Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Азид-алкиновое циклоприсоединение Huisgen
Названный в честьРольф Хейсген
Тип реакцииРеакция образования кольца
Идентификаторы
Портал органической химииhuisgen-1,3-диполярное циклоприсоединение
Идентификатор онтологии RSCRXNO: 0000269

Азид-алкиновое циклоприсоединение является 1,3-диполярное циклоприсоединением между азидом и концевым или внутренним алкиным с получением 1,2,3-триазола . Рольф Хьюсген [1] был первым, кто понял масштаб этой органической реакции . Американский химик Карл Барри Шарплесс назвал это циклоприсоединение «сливками из урожая» химии щелчков [2] и «главным примером реакции щелчка». [3]

1,3-диполярное циклоприсоединение Huisgen

В указанной выше реакции [4] азид 2 аккуратно реагирует с алкином 1 с образованием триазола 3 в виде смеси 1,4-аддукта и 1,5-аддукта при 98 ° C в течение 18 часов.

Стандартное 1,3-циклоприсоединение между азидом 1,3-диполем и алкеном в качестве диполярофила в значительной степени игнорировалось из-за отсутствия реакционной способности в результате бедных электронами олефинов и побочных реакций элиминирования. Некоторый успех был достигнут с циклоприсоединениями, не катализируемыми металлами, такими как реакции с использованием диполярофилов, которые являются бедными электронами олефинами [5] или алкинами.

Хотя азиды не являются наиболее реакционноспособными 1,3-диполями, доступными для реакции, они предпочтительны из-за их относительного отсутствия побочных реакций и стабильности в типичных условиях синтеза.

Медный катализ [ править ]

Примечательным вариантом 1,3-диполярного циклоприсоединения Huisgen является вариант, катализируемый медью (I), который больше не является истинным согласованным циклоприсоединением, в котором органические азиды и концевые алкины объединяются с образованием 1,4-региоизомеров 1,2,3 -триазолы в качестве единственных продуктов (замещение в положениях 1 'и 4', как показано выше). -Catalyzed вариант меди (I) , впервые было сообщено в 2002 году в независимых публикациях Morten Meldal в Лаборатории Carlsberg в Дании [6] и Валерия Фокина и К. Барри Шарплесс в Научно - исследовательском институте Скриппса . [7]Хотя вариант, катализируемый медью (I), дает триазол из концевого алкина и азида, формально он не является 1,3-диполярным циклоприсоединением и, таким образом, не должен называться циклоприсоединением Хьюисгена. Эту реакцию лучше назвать катализируемым медью (I) азид-алкиновым циклоприсоединением (CuAAC).

Хотя реакцию можно проводить с использованием коммерческих источников меди (I), таких как бромид или йодид меди, реакция протекает намного лучше с использованием смеси меди (II) (например, сульфата меди (II)) и восстановителя (например, аскорбата натрия. ) для производства Cu (I) на месте. Поскольку Cu (I) нестабилен в водных растворителях, стабилизирующие лиганды эффективны для улучшения результата реакции, особенно если используется трис- (бензилтриазолилметил) амин (ТБТА). Реакция может протекать в различных растворителях и смесях воды и различных (частично) смешивающихся органических растворителей, включая спирты, ДМСО, ДМФ и т. Д.BuOH и ацетон. Из-за мощной координирующей способности нитрилов по отношению к Cu (I) лучше избегать использования ацетонитрила в качестве растворителя. Для успешной реакции исходные реагенты не обязательно должны быть полностью растворимыми. Во многих случаях продукт можно просто отфильтровать из раствора, что является единственной необходимой стадией очистки.

NH-1,2,3-триазолы также получают из алкинов в последовательности, называемой каскадом Банерта .

Полезность реакции щелчка, катализируемой Cu (I), также была продемонстрирована в реакции полимеризации бис-азида и бис-алкина с медью (I) и ТБТА в полимер на основе конъюгированного флуорена . [8] степень полимеризации легко превышает 50. С молекулой , такими как стопорного фенилазид , хорошо определенные фенильные концевые группы получены.

Азид-алкиновое циклоприсоединение, опосредованное медью, находит широкое применение в науках о материалах и поверхностях. [9] Большинство вариантов сочетания полимеров с другими полимерами или небольшими молекулами были исследованы. Текущие недостатки заключаются в том, что концевой алкин, по-видимому, участвует в свободнорадикальной полимеризации . Это требует защиты концевого алкина триметилсилильной защитной группой и последующего снятия защиты после завершения радикальной реакции. Точно так же использование органических растворителей, меди (I) и инертной атмосферы для выполнения циклоприсоединения со многими полимерами делает метку «щелчок» неприемлемой для таких реакций. Водный протокол для выполнения циклоприсоединения со свободнорадикальными полимерами весьма желателен.

Щелк-реакция CuAAC также эффективно связывает полистирол и бычий сывороточный альбумин (BSA). [10] В результате получился амфифильный биогибрид. BSA содержит тиольную группу у Cys- 34, которая функционализирована алкиновой группой. В воде биогибридных мицеллы с диаметром от 30 до 70 нанометрового образуют агрегаты.

Медные катализаторы [ править ]

Использование Cu-катализатора в воде было улучшением по сравнению с той же реакцией, которую впервые популяризировал Рольф Хейсген в 1970-х годах, которую он проводил при повышенных температурах. [11] Традиционная реакция протекает медленно и, следовательно, требует высоких температур. Однако и азиды, и алкины кинетически стабильны.

Как упоминалось выше, реакции щелчка, катализируемые медью, работают в основном с концевыми алкинами. Части Cu подвергаются реакции внедрения металла в концевые алкины. Части Cu (I) могут быть либо введены в виде предварительно образованных комплексов, либо иным образом получены в самом реакционном сосуде одним из следующих способов:

  • Соединение Cu 2+ добавляют в реакцию в присутствии восстанавливающего агента (например, аскорбата натрия ), который восстанавливает Cu от (+2) до (+1) степени окисления. Преимущество получения частиц Cu (I) таким образом состоит в том, что он устраняет необходимость в основании в реакции. Также присутствие восстановителя компенсирует любой кислород, который мог попасть в систему. Кислород окисляет Cu (I) до Cu (II), что препятствует реакции и приводит к низким выходам. Одним из наиболее часто используемых соединений Cu является CuSO 4 .
  • Окисление металла Cu (0)
  • Галогениды меди могут использоваться там, где проблема растворимости. Однако йодидные и бромидные соли Cu требуют либо присутствия аминов, либо более высоких температур.

Обычно используемые растворители представляют собой полярные апротонные растворители, такие как ТГФ , ДМСО , ацетонитрил , ДМФ, а также в неполярных апротонных растворителях, таких как толуол . Могут использоваться чистые растворители или смесь растворителей.

DIPEA (N, N-диизопропилэтиламин) и Et 3 N ( триэтиламин ) являются обычно используемыми основаниями. [12]

Механизм [ править ]

Механизм реакции был предложен на основе расчетов теории функционала плотности . [13] Медь - это переходный металл 1-го ряда . Имеет электронную конфигурацию [Ar] 3d 10 4s 1 . Виды меди (I), полученные in situ, образуют пи-комплекс с тройной связью концевого алкина. В присутствии основания концевой водород, являющийся наиболее кислотным, сначала депротонируется с образованием промежуточного соединения ацетилида Cu . Исследования показали, что реакция второго порядка по Cu. Было высказано предположение, что в переходном состоянии участвуют два атома меди. [14] [15] [16][17] [18] [19] Один атом меди связан с ацетилидом, а другой атом меди служит для активации азида. Металлический центр координируется с электронами на атоме азота. В этом случае азид и ацетилид не координированы с одним и тем же атомом Cu. Используемые лиганды лабильны и слабо координируются. Азид замещает один лиганд с образованием комплекса медь-азид-ацетилид. На этом этапепроисходит циклизация . Затем следует протонирование ; источником протона является водород, который отводится от концевого ацетилена основанием. Продукт образуется в результате диссоциации, и комплекс катализатор-лиганд регенерируется для дальнейших циклов реакции.

Реакции способствует медь, которая при координации с ацетилидом снижает pKa алкина CH до 9,8 единиц. Таким образом, при определенных условиях реакцию можно проводить даже в отсутствие основания.

В некаталитической реакции алкин остается плохим электрофилом. Таким образом, высокие энергетические барьеры приводят к медленной скорости реакции. [20]

Помощь лиганда [ править ]

Используемые лиганды обычно лабильны, т.е. их можно легко вытеснить. Хотя лиганд не играет прямой роли в реакции, присутствие лиганда имеет свои преимущества. Лиганд защищает ион Cu от взаимодействий, ведущих к деградации и образованию побочных продуктов, а также предотвращает окисление частиц Cu (I) до Cu (II). Кроме того, лиганд действует как акцептор протонов, что устраняет необходимость в основании. [21]

Катализ рутением [ править ]

Рутений -catalysed 1,3-дипол азид-алкина циклоприсоединения ( RuAAC ) дает 1,5-триазола. В отличие от CuAAC, в котором реагируют только концевые алкины, в RuAAC в реакции могут участвовать как концевые, так и внутренние алкины. Это говорит о том, что ацетилиды рутения не участвуют в каталитическом цикле .

Предлагаемый механизм предполагает, что на первой стадии лиганды-спектаторы подвергаются реакции замещения с образованием активированного комплекса, который превращается посредством окислительного связывания алкина и азида в рутенийсодержащий металлоцил (рутенацикл). Новая связь CN образуется между более электроотрицательным и менее стерически сложным углеродом алкина и концевым азотом азида. Промежуточный металлцикл затем подвергается восстановительному удалению, высвобождая ароматический триазол и регенерируя катализатор или активированный комплекс для дальнейших циклов реакции.

Cp * RuCl (PPh 3 ) 2 , Cp * Ru (COD) и Cp * [RuCl 4 ] являются обычно используемыми рутениевыми катализаторами. Также используются катализаторы, содержащие циклопентадиенильную (Cp) группу. Однако лучшие результаты наблюдаются с версией пентаметилциклопентадиенила (Cp * ). Это может быть связано со стерически требовательной группой Cp *, которая облегчает перемещение лигандов-зрителей. [22] [23]

Серебряный катализ [ править ]

Недавно сообщалось об открытии общей реакции азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемой Ag (I), приводящей к 1,4-триазолам. Механистические особенности аналогичны общепринятому механизму процесса, катализируемого медью (I). Одной соли серебра (I) недостаточно для стимуляции циклоприсоединения. Однако лигированный источник Ag (I) оказался исключительным для реакции AgAAC. [24] [25] Любопытно, что предварительно образованные ацетилиды серебра не реагируют с азидами; однако ацетилиды серебра реагируют с азидами при катализе медью (I). [26]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Huisgen, R. (1961). «Столетняя лекция - 1,3-диполярные циклоприсоединения». Труды Лондонского химического общества : 357. doi : 10.1039 / PS9610000357 .
  2. ^ HC Колб MG Finn и КБ Шарплесс (2001). «Щелкните по химии: разнообразные химические функции из нескольких хороших реакций» . Angewandte Chemie International Edition . 40 (11): 2004–2021. DOI : 10,1002 / 1521-3773 (20010601) 40:11 <2004 :: АИД-ANIE2004> 3.0.CO; 2-5 . PMID 11433435 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  3. ^ Кольб, HC; Шарплесс, Б.К. (2003). «Растущее влияние химии щелчков на открытие лекарств». Drug Discov сегодня . 8 (24): 1128–1137. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (03) 02933-7 . PMID 14678739 . 
  4. ^ Разработка и применение Click Chemistry Грегори С. Паттон 8 ноября 2004 г. http://www.scs.uiuc.edu Online [ постоянная мертвая ссылка ]
  5. ^ Дэвид Амантини; Франческо Фрингуелли; Ориана Пьерматти; Фердинандо Пиццо; Эннио Зунино и Луиджи Ваккаро (2005). «Синтез 4-арил-1H-1,2,3-триазолов посредством катализируемого TBAF [3 + 2] циклоприсоединения 2-арил-1-нитроэтенов с TMSN3 в условиях отсутствия растворителей». Журнал органической химии . 70 (16): 6526–6529. DOI : 10.1021 / jo0507845 . PMID 16050724 . 
  6. ^ Кристиан В. Торнё; Каспар Кристенсен и Мортен Мелдал (2002). "Пептидотриазолы на твердой фазе: [1,2,3] -Триазолы региоспецифическими медь (I) -катализированными 1,3-диполярными циклоприсоединениями терминальных алкинов к азидам". Журнал органической химии . 67 (9): 3057–3064. DOI : 10.1021 / jo011148j . PMID 11975567 . 
  7. ↑ Всеволод В. Ростовцев; Люк Г. Грин; Валерий В. Фокин; К. Барри Шарплесс (2002). «Поэтапный процесс циклоприсоединения Huisgen: медь (I) -катализированное региоселективное лигирование азидов и концевых алкинов». Angewandte Chemie International Edition . 41 (14): 2596–2599. DOI : 10.1002 / 1521-3773 (20020715) 41:14 <2596 :: АИД-ANIE2596> 3.0.CO; 2-4 . PMID 12203546 . 
  8. ^ DJVC ван Стинис, ORP Дэвид, GPF ван Стрейдонк, JH ван Маарсевен и JNH Reek (2005). «Клик-химия как эффективный синтетический инструмент для получения новых сопряженных полимеров». Химические коммуникации . 34 (34): 4333–4335. DOI : 10.1039 / b507776a . PMID 16113739 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  9. Перейти ↑ RA Evans (2007). «Повышение активности азид-алкинового 1,3-диполярного« щелочного »циклоприсоединения и его применение в науке о полимерах и модификации поверхности». Австралийский химический журнал . 60 (6): 384–395. DOI : 10,1071 / CH06457 .
  10. ^ AJ Dirks, SS van Berkel, NS Hatzakis, JA Opsteen, FL van Delft, JJLM Cornelissen, AE Rowan, JCM van Hest, FPJT Rutjes, RJM Nolte (2005). «Получение биогибридных амфифилов посредством катализируемой медью реакции диполярного циклоприсоединения Хьюисгена [3 + 2]». Химические коммуникации . 33 (33): 4172–4174. DOI : 10.1039 / b508428h . PMID 16100593 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  11. ^ 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, опубликовано Wiley и обновлено в 2002 г.
  12. ^ Morten Meldal & Christian Венцель Tornøe (2008). "Азид-алкиновое циклоприсоединение, катализируемое медью". Химические обзоры . 108 (8): 2952–3015. DOI : 10.1021 / cr0783479 . PMID 18698735 . 
  13. ^ F Himo; Т. Ловелл; R Hilgraf; В.В. Ростовцев; L Noodleman; КБ Шарплесс; В.В. Фокин (2005). «Катализируемый медью (I) синтез азолов, исследование методом DFT предсказывает беспрецедентную реакционную способность и промежуточные соединения». Журнал Американского химического общества . 127 (1): 210–216. DOI : 10.1021 / ja0471525 . PMID 15631470 . 
  14. ^ Родионов, Валентин О .; Фокин, Валерий В .; Финн, MG (2005-04-08). "Механизм реакции азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемой CuI без лиганда". Angewandte Chemie International Edition . 44 (15): 2210–2215. DOI : 10.1002 / anie.200461496 . ISSN 1521-3773 . PMID 15693051 .  
  15. ^ Worrell, BT; Малик, JA; Фокин, В.В. (26.04.2013). «Прямые доказательства наличия двухядерного промежуточного соединения меди в Cu (I) -катализированных азид-алкиновых циклоприсоединениях» . Наука . 340 (6131): 457–460. Bibcode : 2013Sci ... 340..457W . DOI : 10.1126 / science.1229506 . ISSN 0036-8075 . PMC 3651910 . PMID 23558174 .   
  16. ^ Якобуччи, Клаудио; Реале, Саманта; Галь, Жан-Франсуа; Де Анжелис, Франческо (02.03.2015). "Двухъядерные промежуточные соединения меди в катализируемом медью (I) азид-алкиновом циклоприсоединении, непосредственно наблюдаемом с помощью масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением". Angewandte Chemie International Edition . 54 (10): 3065–3068. DOI : 10.1002 / anie.201410301 . ISSN 1521-3773 . PMID 25614295 .  
  17. ^ Джин, Лицюнь; Толентино, Даниэль Р .; Мелаими, Моханд; Бертран, Гай (01.06.2015). «Выделение ключевых промежуточных продуктов бис (меди) в катализируемой Cu азид-алкиновой« щелчком реакции » » . Наука продвигается . 1 (5): e1500304. Bibcode : 2015SciA .... 1E0304J . DOI : 10.1126 / sciadv.1500304 . ISSN 2375-2548 . PMC 4640605 . PMID 26601202 .   
  18. ^ Озкилыч, Йылмаз; Тюзюн, Нуркан Ş. (2016-08-22). "DFT-исследование биядерной реакции CuAAC: механизм в свете новых экспериментов". Металлоорганические соединения . 35 (16): 2589–2599. DOI : 10.1021 / acs.organomet.6b00279 . ISSN 0276-7333 . 
  19. ^ Зиглер, Мика С .; Лакшми, К.В. Тилли, Т. Дон (2017-04-19). «Комплексы меди Cu (I) Cu (I) и Cu (I) Cu (II) в азидно-алкиновом циклоприсоединении, катализируемом медью» . Журнал Американского химического общества . 139 (15): 5378–5386. DOI : 10.1021 / jacs.6b13261 . ISSN 0002-7863 . PMID 28394586 .  
  20. ^ В.Д. Бок; Х. Хиемстра; Дж. Х. ван Маарсевен (2006). "Алкин-азид, катализируемый CuI" Щелкните "Циклоприсоединения с механической и синтетической точки зрения". Европейский журнал органической химии . 2006 : 51–68. DOI : 10.1002 / ejoc.200500483 .
  21. ^ Валентин О. Родионов; Станислав И. Пресольский; Давид Диаз Диаз; Валерий В. Фокин и М.Г. Финн (2007). "Лиганд-ускоренное азид-алкиновое циклоприсоединение, катализируемое медью: механистический отчет". Варенье. Chem. Soc. 129 (42): 12705–12712. DOI : 10.1021 / ja072679d . PMID 17914817 .  
  22. ^ Ли Чжан, Ксинго Чен, Пэн Сюэ, Герман Х.Я. Сан, Ян Д. Уильямс, К. Барри Шарплесс, Валерий В. Фокин и Гуочен Цзя (2005). «Катализируемое рутением циклоприсоединение алкинов и органических азидов». Варенье. Chem. Soc. 127 (46): 15998–15999. DOI : 10.1021 / ja054114s . PMID 16287266 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  23. ^ Брант К. Борен; Шридхар Нараян; Ларс К. Расмуссен; Ли Чжан; Хайтао Чжао; Чжэньян Линь; Гочен Цзя; Валерий Васильевич Фокин (2008). "Катализированное рутением азид-алкиновое циклоприсоединение: объем и механизм". Варенье. Chem. Soc. 130 (28): 8923–8930. DOI : 10.1021 / ja0749993 . PMID 18570425 .  
  24. ^ МакНалти, Дж .; Кескар, К; Вемула Р. (2011). «Первое хорошо определенное серебро (I) -сложно-катализируемое циклоприсоединение азидов к концевым алкинам при комнатной температуре». Химия: Европейский журнал . 17 (52): 14727–14730. DOI : 10.1002 / chem.201103244 . PMID 22125272 . 
  25. ^ МакНалти, Дж .; Кескар, К. (2012). «Открытие надежного и эффективного гомогенного серебряного (I) катализатора для циклоприсоединения азидов к конечным алкинам». Евро. J. Org. Chem. 2012 (28): 5462–5470. DOI : 10.1002 / ejoc.201200930 .
  26. ^ Proietti Сильвестри, И., Andemarian Ф., Khairallah Г.Н., Яп, С., Quach Т., Цегай, С. Уильямс, CM, O'Hair, РАЙ, Доннелли, PS, Williams, SJ (2011 ). «Катализируемое медью (i) циклоприсоединение ацетилидов и азидов серебра: включение летучих ацетиленов в триазольное ядро». Органическая и биомолекулярная химия . 9 (17): 6082–6088. DOI : 10.1039 / c1ob05360d . PMID 21748192 . CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )