Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

1,3-диполярное циклоприсоединение Huisgen
Названный в честьРольф Хейсген
Тип реакцииРеакция образования кольца
Идентификаторы
Портал органической химииhuisgen-1,3-диполярное циклоприсоединение
Идентификатор онтологии RSCRXNO: 0000018

1,3-диполярного циклоприсоединения представляет собой химическую реакцию между 1,3-диполем и dipolarophile с образованием пяти-членное кольцо. Самые ранние 1,3-диполярные циклоприсоединения были описаны в конце 19 века - начале 20 века после открытия 1,3-диполей. Механистическое исследование и синтетическое применение были созданы в 1960-х годах, прежде всего благодаря работе Рольфа Хейсгена . [1] Следовательно, реакцию иногда называют циклоприсоединением Хьюсгена (этот термин часто используется для конкретного описания 1,3-диполярного циклоприсоединения между органическимиазид и алкин с образованием 1,2,3-триазола ). 1,3-диполярное циклоприсоединение является важным путем регио- и стереоселективного синтеза пятичленных гетероциклов и их ациклических производных с раскрытым кольцом. Диполярофил обычно представляет собой алкен или алкин, но могут быть и другие пи-системы. Когда диполярофил представляет собой алкин, обычно образуются ароматические кольца.

Пример 1,3-диполярного циклоприсоединения.tif

Обзор механизма [ править ]

Первоначально два предложенных механизма описывают 1,3-диполярное циклоприсоединение: во-первых, механизм согласованного перициклического циклоприсоединения , предложенный Рольфом Хьюсгеном; [2] и, во-вторых, ступенчатый механизм с участием бирадикального интермедиата , предложенный Firestone. [3] После долгих дебатов первое предложение в настоящее время является общепринятым [4] - 1,3-диполь реагирует с диполярофилом согласованным , часто асинхронным и разрешенным симметрией π 4 s + π 2 s способом через тепловую шестиэлектронное ароматическое переходное состояние Хюккеля. Однако существует несколько примеров ступенчатого механизма реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения без катализатора тиокарбонилилидов [5] и нитрилоксидов [6].

Перициклический механизм [ править ]

Хьюсген исследовал серию циклоприсоединений между 1,3-диполярными диазосоединениями и различными диполярофильными алкенами . [2] Следующие наблюдения подтверждают согласованный перициклический механизм и опровергают ступенчатый бирадикал или ступенчатый полярный путь.

  • Эффекты заместителей : различные заместители на диполе не оказывают большого влияния на скорость циклоприсоединения, предполагая, что в реакции не участвует промежуточное соединение с разделенным зарядом.
  • Эффекты растворителя : полярность растворителя мало влияет на скорость циклоприсоединения в соответствии с перициклическим механизмом, при котором полярность не сильно меняется при переходе от реагентов к переходному состоянию.
  • Стереохимия : 1,3-диполярные циклоприсоединения всегда стереоспецифичны по отношению к диполярофилу (т.е. цис- алкены, дающие син- продукты), поддерживая согласованный перициклический механизм, в которомодновременно образуютсядве сигма-связи .
  • Термодинамические параметры : 1,3-диполярные циклоприсоединения имеют необычно большую отрицательную энтропию активации, аналогичную энтропии активации реакции Дильса-Альдера , что свидетельствует овысокой степени упорядоченности переходного состояния , что является признаком согласованных перициклических реакций.

1,3-диполь [ править ]

Структура и номенклатура всех 1,3-диполей второго ряда, состоящих из углеродных, азотных и кислородных центров. Диполи классифицируются как аллильный тип или пропаргил / алленильный тип в зависимости от геометрии центрального атома.

1,3-диполь представляет собой органическую молекулу, которая может быть представлена ​​либо как структура аллильного типа, либо как структура цвиттерионного октета / секстета пропаргил / алленильного типа . Оба типа 1,3-диполей разделяют четыре электрона в π-системе на три атома. Аллильный тип изогнут, тогда как пропаргил / алленильный тип является линейным по геометрии . [7] 1,3-Диполи, содержащие элементы более высокого ряда, такие как сера или фосфор , также известны, но используются реже.

Можно нарисовать резонансные структуры для делокализации как отрицательных, так и положительных зарядов на любом конце 1,3-диполя (см. Схему ниже). Более точный метод описания электронного распределения на 1,3-диполе состоит в том, чтобы назначить основной вклад в резонанс на основе экспериментальных или теоретических данных, таких как измерения дипольного момента [8] или вычисления. [9] Например, диазометан имеет наибольший отрицательный характер у концевого атома азота, в то время как азотная кислота имеет наибольший отрицательный характер у внутреннего атома азота.

Следовательно, эта амбивалентность означает, что концы 1,3-диполя можно рассматривать как нуклеофильные, так и электрофильные одновременно. Степень нуклеофильности и электрофильности на каждом конце можно оценить с помощью граничных молекулярных орбиталей , которые могут быть получены вычислительным способом . В общем, атом, который несет наибольший орбитальный коэффициент в HOMO, действует как нуклеофил, тогда как атом в LUMO действует как электрофил. Наиболее нуклеофильный атом обычно, но не всегда, является атомом, наиболее богатым электронами. [10] [11] [12] В 1,3-диполярных циклоприсоединениях идентичность диполь-диполярофильной пары определяет, будет ли доминировать ВЗМО или НСМО 1,3-диполя (см. Обсуждение пограничных молекулярных орбиталей ниже).

Диполярофил [ править ]

Наиболее часто используемые диполярофилы - это алкены и алкины. Гетероатомсодержащие диполярофилы, такие как карбонилы и имины, также могут подвергаться 1,3-диполярному циклоприсоединению. Другие примеры диполярофилов включают фуллерены и нанотрубки , которые могут подвергаться 1,3-диполярному циклоприсоединению с азометин-илидом в реакции Прато .

Эффекты растворителя [ править ]

1,3-диполярные циклоприсоединения испытывают очень слабый эффект растворителя, поскольку как реагенты, так и переходные состояния обычно неполярны. Например, скорость реакции между фенилдиазометаном и этилакрилатом или норборненом (см. Схему ниже) изменяется лишь незначительно при изменении растворителей от циклогексана до метанола. [13]

Отсутствие эффектов растворителя в 1,3-диполярном циклоприсоединении четко продемонстрировано в реакции между енаминами и диметилдиазомалонатом (см. Схему ниже). [14] полярная реакция, N-цикнула перу tenyl пирролидин нуклеофильное присоединение к диазосоединению, протекает в 1500 раз быстрее в полярном ДМСО , чем в неполярной декалине . С другой стороны, близкий аналог этой реакции N-цикло гекс енил пирролидин 1,3-диполярное циклоприсоединение к диметил diazomalonate, ускорен лишь 41 раз в ДМСО по отношению к декалину.

Пограничная теория молекулярных орбиталей [ править ]

1,3-Диполярные циклоприсоединения представляют собой перициклические реакции, которые подчиняются правилам Дьюара-Циммермана и Вудворда-Хоффмана . В трактовке Дьюара-Циммермана реакция протекает через 5-центральное, нулевое, 6-электронное переходное состояние Хюккеля для этой конкретной молекулярной орбитальной диаграммы. Однако каждой орбитали можно случайным образом присвоить знак, чтобы получить тот же результат. В трактовке Вудворда – Хоффмана граничные молекулярные орбитали (FMO) 1,3-диполя и диполярофила перекрываются разрешенным симметрией π 4 s + π 2 s способом. Такое перекрытие орбит может быть достигнуто тремя способами: по типу I, II и III. [15] Доминирующий путь - это тот, который обладает наименьшей энергетической щелью HOMO-LUMO.

Тип I [ править ]

У диполя есть высоко расположенная ВЗМО, которая перекрывается с НСМО диполярофила. Диполь этого класса называется диполем, управляемым HOMO, или нуклеофильным диполем , который включает азометин-илид , карбонилилид , нитрилилид , азометинимин , карбонилимин и диазоалкан.. Эти диполи легко присоединяются к электрофильным алкенам. Электроноакцепторные группы (EWG) на диполярофиле будут ускорять реакцию, понижая LUMO, в то время как электронодонорные группы (EDG) замедляют реакцию, повышая HOMO. Например, шкала реакционной способности диазометана против ряда диполярофилов показана на схеме ниже. Диазометан реагирует с бедным электронами этилакрилатом более чем в миллион раз быстрее, чем богатый электронами бутилвиниловый эфир. [16]

Этот тип напоминает реакцию Дильса-Альдера с нормальным потреблением электронов, в которой диеновый HOMO соединяется с диенофилом LUMO.

Тип II [ править ]

ВЗМО диполя может спариваться с НСМО диполярофила; альтернативно, HOMO диполярофила может спариваться с LUMO диполя. Это двустороннее взаимодействие возникает потому, что энергетическая щель в обоих направлениях одинакова. Диполь этого класса называется диполем, управляемым HOMO-LUMO, или амбифильным диполем , который включает нитрилимид , нитрон , карбонилоксид , нитрилооксид и азид.. Любой заместитель на диполярофиле ускорит реакцию за счет уменьшения энергетической щели между двумя взаимодействующими орбиталями; то есть EWG снизит LUMO, а EDG повысит HOMO. Например, азиды реагируют с различными диполярофилами, богатыми и бедными электронами, с аналогичной реакционной способностью (см. Шкалу реактивности ниже). [17]

Тип III [ править ]

Диполь имеет низкорасположенную НСМО, которая перекрывается с ВЗМО диполярофила (обозначена красными пунктирными линиями на диаграмме). Диполь этого класса называется диполем, управляемым НСМО, или электрофильным диполем , который включает закись азота и озон . EWG на диполярофиле замедляют реакцию, а EDG ускоряют реакцию. Например, озон реагирует с богатым электронами 2-метилпропеном примерно в 100 000 раз быстрее, чем бедный электронами тетрахлорэтен (см. Шкалу реактивности ниже). [18]

Этот тип напоминает обратную реакцию Дильса-Альдера с потребностью в электронах , в которой диеновый НСМО соединяется с диенофильным ВЗМО.

Реакционная способность [ править ]

Согласованные процессы, такие как 1,3-циклоприсоединение, требуют высокоупорядоченного переходного состояния (высокая отрицательная энтропия активации) и только умеренных требований к энтальпии. Используя эксперименты с конкурентными реакциями, было обнаружено, что относительные скорости добавления для различных реакций циклоприсоединения позволяют сделать общие выводы о факторах реактивности.

  • Конъюгация , особенно с ароматическими группами, увеличивает скорость реакции за счет стабилизации переходного состояния. Во время перехода две сигма-связи образуются с разной скоростью, что может генерировать частичные заряды в переходном состоянии, которые могут быть стабилизированы распределением заряда на сопряженные заместители.
  • Более поляризуемые диполярофилы более реактивны, потому что диффузные электронные облака лучше подходят для инициирования потока электронов.
  • Диполярофилы с высокой угловой деформацией более реактивны из-за повышенной энергии основного состояния.
  • Увеличение стерических затруднений в переходном состоянии из-за беспрепятственного реагирования резко снижает скорость реакции.
  • Гетеродиполярофилы добавляют медленнее, если вообще добавляют, по сравнению с C, C-диаполярофилами из-за меньшего прироста энергии сигма-связи, чтобы компенсировать потерю пи-связи во время переходного состояния.
  • Изомерия диполярофила влияет на скорость реакции из-за стерических факторов. транс- изомеры более реакционноспособны ( транс- стильбен будет добавлять дифенил (нитрилимид) в 27 раз быстрее, чем цис- стильбен), потому что во время реакции валентный угол 120 ° сжимается до 109 °, в результате чего цис- заместители смещаются друг к другу для увеличения стерическое столкновение.

Стереоспецифичность [ править ]

1,3-диполярные циклоприсоединения обычно приводят к сохранению конфигурации как по 1,3-диполю, так и по диполярофилу. Такая высокая степень стереоспецифичности является сильным аргументом в пользу согласованных ступенчатых механизмов реакции. Как упоминалось ранее, многие примеры показывают, что реакции были ступенчатыми, таким образом, проявляя частичную стереоспецифичность или ее отсутствие.

Что касается диполярофила [ править ]

Цис- заместители в диполярофильном алкене в конечном итоге превращаются в цис , а транс- заместители в конечном итоге превращаются в транс в образующемся пятичленном циклическом соединении (см. схему ниже). [19]

Что касается диполя [ править ]

Как правило, стереохимия диполя не вызывает большого беспокойства, потому что только несколько диполей могут образовывать стереогенные центры , а резонансные структуры допускают вращение связей, которое искажает стереохимию. Однако изучение азометин-илидов подтвердило, что циклоприсоединение также стереоспецифично по отношению к дипольному компоненту. Diastereopure азометиновых илиды генерируются электроциклическим раскрытием кольца из азиридинов , а затем быстро в ловушке с сильными диполярофилами перед вращением связи могут иметь место (см схему ниже). [20] [21] Если используются более слабые диполярофилы, связи в диполе могут вращаться, что приводит к нарушению стереоспецифичности циклоприсоединения.

Эти результаты в целом подтверждают, что 1,3-диполярное циклоприсоединение является стереоспецифическим, давая сохранение как 1,3-диполя, так и диполярофила.

Диастереоселективность [ править ]

Когда во время реакции образуются два или более хиральных центра , могут быть получены диастереомерные переходные состояния и продукты. В циклоприсоединения Дильса-Альдера, то эндо Диастереоселективность за счет вторичных орбитальных взаимодействий обычно наблюдается. В 1,3-диполярных циклоприсоединениях, однако, на диастереоселективность влияют две силы: притягивающее π-взаимодействие (напоминающее вторичные орбитальные взаимодействия в циклоприсоединении Дильса-Альдера) и отталкивающее стерическое взаимодействие. К сожалению, эти две силы часто нейтрализуют друг друга, вызывая плохой диастереоселектив в 1,3-диполярном циклоприсоединении.

Примеры контролируемых субстратом диастереоселективных 1,3-диполярных циклоприсоединений показаны ниже. Во-первых, это реакция между N-бензилидом бензонитрила и метилакрилатом . В переходном состоянии группы фенила и сложного метилового эфира складываются, давая цис- замещение в качестве единственного конечного пирролинового продукта. Это благоприятное π-взаимодействие компенсирует стерическое отталкивание между фенильной и метилэфирной группами. [22] Во-вторых, это реакция между нитроном и дигидрофураном . Экзо Селективность достигается минимизировать пространственное отталкивание. [23]Последней является реакция внутримолекулярного азометин-илида с алкеном. Диастереоселективность контролируется образованием менее напряженным цис - конденсированный кольцевой системы . [24]

Направленное 1,3-диполярное циклоприсоединение [ править ]

Траекторию циклоприсоединения можно контролировать для достижения диастереоселективной реакции. Например, металлы могут образовывать хелаты с диполярофилом и входящим диполем и избирательно направлять циклоприсоединение на одной стороне. В приведенном ниже примере показано добавление оксида нитрила к энантиомерно чистому аллиловому спирту в присутствии иона магния. Наиболее устойчивая конформация алкена помещает гидроксильную группу выше плоскости алкена. Затем магний хелатирует с гидроксильной группой и атомом кислорода нитрилоксида. Таким образом, циклоприсоединение происходит избирательно с верхней стороны. [25]

Такое диастереонаправление применялось при синтезе эпотилонов . [26]

Региоселективность [ править ]

Для асимметричных диполь-диполярофильных пар возможны два региоизомерных продукта . Как электронные / стереоэлектронные, так и стерические факторы вносят вклад в региоселективность 1,3-диполярных циклоприсоединений. [27]

Электронный / стереоэлектронный эффект [ править ]

Доминирующее электронное взаимодействие - это комбинация наибольшего HOMO и наибольшего LUMO. Следовательно, региоселективность определяется атомами с наибольшими орбитальными коэффициентами HOMO и LUMO. [28] [29]

Например, рассмотрим циклоприсоединение диазометана к трем диполярофилам: метилакрилату , стиролу или метилциннамату . Углерод диазометана несет наибольшую НЗМО, в то время как концевые олефиновые атомы углерода метилакрилата и стирола несут наибольшую НЗМО. Следовательно, циклоприсоединение региоселективно дает замещение в положении C-3. В случае метилциннамата два заместителя (Ph против COOMe) конкурируют за отрыв электронов от алкена. Карбоксил является лучшей электроноакцепторной группой, что делает β-углерод наиболее электрофильным. Таким образом, циклоприсоединение дает карбоксильную группу на С-3 и фенильную группу на С-4 региоселективно.

Стерический эффект [ править ]

Стерические эффекты могут либо взаимодействовать, либо конкурировать с вышеупомянутыми электронными эффектами. Иногда стерические эффекты полностью перевешивают электронные предпочтения, отдавая исключительно противоположный региоизомер. [30]

Например, как правило , диазометано добавляет к метилакрилату с получением 3-карбоксильная пиразолин . Однако, предъявляя к системе более высокие стерические требования, мы начинаем наблюдать изомерные 4-карбоксилпиразолины. Соотношение этих двух региоизомеров зависит от стерических требований. В крайнем случае, увеличение размера от водорода до трет-бутила сдвигает региоселективность со 100% 3-карбоксильного замещения 100% 4-карбоксильного замещения. [31] [32]

Синтетические приложения [ править ]

1,3-диполярные циклоприсоединения являются важными путями к синтезу многих важных 5-членных гетероциклов, таких как триазолы , фураны , изоксазолы , пирролидины и другие. Кроме того, некоторые циклоаддукты могут быть расщеплены, чтобы выявить линейный скелет, обеспечивая другой путь к синтезу алифатических соединений . Эти реакции чрезвычайно полезны еще и потому, что они стереоспецифичны, диастереоселективны и региоселективны. Ниже приведены несколько примеров.

Оксиды нитрила [ править ]

1,3-диполярное циклоприсоединение к нитрилоксидам является широко используемой маскедальдольной реакцией . Циклоприсоединение между оксидом нитрила и алкеном дает циклический изоксазолин, тогда как реакция с алкином дает изоксазол. И изоксазолины, и изоксазолы могут быть расщеплены путем гидрирования с целью выявления β-гидроксикарбонильных продуктов альдольного типа или β-дикарбонильных продуктов Клайзена соответственно.

Циклоприсоединение оксида нитрила к алкину с последующим гидрированием использовали в синтезе мияколида, как показано на рисунке ниже. [33]

Карбонилилиды [ править ]

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения стали мощными инструментами в синтезе сложных циклических каркасов и молекул для медицинских, биологических и механистических исследований. Среди них реакции [3 + 2] циклоприсоединения с участием карбонилилидов широко используются для получения кислородсодержащих пятичленных циклических молекул. [34]

Получение карбонилилидов для реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения [ править ]

Илиды рассматриваются как положительно заряженные гетероатомы, связанные с отрицательно заряженными атомами углерода, которые включают илиды сульфония , тиокарбонила , оксония , азота и карбонила . [35] Существует несколько методов получения карбонилилидов, которые являются необходимыми промежуточными продуктами для образования кислородсодержащих пятичленных кольцевых структур, для реакций [3 + 2] циклоприсоединения.

Синтез карбонилилидов из производных диазометана фотокатализом [ править ]

Один из самых ранних примеров синтеза карбонилилида включает фотокатализ . [36] Фотолиз диазотетракис (трифторметил) циклопентадиена * (DTTC) в присутствии тетраметилмочевины может генерировать карбонилилид посредством межмолекулярной нуклеофильной атаки и последующей ароматизации фрагмента DTTC. [36] Это было выделено и охарактеризовано с помощью рентгеновской кристаллографии из-за стабильности, обеспечиваемой ароматичностью, электроноакцепторными трифторметильными группами и электронодонорными диметиламиновыми группами. Стабильные диполи карбонилилидазатем может быть использован в реакциях [3 + 2] циклоприсоединения с диполярофилами .

О другом раннем примере синтеза карбонилилида с помощью фотокатализа сообщили Olah et al . [37] Дидейтетериодиазометан подвергали фотолизу в присутствии формальдегида с образованием карбонилилида дидейтетериоформальдегида.

Синтез карбонилилидов из гидроксипиронов переносом протона [ править ]

Карбонилилиды можно синтезировать кислотным катализом гидрокси-3-пиронов в отсутствие металлического катализатора . [38] Первоначальный таутомеризация происходит, с последующим устранением в уходящей группе ароматизировать на пирон кольцо и сформировать карбонильный илид. В результате реакции циклоприсоединения с диполярофилом образуется оксацикл. Этот подход менее широко используется из-за его ограниченной применимости и потребности в каркасах пирона.

5-гидрокси-4-пироны также можно использовать для синтеза карбонилилидов путем внутримолекулярного переноса водорода . [39] После переноса водорода карбонилилид может затем реагировать с диполярофилами с образованием кислородсодержащих колец.

Синтез α-галокарбонилилидов из дигалокарбенов [ править ]

Дигалокарбены также использовались для получения карбонилилидов, используя электроноакцепторную природу дигалокарбенов. [40] [41] [42] И фенил (трихлорметил) ртуть, и фенил (трибромметил) ртуть являются источниками дихлоркарбенов и дибромокарбенов соответственно. Карбонилилид может быть получен при взаимодействии дигалокарбенов с кетонами или альдегидами . Однако синтез α-галогенкарбонилилидов также может нежелательно приводить к потере монооксида углерода и образованию продукта деоксигенации.

Синтез карбонилилидов из производных диазометана методом металлического катализа [ править ]

Универсальный подход к получению карбонилилидов включает металлический катализ α-диазокарбонильных соединений, как правило, в присутствии катализаторов на основе дигидрида или диродия. [43] После выделения газообразного азота и превращения в металлокарбен в результате межмолекулярной реакции с карбонильной группой может образоваться карбонилилид. Последующая реакция циклоприсоединения с алкеном или алкиновым диполярофилом может дать кислородсодержащие пятичленные кольца. Популярные катализаторы, которые дают умеренные выходы при синтезе оксациклов, включают Rh 2 (OAc) 4 и Cu (acac) 2 . [44] [45]

Механизм реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения посредством металлического катализа диазокарбонильных соединений [ править ]

Универсальность и широкое использование 1,3-диполярных реакций циклоприсоединения, опосредованных металлическим катализом молекул диазокарбонила, для синтеза кислородсодержащих пятичленных колец, вызвали значительный интерес к их механизму. Несколько групп исследовали механизм для расширения сферы применения синтетических молекул по отношению к регио- и стерео-селективностью . Однако из-за высокой частоты оборотов этих реакций промежуточные соединения и механизм остаются неуловимыми. Общепринятый механизм, разработанный при характеристике стабильных комплексов рутений-карбеноид [46] и металлокарбенов родия, [47], включает начальное образование комплекса металл-карбеноид издиазосоединение . Удаление газообразного азота затем дает металлокарбен. Внутримолекулярная нуклеофильная атака кислородом карбонила регенерирует металлический катализатор и образует карбонилилид. Карбонилилид затем может реагировать с алкеном или алкином, таким как диметилацетилендикарбоксилат (DMAD), с образованием оксацикла.

Однако неясно, образует ли промежуточный металлокарбен карбонилилид. В некоторых случаях металлокарбены могут также напрямую реагировать с диполярофилами. [48] В этих случаях металлокарбен, такой как карбен тетракарбоксилата диродия (II), стабилизируется за счет гиперконъюгативных взаимодействий типа енолятов металлов . [49] [50] [51] [52] Последующая реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения происходит через переходный металл-комплексный карбонилилид. Следовательно, стойкий металлокарбен может влиять на стереоселективность и региоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения на основе стереохимии и размера металлических лигандов .

Механизм 1,3-диполярное циклоприсоединение реакции между карбонильным илидом диполем и алкинильными или алкенильными диполярофилами широко исследован по отношению к региоселективности и стереоселективности. Поскольку симметричные диполярофилы имеют одну ориентацию для циклоприсоединения, может быть получен только один региоизомер , но несколько стереоизомеров . [52] Напротив, несимметричные диполярофилы могут иметь несколько региоизомеров и стереоизомеров. Эти региоизомеры и стереоизомеры могут быть предсказаны на основе теории пограничных молекулярных орбиталей (FMO) , стерических взаимодействий истереоэлектронные взаимодействия . [53] [54]

Региоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, опосредованной металлическим катализом диазокарбонильных соединений [ править ]

Региоселективность реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения между диполями карбонилилида и алкинил- или алкенилдиполярофилами важна для образования молекул с определенной региохимией. Теория FMO и анализ энергетических зазоров HOMO-LUMO между диполем и диполярофилом могут рационализировать и предсказать региоселективность экспериментальных результатов. [55] [56] В Homos и Lumos могут принадлежать либо диполю или dipolarophile, для которых HOMO дипольного -LUMO dipolarophile или HOMO dipolarophile -LUMO дипольных взаимодействий могут существовать. Перекрытие орбиталей с наибольшими коэффициентами может в конечном итоге рационализировать и предсказать результаты.

Архетипическая региоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, опосредованной диполями карбонилилида, была исследована Падвой и соавторами. [54] [57] Используя Rh 2 (OAc) 4 катализатора в бензоле, diazodione подвергся 1,3-дипольное реакцию циклоприсоединения с метил - пропионат и метил - пропаргил эфира . Реакция с метилпропиолатом дает два региоизомера, основной из которых образуется диполь HOMO -LUMO диполярофилом.взаимодействие, которое имеет наибольшие коэффициенты на углероде, проксимальном к карбонильной группе карбонилилида, и на метилпропиолатном концевом атоме углерода алкина. Взаимодействие с метилпропаргиловым эфиром дает один региоизомер, являющийся результатом взаимодействия диполярофил ВЗМО- НСМО- диполь , который имеет наибольшие коэффициенты на углероде, удаленном от карбонильной группы карбонилилида, и на концевом алкиновом углероде метилпропаргилового эфира.

На региоселективность реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, опосредованных металлическим катализом диазокарбонильных соединений, также может влиять металл через образование стабильных металлокарбенов. [48] [58] Стабилизация металлокарбена посредством взаимодействий типа енолятов металлов предотвратит образование карбонилилидов, что приведет к прямой реакции между диполем металлокарбена и алкинильным или алкенильным диполярофилом (см. Изображение Диродия (II) тетракарбоксилат-металлокарбен, стабилизированный гиперконъюгацией π C-Rh → π C = O. ). В этой ситуации металлические лиганды будут влиять на региоселективность и стереоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Стереоселективность и асимметричная индукция реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, опосредованная металлическим катализом диазокарбонильных соединений [ править ]

Стереоселективность 1,3-дипольных реакции циклоприсоединения между карбонильным илидом диполями и алкенильными диполярофилами также внимательно изучить. Для алкинил-диполярофилов стереоселективность не является проблемой, поскольку образуются относительно плоские sp 2 -углероды, в то время как региоселективность необходимо учитывать (см. Изображение продуктов реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между диполями карбонил-илида и алкенил- или алкинил-диполярофилами). Однако для алкенилдиполярофилов необходимо учитывать как региоселективность, так и стереоселективность, поскольку в продуктах образуются sp 3 атомы углерода.

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между диполями карбонилилида и алкенилдиполярофилами могут приводить к образованию диастереомерных продуктов. [52] экзо продукт характеризуется dipolarophile заместители являются цис эфира моста oxacycle. Эндо продукт характеризуется как dipolarophile заместители являются транс к эфирному мосту oxacycle. Оба продукта могут быть сгенерированы посредством перициклических переходных состояний с участием согласованных синхронных или согласованных асинхронных процессов.

Один из ранних примеров показал стереоселективность в отношении эндо- и экзо- продуктов с металлическими катализаторами и кислотами Льюиса. [59] Реакции только с металлическим катализатором Rh 2 (OAc) 4 предпочитают экзопродукт, в то время как реакции с дополнительной кислотой Льюиса Yb (OTf) 3 предпочитают эндопродукт . Эндо селективность наблюдается для Льюиса реакций циклоприсоединения кислоты связывается с оптимизированным орбитальным перекрытием карбонильной л систем между dipolarophile координируется Yb (OTf) 3(LUMO) и диполь (HOMO). После многих исследований были разработаны два основных подхода к влиянию на стереоселективность карбонилилидных циклоприсоединений, в которых используется хиральность металлических катализаторов и кислот Льюиса. [52]

В первом подходе используются хиральные металлические катализаторы для модуляции эндо- и экзостереоселективности . Хиральные катализаторы, в частности Rh 2 [( S ) -DOSP] 4 и Rh 2 [( S ) -BPTV] 4, могут вызывать умеренную асимметричную индукцию и были использованы для синтеза противогрибкового агента псевдолярной кислоты A. [60] Это результат того, что хиральный металлический катализатор остается связанным с карбонилилидом во время циклоприсоединения, что придает лицевую селективность. Однако точные механизмы еще полностью не изучены.

Во втором подходе используется хиральный катализатор на основе кислоты Льюиса для индукции лицевой стереоселективности после образования карбонилилида с использованием ахирального металлического катализатора. [61] Считается, что хиральный катализатор на основе кислоты Льюиса координируется с диполярофилом, что снижает НСМО диполярофила, а также приводит к энантиоселективности .

Азометин-илиды [ править ]

Смотрите также: азометин-илид

1,3-Диполярное циклоприсоединение между азометин-илидом и алкеном дает азациклическую структуру, такую ​​как пирролидин . Эта стратегия была применена к синтезу спиротрипростатина А. [62]

Озон [ править ]

Озонолиз - очень важная органическая реакция. Алкены и алкины могут быть расщеплены озонолизом с образованием продуктов альдегида , кетона или карбоновой кислоты .

Биологические приложения [ править ]

1,3-диполярное циклоприсоединение между органическими азидами и концевыми алкинами (т.е. циклоприсоединение Хьюисгена ) широко используется для биоконъюгирования .

Медный катализ [ править ]

Реакция Хейсгена обычно не протекает легко в мягких условиях. Meldal et al. и Sharpless et al. независимо разработал катализируемую медью (I) версию реакции Хейсгена, CuAAC (для катализируемого медью азид-алкинового циклоприсоединения), которая очень легко протекает в мягких, в том числе физиологических , условиях (нейтральный pH , комнатная температура и водный раствор ). [63] [64] Эта реакция также является биоортогональной : азиды и алкины, как правило, отсутствуют в биологических системах, и поэтому эти функциональные группы могут подвергаться хемоселективной реакции даже вклеточный контекст . Они также не взаимодействуют с другими функциональными группами, встречающимися в природе, поэтому они не нарушают биологические системы. Реакция настолько универсальна, что называется химией «щелчка» . Хотя медь (I) токсична , многие защитные лиганды были разработаны как для снижения цитотоксичности, так и для повышения скорости CuAAC, что позволяет использовать ее в исследованиях in vivo . [65]

Например, Bertozzi et al. сообщили о метаболическом включении азида-функционализированных сахаридов в гликан из клеточной мембраны , и последующая маркировку с флуорофором -alkyne конъюгатом. Теперь флуоресцентно меченую клеточную мембрану можно визуализировать под микроскопом . [66]

Циклоприсоединение, стимулированное напряжением [ править ]

Чтобы избежать токсичности меди (I), Bertozzi et al. разработали штамм-промотируемое азид-алкиновое циклоприсоединение (SPAAC) между органическим азидом и напряженным циклооктином . Угловое искажение циклооктина помогает ускорить реакцию как за счет снижения напряжения активации, так и за счет усиления взаимодействий, тем самым позволяя использовать его в физиологических условиях без необходимости в катализаторе. [67]

Например, Ting et al. вводили азидо-функциональность в определенные белки на поверхности клетки с помощью фермента лигазы . Затем меченный азидом белок метят конъюгатом циклооктин-флуорофор с получением флуоресцентно меченного белка. [68]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Huisgen, Рольф (1963). «1.3-Dipolare Cycloadditionen Ruckschau und Ausblick». Angewandte Chemie . 75 (13): 604–637. DOI : 10.1002 / ange.19630751304 .
  2. ^ a b Huisgen, Рольф (ноябрь 1963 г.). «Кинетика и механизм 1,3-диполярных циклоприсоединений». Angewandte Chemie International Edition . 2 (11): 633–645. DOI : 10.1002 / anie.196306331 .
  3. Перейти ↑ Firestone, R (1968). «Механизм 1,3-диполярного циклоприсоединения». Журнал органической химии . 33 (6): 2285–2290. DOI : 10.1021 / jo01270a023 .
  4. ^ Huisgen, Rolf (1976). «1,3-Диполярные циклоприсоединения. 76. Согласованная природа 1,3-диполярных циклоприсоединений и вопрос о бирадикальных интермедиатах». Журнал органической химии . 41 (3): 403–419. DOI : 10.1021 / jo00865a001 .
  5. ^ Mloston, G .; Langhals, E .; Хейсген, Рольф (1986). «Первые двухступенчатые 1,2-диполярные циклоаддитоны: нестереоспецифичность». Варенье. Chem. Soc. 108 (20): 6401–66402. DOI : 10.1021 / ja00280a053 .
  6. ^ Сейед Амир, Сиадати (2015). «Пример ступенчатого механизма 1,3-диполярного циклоприсоединения без катализатора между оксидом нитрила и алкеном, богатым электронами». Буквы тетраэдра . 56 (34): 4857–4863. DOI : 10.1016 / j.tetlet.2015.06.048 .
  7. ^ Huisgen, Рольф (1963). «1,3-Диполярные циклоприсоединения. Прошлое и будущее». Angewandte Chemie International Edition . 2 (10): 565–598. DOI : 10.1002 / anie.196305651 .
  8. ^ Кокс, А; Томас, L; Шеридан, Дж (1958). «Микроволновые спектры диазометана и его дейтеропроизводных». Природа . 181 (4614): 1000–1001. Bibcode : 1958Natur.181.1000C . DOI : 10.1038 / 1811000a0 .
  9. ^ Hilberty, P; Leforestier, C. (1978). «Разложение молекулярных орбитальных волновых функций в волновые функции валентных связей. Упрощенная процедура». Журнал Американского химического общества . 100 (7): 2012–2017. DOI : 10.1021 / ja00475a007 .
  10. ^ МакГаррити, JF; Патай, Саул (1978). Основность, кислотность и водородные связи . Диазониум и диазогруппы . 1 . С. 179–230. DOI : 10.1002 / 9780470771549.ch6 . ISBN 9780470771549.
  11. ^ Бернер, Дэниел; МакГаррити, Джон (1979). «Прямое наблюдение иона метилдиазония во фтористоводородной кислоте». Журнал Американского химического общества . 101 (11): 3135–3136. DOI : 10.1021 / ja00505a059 .
  12. ^ Мюллер, Ойген; Рундель, Вольфганс (1956). "Untersuchungen an Diazomethanen, VI. Mitteil .: Umsetzung von Diazoäthan mit Methyllithium". Chemische Berichte . 89 (4): 1065–1071. DOI : 10.1002 / cber.19560890436 .
  13. ^ Гайтнер, Йохен; Хьюсген, Рольф; Рейссиг, Ганс-Ульрих (1978). «Зависимость скорости циклоприсоединения фенилдиазометана от растворителей и параметров активации». Гетероциклы . 11 : 109–120. DOI : 10,3987 / S (N) -1978-01-0109 .
  14. ^ Хьюсген, Рольф; Рейссиг, Ганс-Ульрих; Хубер, Гельмут; Восс, Сабина (1979). «α-Диазокарбонильные соединения и енамины - дихотомия реакционных путей». Буквы тетраэдра . 20 (32): 2987–2990. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 70991-9 .
  15. ^ Sustmann, R (1974). «Орбитальный энергетический контроль реактивности циклоприсоединения» . Чистая и прикладная химия . 40 (4): 569–593. DOI : 10,1351 / pac197440040569 .
  16. ^ Гайтнер, Йохен; Хейсген, Рольф (1977). «Кинетика 1,3-диполярных реакций циклоприсоединения диазометана; корреляция с гомо-люмо-энергиями». Буквы тетраэдра . 18 (10): 881–884. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 92781-9 .
  17. ^ Хьюсген, Рольф; Шеймис, Гюнтер; Мебиус, Леандер (1967). "K1.3-Dipolare Cycloadditionen, XXXII. Kinetik der Additionen Organischer Azide an CC-Mehrfachbindungen". Chemische Berichte . 100 (8): 2494–2507. DOI : 10.1002 / cber.19671000806 .
  18. ^ Уильямсон, DG; Цветанович, Р. Дж. (1968). «Скорости озон-олефиновых реакций в растворах четыреххлористого углерода». Журнал Американского химического общества . 90 (14): 3668–3672. DOI : 10.1021 / ja01016a011 .
  19. ^ Бильмайер, Вернер; Гайтнер, Йохен; Huisgen, Rolf; ReissigP, Ганс-Ульрих (1978). «Стереоспецифичность циклоприсоединений диазометана» . Гетероциклы . 10 : 147–152. DOI : 10,3987 / S-1978-01-0147 .
  20. ^ Хьюсген, Рольф; Шеер, Вольфганг; Хубер, Гельмут (1967). «Стереоспецифическое превращение цис-транс-изомерных азиридинов в азометин-илиды с открытой цепью». Журнал Американского химического общества . 89 (7): 1753–1755. DOI : 10.1021 / ja00983a052 .
  21. ^ Дахмен, Александр; Гамбергер, Гельмут; Huisgen, Rolf; Марковский, Фолькер (1971). «Вращающееся раскрытие цикла оксидов цианостильбена в карбонилилиды». Журнал химического общества D: Химические коммуникации . 0 (19): 1192–1194. DOI : 10.1039 / C29710001192 .
  22. ^ Падва, Альберт; Смоланов, Джоэл (1971). «Фотоциклоприсоединение арилазиренов к электронодефицитным олефинам». Журнал Американского химического общества . 93 (2): 548–550. DOI : 10.1021 / ja00731a056 .
  23. ^ Iwashita, Takashi; Кусуми, Такенори; Какисава, Хироши (1979). «Синтез dl-изоретронеканола» . Письма по химии . 8 (11): 1337–1340. DOI : 10,1246 / cl.1979.1337 .
  24. ^ Ван, Чиа-Линь; Рипка, Уильям; Конфалоне, Пэт (1984). «Короткий и стереоспецифический синтез (±) -α-ликорана». Буквы тетраэдра . 25 (41): 4613–4616. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 91213-4 .
  25. ^ Kanemasa, Сюдзи (2002). "Металлическое стереоконтроль 1,3-диполярных реакций циклоприсоединения". Synlett . 2002 (9): 1371–1387. DOI : 10,1055 / с-2002-33506 .
  26. ^ Боде, Джеффри; Каррейра, Эрик (2011). «Стереоселективный синтез эпотилонов А и В посредством направленного циклоприсоединения оксида нитрила». Журнал Американского химического общества . 123 (15): 3611–3612. DOI : 10.1021 / ja0155635 . PMID 11472140 . 
  27. ↑ Всеволод В. Ростовцев; Люк Г. Грин; Валерий В. Фокин; К. Барри Шарплесс (2002). «Поэтапный процесс циклоприсоединения Huisgen: медь (I) -катализированное региоселективное лигирование азидов и концевых алкинов». Angewandte Chemie International Edition . 41 (14): 2596–22599. DOI : 10.1002 / 1521-3773 (20020715) 41:14 <2596 :: АИД-ANIE2596> 3.0.CO; 2-4 . PMID 12203546 . 
  28. ^ Карамелла, Пьерлуиджи; Houk, KN (1976). «Геометрия нитрилбетаинов. Выяснение аномальных реакций 1,3-диполей». Журнал Американского химического общества . 98 (20): 6397–6399. DOI : 10.1021 / ja00436a062 .
  29. ^ Карамелла, Пьерлуиджи; Гандур, Рут У .; Холл, Джанет А .; Девиль, Синтия Дж .; Houk, KN (1977). «Получение форм и энергий молекулярных орбиталей 1,3-диполей. Оптимизация геометрии этих частиц с помощью MINDO / 2 и MINDO / 3». Журнал Американского химического общества . 99 (2): 385–392. DOI : 10.1021 / ja00444a013 .
  30. ^ Huisgen, Rolf (ноябрь 1963). «Кинетика и механизм 1,3-диполярных циклоприсоединений». Angewandte Chemie International Edition . 2 (11): 633–645. DOI : 10.1002 / anie.196306331 .
  31. ^ Падва, Альберт (1983). 1,3-Диполярная химия циклоприсоединения . Серия по общей гетероциклической химии. 1 . Соединенные Штаты Америки: Wiley-Interscience. С. 141–145. ISBN 978-0-471-08364-1.
  32. ^ Koszinowski, J. (1980). дипломная работа (PhD Thesis).
  33. ^ Эванс, Дэвид; Рипин, Дэвид; Холстед, Дэвид; Кампос, Кевин (1999). «Синтез и абсолютное стереохимическое отнесение (+) - мияколида». Журнал Американского химического общества . 121 (29): 6816–6826. DOI : 10.1021 / ja990789h .
  34. ^ Синтетические реакции M = C и M = N связей: образование илида, перегруппировка и 1,3-диполярное циклоприсоединение; Hiyama, TW, J., Ed .; Elsevier, 2007; Vol. 11.
  35. ^ Падва, Альберт .; Хорнбакл, Сьюзан Ф. (1991). «Образование илида в результате реакции карбенов и карбеноидов с неподеленными парами гетероатомов». Химические обзоры . 91 (3): 263–309. DOI : 10.1021 / cr00003a001 .
  36. ^ a b Янулис, Евгений П .; Ардуенго, Энтони Дж. (1983). «Структура электронно стабилизированного карбонилилида». Журнал Американского химического общества . 105 (18): 5929–5930. DOI : 10.1021 / ja00356a044 .
  37. ^ Пракаш, ГКС; Эллис, RW; Felberg, JD; Олах, Г.А. Формальдегид-0-метилид, [CH2 = O + -CH2 : исходный карбонил-илид] J Am Chem Soc 1986, 108, 1341.
  38. ^ Sammes, PG; Street, LJ. Внутримолекулярные циклические присоединения с оксидопирилиевыми илидами J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1056.
  39. ^ Гарст, Мэн; Макбрайд, Б. Дж.; Дуглас III, Дж. Г. Внутримолекулярные циклоприсоединения с 2- (ω-алкенил) -5-гидрокси-4-пиронами Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1675.
  40. ^ Gisch, JF; Ландгребе, Дж. А. Дихлоркарбен из мгновенного вакуумного пиролиза триметил (трихлорметил) силана. Возможное наблюдение 1,1-дихлор-3-фенилкарбонилилида J Org Chem 1985, 50, 2050.
  41. ^ Хуань, Чжэньвэй; Ландгребе, Джон А .; Петерсон, Кимберли (1983). «Дибромокарбонилилиды. Дезоксигенация альдегидов и кетонов дибромкарбеном». Журнал органической химии . 48 (24): 4519–4523. DOI : 10.1021 / jo00172a015 .
  42. ^ Мартин, Чарльз В .; Lund, Paul R .; Рапп, Эрих; Ландгребе, Джон А. (1978). «Галогенированные карбонилилиды в реакциях предшественников ртутных дигалогенкарбенов с замещенными бензальдегидами». Журнал органической химии . 43 (6): 1071–1076. DOI : 10.1021 / jo00400a009 .
  43. ^ Ходжсон, DM; Bruckl, T .; Glen, R .; Лабанде, AH; Селден, Д.А.; Dossetter, AG; Редгрейв, А.Дж. Каталитические энантиоселективные межмолекулярные циклоприсоединения карбонилилидов, производных 2-диазо-3,6-дикетоэфира, с алкен-диполярофилами Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 2004, 101, 5450.
  44. ^ Падва, Альберт; Герцог, Дональд Л .; Надлер, Уильям Р. (1994). «Внутримолекулярное циклоприсоединение изомунхноновых диполей к гетероароматическим .pi.-системам». Журнал органической химии . 59 (23): 7072–7084. DOI : 10.1021 / jo00102a037 .
  45. ^ Hamaguchi, M .; Ибата Т. Новый тип мезоионной системы. 1,3-диполярное циклоприсоединение изомунхнона к этиленовым соединениям Chem Lett 1975, 499.
  46. ^ Парк, Сун-Бонг; Саката, Наоя; Нишияма, Хисао (1996). «Арилоксикарбонилкарбеновые комплексы бис (оксазолинил) пиридинерутения как активные промежуточные соединения в асимметричных каталитических циклопропанировании». Химия - европейский журнал . 2 (3): 303–306. DOI : 10.1002 / chem.19960020311 .
  47. ^ Снайдер, Джеймс П .; Падва, Альберт; Стенгель, Томас; Ардуенго, Энтони Дж .; Jockisch, Александр; Ким, Хё-Джун (2001). «Стабильный карбеноид тетракарбоксилата диродия: кристаллическая структура, анализ связывания и катализ». Журнал Американского химического общества . 123 (45): 11318–11319. DOI : 10.1021 / ja016928o . PMID 11697986 . 
  48. ^ a b Ходжсон, DM; Pierard, FYTM; Ступпл, П.А. Каталитические энантиоселективные перегруппировки и циклоприсоединения с участием илидов диазосоединений Chem Soc Rev 2001, 30, 50.
  49. ^ Yoshikai, Naohiko; Накамура, Эйити (2003). "Теоретические исследования диастерео- и энантиоселективной циклизации диазосоединения, катализируемой родием, посредством внутримолекулярной вставки С-Н-связи". Расширенный синтез и катализ . 345 (910): 1159–1171. DOI : 10.1002 / adsc.200303092 .
  50. ↑ Накамура, Эйити; Ёсикай, Наохико; Яманака, Масахиро (2002). «Механизм активации связи C − H / реакция образования связи C − C между диазосоединением и алканом, катализируемая тетракарбоксилатом дииродия». Журнал Американского химического общества . 124 (24): 7181–7192. DOI : 10.1021 / ja017823o . PMID 12059244 . 
  51. ^ Константино, G .; Rovito, R .; Macchiarulo, A .; Pellicciari, R. Структура металл-карбеноидных интермедиатов, полученных при разложении α-диазокарбонильных соединений, опосредованном тетракарбоксилатом диродия (II): исследование DFT J Mol Struc-Theochem 2002, 581, 111.
  52. ^ a b c d М. Ходжсон, Д .; H. Labande, A .; Muthusamy, S. В органических реакциях; John Wiley & Sons, Inc .: 2004.
  53. ^ Суга, Хироюки; Эбиура, Ясутака; Фукусима, Кадзуаки; Какехи, Акикадзу; Баба, Тошихиде (2005). «Эффективные каталитические эффекты кислот Льюиса в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения карбонил-илидов с иминами». Журнал органической химии . 70 (26): 10782–10791. DOI : 10.1021 / jo051743b . PMID 16356001 . 
  54. ^ а б Падва, Альберт; Fryxell, Glen E .; Чжи, Лин (1990). «Тандемная реакция циклизации-циклоприсоединения карбеноидов родия. Объем и механистические детали процесса». Журнал Американского химического общества . 112 (8): 3100–3109. DOI : 10.1021 / ja00164a034 .
  55. ^ Houk, KN; Симс, Джойнер .; Герцог, RE; Строзье, RW; Джордж, Джон К. (1973). «Граничные молекулярные орбитали 1,3-диполей и диполярофилов». Журнал Американского химического общества . 95 (22): 7287–7301. DOI : 10.1021 / ja00803a017 .
  56. ^ Houk, KN; Rondan, Nelson G .; Сантьяго, Чьело; Галло, Кэтрин Дж .; Гандур, Рут Уэллс; Гриффин, Гэри В. (1980). «Теоретические исследования структуры и реакций замещенных карбонилилидов». Журнал Американского химического общества . 102 (5): 1504–1512. DOI : 10.1021 / ja00525a006 .
  57. ^ Падва, Альберт; Вайнгартен, М. Дэвид (1996). «Каскадные процессы карбеноидов металлов». Химические обзоры . 96 (1): 223–270. DOI : 10.1021 / cr950022h . PMID 11848752 . 
  58. ^ Падва, Альберт; Остин, Дэвид Дж. (1996). «Лиганд-индуцированная селективность в реакциях, катализируемых родием (II) α-диазокарбонильных соединений †». Журнал органической химии . 61 : 63–72. DOI : 10.1021 / jo951576n .
  59. ^ Suga, H .; Какехи, А .; Ито, С .; Inoue, K .; Ishida, H .; Ибата, Т. Стереоконтроль в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения , катализируемой трифлатом иттербия, карбонилилида с N-замещенными малеимидами и диметилфумаратом B Chem Soc Jpn 2001, 74, 1115.
  60. ^ Гэн, Чжэ; Чен, Бин; Чиу, Полина (2006). «Полный синтез псевдолярной кислоты А». Angewandte Chemie International Edition . 45 (37): 6197–6201. DOI : 10.1002 / anie.200602056 . PMID 16906616 . 
  61. ^ Суга, Хироюки; Иноуэ, Кей; Иноуэ, Шуичи; Какехи, Акикадзу; Широ, Мотоо (2005). «Хиральные 2,6-бис (оксазолинил) пиридин-комплексы редкоземельных металлов как катализаторы высокоэнантиоселективных 1,3-диполярных реакций циклоприсоединения 2-бензопирилий-4-олатов». Журнал органической химии . 70 (1): 47–56. DOI : 10.1021 / jo049007f . PMID 15624905 . 
  62. ^ Onishi, Tomoyuki; Себахар, Пол; Уильямс, Роберт (2003). «Краткий, асимметричный полный синтез спиротрипростатина А». Органические буквы . 5 (17): 3135–3137. DOI : 10.1021 / ol0351910 . PMID 12917000 . 
  63. ^ Tornoe, христианин; Кристенсен, Каспар; Мельдал, Мортен (2002). "Пептидотриазолы на твердой фазе: [1,2,3] -Триазолы региоспецифическими медь (I) -катализированными 1,3-диполярными циклоприсоединениями концевых алкинов к азидам". Журнал органической химии . 67 (9): 3057–3064. DOI : 10.1021 / jo011148j . PMID 11975567 . 
  64. ↑ Ростовцев, Всеволод; Грин, Люк; Фокин, Валерий; Шарплесс, Барри К. (2002). «Поэтапный процесс циклоприсоединения Huisgen: медь (I) -катализированное региоселективное лигирование азидов и концевых алкинов». Angewandte Chemie International Edition . 41 (14): 2596–2599. DOI : 10.1002 / 1521-3773 (20020715) 41:14 <2596 :: АИД-ANIE2596> 3.0.CO; 2-4 . PMID 12203546 . 
  65. ^ Besanceney-Webler, Крестят; Цзян, Хао; Чжэн, Тяньцин; Фэн, Лэй; Сориано дель Амо, Давид; Ван, Вэй; Кливанский, Лиана М .; Марлоу, Флоренс Л .; Лю, Йи; У, Пэн (2011). «Повышение эффективности биоортогональных щелчков для биоконъюгации: сравнительное исследование» . Angewandte Chemie International Edition . 50 (35): 8051–8056. DOI : 10.1002 / anie.201101817 . PMC 3465470 . PMID 21761519 .  
  66. ^ Брейденбах, Марк; Галлахер, Дженнифер; Царь, Давид; Умный, Брайан; Ву, Пэн; Бертоцци, Кэролайн (2010). «Целенаправленное метаболическое мечение дрожжевых N-гликанов с неестественными сахарами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (9): 3988–3993. Bibcode : 2010PNAS..107.3988B . DOI : 10.1073 / pnas.0911247107 . PMC 2840165 . PMID 20142501 .  
  67. ^ Агард, Николас; Прешер, Дженнифер; Бертоцци, Кэролайн (2004). «Усиленное штаммом [3 + 2] азид-алкиновое циклоприсоединение для ковалентной модификации биомолекул в живых системах». Журнал Американского химического общества . 126 (46): 15046–15047. DOI : 10.1021 / ja044996f . PMID 15547999 . 
  68. ^ Фернандес-Суарес, Марта; Баруах, Хеманта; Мартинес-Эрнандес, Лаура; Се, Кэтлин; Баскин, Джереми; Бертоцци, Кэролайн; Тинг, Алиса (2007). «Перенаправление лигазы липоевой кислоты для мечения белков клеточной поверхности с помощью низкомолекулярных зондов» . Природа Биотехнологии . 25 (12): 1483–1487. DOI : 10.1038 / nbt1355 . PMC 2654346 . PMID 18059260 .