5777. DOI : 10.1021 / ja01578a049 .Гуха, ПК; Бхаттачаргья, Южная Каролина (1944). «Санталол ряд. II. Синтез d- и dl -π-гидроксикамфоры, d- и dl- терезанталола, а также d- и dl- трициклоэксанталовой кислоты». Журнал Индийского химического общества . 21 : 271–280.Кори, EJ ; Оно, Масаджи; Чоу, ЮЗ; Шеррер, Роберт А. (1959). «Катализируемое кислотой расщепление π-замещенных трицикленов. Синтез 3,8-циклокамфора». Журнал Американского химического общества . 81 (23): 6305–6309. DOI : 10.1021 / ja01532a048 .Хассельстрем, Торстен (1931). «Исследования производных π-камфоры. II. Идентичность дигидро-терезанталовой кислоты с 7-π-апокамфанкарбоновой кислотой». Журнал Американского химического общества . 53 (3): 1097–1103. DOI : 10.1021 / ja01354a043 .

[Xray1971-85] Kaski, Б. А. (1971). Исследования по упаковке в молекулярных кристаллах (PhD). Гарвардский университет. С. II-1.

[Blaser-87] Блазер, Ганс-Ульрих (1971). Herstellung und Eigenschaften eines Metallfreien Corrin-Derivates (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4662). DOI : 10.3929 / ethz-a-000091385 . ЛВП : 20.500.11850 / 133210 .

[Fischli-88] Фишли, Альберт (1968). Die Synthese Metallfreier Corrine (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4077). DOI : 10.3929 / ethz-a-000267791 . ЛВП : 20.500.11850 / 137445 .

[Nor-corrine-89] Jauernig, D .; Rapp, P .; Руофф, Г. (1973). «5-нор-, 15-нор- и 5,15-диноркориноид». Zeitschrift für Physiologische Chemie Хоппе-Зейлера . 354 (8): 957–966.

[Manasse1902-91] Manasse, O .; Самуэль, Э. (1902). "Reactionen des Campherchinons" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 35 (3): 3829–3843. DOI : 10.1002 / cber.190203503216 .

[Claisen-93] Вик, AE; Феликс, Дороти; Стин, Катарина; Эшенмозер, А. (1964). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit Hilfe von Acetalen des N, N -Dimethylacetamids. Vorläufige Mitteilung". Helvetica Chimica Acta . 47 (8): 2425–2429. DOI : 10.1002 / hlca.19640470835 .Феликс, Дороти; Гшвенд-Стин, Катарина; Wick, AE; Эшенмозер, А. (1969). "Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit 1-Dimethylamino-1-metxy-äthen". Helvetica Chimica Acta . 52 (4): 1030–1042. DOI : 10.1002 / hlca.19690520418 .

[Johnson_Ireland-94] Джонсон, Уильям Саммер ; Вертеманн, Люциус; Бартлетт, Уильям Р .; Brocksom, Тимоти Дж .; Ли, Цунг-Ти; Фолкнер, Д. Джон; Петерсен, Майкл Р. (1970). «Простая стереоселективная версия перегруппировки Клейзена, приводящая к транс-тризамещенным олефиновым связям. Синтез сквалена». Журнал Американского химического общества . 92 (3): 741–743. DOI : 10.1021 / ja00706a074 .Ирландия, Роберт Э .; Мюллер, Ричард Х .; Уиллард, Элвин К. (1976). «Перегруппировка енолята сложного эфира Клайзена. Стереохимический контроль посредством стереоселективного образования енолята». Журнал Американского химического общества . 98 (10): 2868–2877. DOI : 10.1021 / ja00426a033 .

[WildH-97] Wild, Ханс-Якоб (1972). Die Synthese von Corrin-Komplexen durch photochemische A / D-Cycloisomerisierung (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4848). DOI : 10.3929 / ethz-a-000090212 . ЛВП : 20.500.11850 / 132648 .

[Thomson1974-99] Гардинер, Морин; Томсон, Эндрю Дж. (1974). «Люминесцентные свойства некоторых синтетических металлокорринов». Журнал химического общества, Dalton Transactions (8): 820–828. DOI : 10.1039 / DT9740000820 .

[Winnacker-100] Виннакер, Эрнст-Людвиг (1968). Ligandreaktivität synthetischer Kobalt (III) -Corrin-Komplexe (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit Nr. 4177). DOI : 10.3929 / ethz-a-000150375 . ЛВП : 20.500.11850 / 136417 .

[neoB12-101] Bonnett, R .; Годфри, JM; Математика, VB (1971). «Циано-13-эпикобаламин (Неовитамин B ₁₂ ) и его родственники». Журнал химического общества C: Organic . 22 : 3736–43. DOI : 10.1039 / j39710003736 . PMID 5167083 .

[Chlornitron-102] Кемпе, УМ; Дас Гупта, ТЗ; Blatt, K .; Gygax, P .; Феликс, Дороти; Эшенмозер, А. (1972). «α-Хлор-нитрон I: Darstellung und Ag ⁺ -induzierte Reaktion mit Olefinen. Über synthetische Methoden, 5. (Vorläufige) Mitteilung». Helvetica Chimica Acta . 55 (6): 2187–2198. DOI : 10.1002 / hlca.19720550640 .

[1]