Гиссаро-Алай расположен к западу от Памира, между Ферганской долиной на севере, Каршинской степью, Таджикской депрессией и Алайской долиной на юге. Восточная часть системы находится на территории Кыргызстана, средняя — в Таджикистане и западная — в Узбекистане. Протяжённость Гиссаро-Алая с запада на восток составляет около 900 км, ширина в западной части — до 150 км, в восточной — до 80 км.
Основные горные хребты Гиссаро-Алая имеют широтное и субширотное простирание. Западную и среднюю части системы образуют Туркестанский, Зеравшанский и Гиссарский хребты и их отроги; восточную часть составляет Алайский хребет, который простирается от соединения с Ферганским хребтом до Матчинского горного узла. В западной части, на продолжении Туркестанского хребта и его отрога хребта Мальгузар, располагаются средневысотные хребты Нуратау, Актау и ряд низкогорных массивов на продолжении Зеравшанского хребта — так называемые Зирабулак-Зиаэтдинские горы. Высоты многих хребтов превышают 5000 м. В районе Матчинского горного узла высота достигает 5621 м (пик Скалистый), на стыке Зеравшанского и Алайского хребтов — 5301 м (пик Игла), немного восточнее — 5539 м (высшая точка Алайского хребта); в средней части Зеравшанского хребта — 5489 м (пик Чимтарга).
Главные гребни крупнейших хребтов Гиссаро-Алая имеют типичный альпийский рельеф. В северных передовых цепях Алайского и Туркестанского хребтов, в западной части Туркестанского и на его отрогах хорошо сохранились плоские выровненные поверхности, испытавшие в неоген-плейстоценовое время тектонические деформации в виде продольных сводообразных вспучиваний. Платообразные поверхности гребней и склоны рассечены эрозионными ущельями. У северных подножий Алайского и Туркестанского хребтов, Кичик-Алая развиты сильно расчленённые лёссовые предгорья (адыры). В известняках Зеравшанского хребта, северных передовых гряд Туркестанского и Алайского хребта распространены проявления карста.
В тектоническом отношении Гиссаро-Алай представляет собой симметричное складчатое сооружение герцинского возраста, сложенное геосинклинальными палеозойскими образованиями. Центральная часть системы сложена главным образом мощными толщами силурийских сланцев. Северные склоны Туркестанского и Алайского хребтов, Зеравшанский хребет и северный склон Гиссарского образованы известняками и сланцами мезозоя. Конгломераты, песчаники и эффузивы развиты вдоль глубинных разломов в долине Зеравшана и на северном склоне Туркестанского хребта. Магматические породы Гиссаро-Алая — граниты, гранодиориты и щелочные — образуют крупные тела в осевой части Туркестанского и Алайского хребтов, присутствуют также в Зеравшанском хребте, а в Гиссарском хребте слагают крупный батолит.