Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с 5-HT3 )
Перейти к навигации Перейти к поиску

5-НТ 3 рецепторов принадлежит к Cys-петле надсемейство из лиганд-ионных каналов (LGICs) и , следовательно , структурно и функционально отличается от всех других рецепторов 5-HT (5-гидрокситриптамина или серотонина ) рецепторов , которые являются G-белком рецепторы . [1] [2] [3] Этот ионный канал является катион- селективным и опосредует деполяризацию и возбуждение нейронов в центральной и периферической нервной системе . [1]

Как и другие ионные каналы, управляемые лигандом, рецептор 5-HT 3 состоит из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной ионопроводящей поры, проницаемой для ионов натрия (Na), калия (K) и кальция (Ca). Связывание нейромедиатора 5-гидрокситриптамина ( серотонина ) с рецептором 5-HT 3 открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждающей реакции в нейронах. Быстро активирующий, десенсибилизирующий входящий ток в основном переносится ионами натрия и калия . [2] 5-HT 3 рецепторы имеют незначительную проницаемость для анионов.. [1] Они наиболее тесно связаны по гомологии с никотиновым рецептором ацетилхолина .

Структура [ править ]

Рецептор 5-HT 3 заметно отличается по структуре и механизму от других подтипов рецепторов 5-HT , которые все связаны с G-белком . Функциональный канал может состоять из пяти идентичных субъединиц 5-HT 3A (гомопентамерных) или смеси 5-HT 3A и одной из четырех других 5-HT 3B , [4] [5] [6] [7] 5- Субъединицы HT 3C , 5-HT 3D или 5-HT 3E (гетеропентамерные). [8] Похоже, что только 5-HT 3Aсубъединицы образуют функциональные гомопентамерные каналы. Все другие подтипы субъединиц должны гетеропентамеризоваться с субъединицами 5-HT 3A для образования функциональных каналов. Кроме того, в настоящее время не было обнаружено каких-либо фармакологических различий между гетеромерным 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE и гомомерным рецептором 5-HT 3A . [9] N-концевое гликозилирование субъединиц рецептора имеет решающее значение для сборки субъединиц и переноса через плазматическую мембрану. [10]

Рисунок 2. Субъединицы собраны в виде пентамера (справа), и каждая субъединица имеет четыре трансмембранных домена (слева).

Субъединицы окружают центральный ионный канал псевдосимметричным образом (рис. 1). Каждая субъединица включает внеклеточный N-концевой домен, который включает сайт связывания ортостерического лиганда; трансмембранный домен состоит из четырех соединенных между собой альфа - спиралей (М1-М4), с внеклеточной петлей М2-М3 , участвующей в механизме стробирования; большой цитоплазматический домен между M3 и M4, участвующий в переносе и регуляции рецепторов; и короткий внеклеточный С-конец (рис. 1). [1] В то время как внеклеточный домен является местом действия агонистов и конкурентных антагонистов , трансмембранныйДомен содержит центральную ионную пору, рецепторные ворота и основной фильтр селективности, который позволяет ионам пересекать клеточную мембрану . [2]

Гены человека и мыши [ править ]

Гены, кодирующие человеческие 5-HT 3 рецепторы, расположены на хромосомах 11 (HTR3A, HTR3B) и 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), поэтому кажется, что они возникли в результате дупликаций генов . Гены HTR3A и HTR3B кодируют субъединицы 5-HT 3A и 5-HT 3B, а HTR3C , HTR3D и HTR3E кодируют субъединицы 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E . HTR3C и HTR3E, по-видимому, не образуют функциональных гомомерных каналов, но при совместной экспрессии с HTR3A они образуют гетеромерный комплекс с пониженным или повышенным5-HT эффективности. Патофизиологическая роль этих дополнительных подразделений до сих пор не определена. [11]

Ген рецептора 5-HT 3A человека подобен по структуре гену мыши, который имеет 9 экзонов и занимает площадь около 13 т.п.н. Четыре его интрона находятся точно в том же положении, что и интроны в гене гомологичного рецептора α7-ацетилхолина , что ясно показывает их эволюционное родство. [12] [13]

Рисунок 3. Структура гена рецептора 5HT3 мыши , показывающая его 9 экзонов (E1-E9), соответствующих экзонам, показанным на кДНК ниже. 5'-концы экзонов 2, 6 и 9 имеют альтернативные сайты сплайсинга. Рисунок в масштабе. Изменено по Uetz et al. 1994. [12]

Выражение . Гены 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E имеют тенденцию демонстрировать периферически ограниченный паттерн экспрессии с высокими уровнями в кишечнике . Например, в двенадцатиперстной кишке и желудке человека мРНК 5-HT 3C и 5-HT 3E может быть больше, чем для 5-HT 3A и 5-HT 3B .

Полиморфизм . У пациентов, получавших химиотерапевтические препараты, определенный полиморфизм гена HTR3B может предсказать успешное противорвотное лечение. Это может указывать на то, что субъединица рецептора 5-HTR3B может использоваться в качестве биомаркера эффективности противорвотного препарата.

Фигура 4. Последовательность кДНК мышиного рецептора 5HT3 . КДНК кодирует 122 нуклеотидную 5 'UTR и ~ 510 нуклеотидных 3' UTR. Прямоугольники указывают экзоны, а числа под экзонами указывают их длину. Например, первый экзон кодирует 22 аминокислоты плюс один нуклеотид, принадлежащий расщепленному кодону, а еще 2 нуклеотида кодируются следующим экзоном. M1-4 обозначают трансмембранные спирали, а CC обозначает петлю цистеина. Изменено по Uetz et al. 1994 [12]

Распределение тканей [ править ]

Рецептор 5-HT 3 экспрессируется в центральной и периферической нервной системе и опосредует множество физиологических функций. [14] На клеточном уровне было показано, что постсинаптические 5-HT 3 рецепторы опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу в неокортикальных интернейронах, миндалевидном теле и гиппокампе крыс , а также в зрительной коре головного мозга хорьков . [15] [16] [17] [18] 5-HT 3 рецепторы также присутствуют на пресинаптических нервных окончаниях. Есть некоторые доказательства его роли в модуляции высвобождения нейромедиаторов [19] [20].но доказательства неубедительны. [21]

Эффекты [ править ]

Когда рецептор активируется для открытия ионного канала агонистами , наблюдаются следующие эффекты:

  • ЦНС : тошнота и рвота центр в стволе мозга , беспокойство, [22] захват Склонность, [23] про- ноцицепция [24] [25]
  • ПНС : возбуждение нейронов (в вегетативных, ноцицептивных нейронах), рвота [22]

Агонисты [ править ]

Агонисты рецептора включают:

  • Цереулид
  • 2-метил-5-HT
  • Альфа-метилтриптамин
  • Буфотенин
  • Хлорфенилбигуанид [22]
  • Этиловый спирт
  • Ибогаин
  • Фенилбигуанид
  • Quipazine
  • RS-56812 : мощный и селективный частичный агонист 5-HT 3 , 1000-кратная селективность по сравнению с другими рецепторами серотонина.
  • SR-57227
  • Варениклин [26]
  • YM-31636 [27]

Антагонисты [ править ]

Основная статья: антагонист 5-HT3

Антагонисты рецептора (отсортированные по их терапевтическому применению) включают:

  • Противорвотные
    • AS-8112
    • Гранисетрон [22]
    • Ондансетрон
    • Трописетрон [22]
  • Гастропрокинетика
    • Алозетрон
    • Батаноприд
    • Метоклопрамид (высокие дозы)
    • Рензаприд
    • Закоприд
    • M1, основной активный метаболит мозаприда
  • Антидепрессанты
    • Миансерин
    • Миртазапин
    • Вортиоксетин
  • Нейролептики
    • Клозапин
    • Оланзапин
    • Кветиапин
  • Противомалярийные препараты
    • Хинин
    • Хлорохин
    • Мефлохин
  • Другие
    • 3-тропанил индол-3-карбоксилат
    • Ламотриджин ( эпилепсия и биполярное расстройство )
    • Мемантин ( лекарство от болезни Альцгеймера )
    • Ментол [28]
    • Туйон

Положительные аллостерические модуляторы [ править ]

Эти агенты не являются агонистами рецептора, но увеличивают сродство или эффективность рецепторов к агонистам:

  • Индол производные
    • 5-хлориндол [29]
  • Небольшие органические анестетики
    • Этанол [30]
    • Хлороформ [31]
    • Галотан [31]
    • Изофлуран [31]

Открытие [ править ]

Идентификация рецептора 5-HT 3 не проводилась до 1986 года, в связи с отсутствием селективных фармакологических инструментов. [14] Однако открытие того, что рецептор 5-HT 3 играет важную роль в рвоте , вызванной химиотерапией и лучевой терапией , и сопутствующая разработка селективных антагонистов рецептора 5-HT 3 для подавления этих побочных эффектов вызвали большой интерес со стороны исследователей. фармацевтическая промышленность [2] [32], поэтому вскоре последовала идентификация рецепторов 5-HT 3 в клеточных линиях и нативных тканях. [14]

См. Также [ править ]

  • 5-HT 1 рецептор
  • 5-HT 2 рецептор
  • 5-HT 4 рецептор
  • 5-HT 5 рецептор
  • 5-HT 6 рецептор
  • 5-HT 7 рецептор

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Барнс Н.М., Хейлз Т.Г., Ламмис С.К., Петерс Дж.А. (январь 2009 г.). «Рецептор 5-HT3 - взаимосвязь между структурой и функцией» . Нейрофармакология . 56 (1): 273–284. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2008.08.003 . PMC  6485434 . PMID  18761359 .
  2. ^ а б в г Томпсон AJ, Ламмис SC (2006). «5-HT3 рецепторы» . Текущий фармацевтический дизайн . 12 (28): 3615–3630. DOI : 10,2174 / 138161206778522029 . PMC 2664614 . PMID 17073663 .  
  3. ^ Reeves DC, Lummis SC (2002). «Молекулярные основы структуры и функции рецептора 5-HT3: модельный лиганд-управляемый ионный канал (обзор)». Молекулярная мембранная биология . 19 (1): 11–26. DOI : 10.1080 / 09687680110110048 . PMID 11989819 . S2CID 36985954 .  
  4. ^ Дэвис ПА, Пистис М, Ханна М.С., Питерс Дж. А., Ламберт Дж. Дж., Хейлз Т. Г., Киркнесс EF (1999). « Субъединица 5-HT 3B является основным детерминантом функции рецептора серотонина». Природа . 397 (6717): 359–363. Bibcode : 1999Natur.397..359D . DOI : 10.1038 / 16941 . PMID 9950429 . S2CID 4401851 .  
  5. ^ Дубин А.Е., Хувар Р., Д'Андреа М.Р., Пяти Дж., Чжу Дж.Й., Джой К.С., Уилсон С.Дж., Галиндо Дж.Э., Гласс Калифорния, Ло Л., Джексон М.Р., Ловенберг Т.В., Эрландер М. «Фармакологические и функциональные характеристики рецептора серотонина 5-HT 3A специфически модифицированы субъединицей рецептора 5-HT 3B » . J Biol Chem . 274 (43): 30799–30810. DOI : 10.1074 / jbc.274.43.30799 . PMID 10521471 . 
  6. ^ Monk SA, Десаи K, Brady CA, Williams JM, Lin L, Princivalle A, Надежда А.Г., Barnes Н.М. (2001). «Создание селективного поликлонального антитела, распознающего субъединицу 5-HT 3B ; идентификация иммунореактивных клеток в гиппокампе крысы». Нейрофармакология . 41 (8): 1013–1016. DOI : 10.1016 / S0028-3908 (01) 00153-8 . PMID 11747906 . S2CID 10168401 .  
  7. ^ Бойд GW, низкий Р, Данлоп СО, Уорд М, Vardy AW, Ламберт Дж, Петерс Дж, Конолли CN (2002). «Сборка и экспрессия на клеточной поверхности гомомерных и гетеромерных рецепторов 5-HT3: роль олигомеризации и шапероновых белков». Mol Cell Neurosci . 21 (1): 38–50. DOI : 10.1006 / mcne.2002.1160 . PMID 12359150 . S2CID 37832903 .  
  8. ^ Niesler В, Walstab Дж, Combrink S, D Moeller, Kapeller J, J Rietdorf, Boenisch Н, Goethert М, Rappold G, Bruess М (2007). «Характеристика новых субъединиц рецептора серотонина человека 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E ». Mol Pharmacol . 72 (28 марта): 8–17. DOI : 10,1124 / mol.106.032144 . PMID 17392525 . S2CID 40072549 .  
  9. ^ Niesler, Беата (февраль 2011). « Рецепторы 5-HT 3 : потенциал индивидуальных изоформ для персонализированной терапии». Текущее мнение в фармакологии . 11 (1): 81–86. DOI : 10.1016 / j.coph.2011.01.011 . PMID 21345729 . 
  10. ^ Quirk, Phillip L .; Рао, Сума; Roth, Bryan L .; Сигел, Рут Э. (2004-08-15). «Три предполагаемых сайта N-гликозилирования в последовательности мышиного рецептора 5-HT3A влияют на нацеливание на плазматическую мембрану, связывание лиганда и приток кальция в гетерологичных клетках млекопитающих». Журнал неврологических исследований . 77 (4): 498–506. DOI : 10.1002 / jnr.20185 . ISSN 0360-4012 . PMID 15264219 .  
  11. ↑ Sanger GJ (сентябрь 2008 г.). «5-гидрокситриптамин и желудочно-кишечный тракт: где дальше?». Направления фармакологических наук . 29 (9): 465–471. DOI : 10.1016 / j.tips.2008.06.008 . PMID 19086255 . 
  12. ^ а б в Uetz, P; Абделатти, Ф; Вильярроэль, А; Раппольд, G; Вайс, В; Коенен, М. (1994). «Организация мышиного гена рецептора 5-HT3 и отнесение к хромосоме 11 человека» . Письма FEBS . 339 (3): 302–306. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (94) 80435-4 . PMID 8112471 . S2CID 28979681 .  
  13. ^ Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen дер Maus. Дипломная работа, Гейдельбергский университет, 143 стр.
  14. ^ a b c Якель, JL (2000). Эндо, М; Курачи, Й; Мишина, М (ред.). Канал рецептора 5-HT 3 : функция, активация и регуляция в фармакологии функции ионного канала: активаторы и ингибиторы (Справочник по экспериментальной фармакологии) . 147 . Берлин: Springer-Verlag . С. 541–560. ISBN 3-540-66127-1.
  15. ^ Férézou I, Cauli B, Холм EL, Росье J, Амель E, Lambolez B (2002). «5-HT 3 рецепторы опосредуют серотонинергическое быстрое синаптическое возбуждение неокортикальных вазоактивных кишечных пептидов / холецистокининовых интернейронов» . J Neurosci . 22 (17): 7389–7397. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . PMC 6757992 . PMID 12196560 .  
  16. ↑ Кадзуёси Кава (1994). «Распределение и функциональные свойства 5HT 3 рецепторов в зубной мозолистке гиппокампа крысы». Журнал нейрофизиологии . 71 (5): 1935–1947. DOI : 10,1152 / jn.1994.71.5.1935 . PMID 7520482 . 
  17. Перейти ↑ Sugita S, Shen KZ, North RA (1992). «5-гидрокситриптамин является быстрым возбуждающим передатчиком рецепторов 5-HT 3 в миндалине крысы». Нейрон . 8 (1): 199–203. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (92) 90121-S . PMID 1346089 . S2CID 22554779 .  
  18. ^ Рериг В, Нельсон Д. А., Кац LC (1992). «Быстрая синаптическая передача сигналов никотиновыми рецепторами ацетилхолина и серотонина 5-HT 3 в развивающейся зрительной коре головного мозга» . J Neurosci . 17 (21): 199–203. PMC 6573745 . PMID 9334409 .  
  19. ^ Ronde P, Nichols RA (1998). «Высокая кальциевая проницаемость серотониновых 5-HT 3 рецепторов на пресинаптических нервных окончаниях из полосатого тела крысы» . J Neurochem . 70 (3): 1094–1103. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.1998.70031094.x . PMID 9489730 . 
  20. ^ Ronde P, Nichols RA (1997). « Рецепторы 5-HT 3 вызывают повышение цитозольного и ядерного кальция в клетках NG108-15 через кальций-индуцированное высвобождение кальция». Клеточный кальций . 22 (5): 357–365. DOI : 10.1016 / S0143-4160 (97) 90020-8 . PMID 9448942 . 
  21. ^ ван Хоофт JA, Vijverberg HP (2000). « Рецепторы 5-HT 3 и высвобождение нейромедиаторов в ЦНС: история нервного окончания?». Trends Neurosci . 23 (12): 605–610. DOI : 10.1016 / S0166-2236 (00) 01662-3 . ЛВП : 1874/7465 . PMID 11137150 . S2CID 36074796 .  
  22. ^ a b c d e Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 0-443-07145-4., стр.187.
  23. ^ Gholipour Т, Гасее М, Riazi К, М Ghaffarpour, Dehpour АР (январь 2010). «Изменение восприимчивости к припадкам через рецептор 5-HT (3): модуляция оксидом азота» . Захват . 19 (1): 17–22. DOI : 10.1016 / j.seizure.2009.10.006 . PMID 19942458 . 
  24. ^ Патель, Райан; Дикенсон, Энтони Х. (сентябрь 2018 г.). «Модальность селективных ролей про-ноцицептивных спинномозговых рецепторов 5-HT2A и 5-HT3 в нормальных и невропатических состояниях» . Нейрофармакология . 143 : 29–37. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2018.09.028 . ISSN 0028-3908 . PMC 6277848 . PMID 30240783 .   
  25. ^ Сузуки, Ри; Рахман, Вахида; Риг, Ларс Дж; Уэббер, Марк; Хант, Стивен П.; Дикенсон, Энтони Х (октябрь 2005 г.). «Спинально-супраспинальные серотонинергические цепи, регулирующие невропатическую боль и ее лечение габапентином». Боль . 117 (3): 292–303. DOI : 10.1016 / j.pain.2005.06.015 . ISSN 0304-3959 . PMID 16150546 . S2CID 6060490 .   
  26. ^ Mineur YS, Picciotto MR (декабрь 2010 г.). «Никотиновые рецепторы и депрессия: пересмотр и пересмотр холинергической гипотезы» . Trends Pharmacol. Sci . 31 (12): 580–586. DOI : 10.1016 / j.tips.2010.09.004 . PMC 2991594 . PMID 20965579 .  
  27. ^ Imanishi, N .; Iwaoka, K .; Koshio, H .; Нагашима, штат Юта; Казута, К.И.; Охта, М .; Sakamoto, S .; Ито, H .; Akuzawa, S .; Kiso, T .; Цукамото, С.И.; Мейс, Т. (2003). «Новые производные тиазола как сильнодействующие и селективные агонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 3 (5-HT3) для лечения запоров». Биоорганическая и медицинская химия . 11 (7): 1493–1502. DOI : 10.1016 / S0968-0896 (02) 00557-6 . PMID 12628674 . 
  28. ^ Ашур, А .; Nordman, J .; Велтри, Д .; Susan Yang, K. -H .; Шуба Ю .; Al Kury, L .; Sadek, B .; Ховарт, ФК; Shehu, A .; Kabbani, N .; Оз, М. (2013). «Ментол ингибирует токи, опосредованные рецептором 5-Ht3». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 347 (2): 398–409. DOI : 10,1124 / jpet.113.203976 . PMID 23965380 . S2CID 111928 .  
  29. ^ Ньюман, AS; Батис, Н; Графтон, G; Капуто, Ф; Брэди, Калифорния; Lambert, JJ; Peters, JA; Гордон, Дж; Мозг, КЛ; Пауэлл, AD; Барнс, Нью-Мексико (2013). «5-Хлориндол: мощный аллостерический модулятор рецептора 5-HT3» . Британский журнал фармакологии . 169 (6): 1228–1238. DOI : 10.1111 / bph.12213 . PMC 3831704 . PMID 23594147 .  
  30. ^ Дэвис, Пол Эндрю. «Аллостерическая модуляция рецептора 5-HT3». Текущее мнение в фармакологии 11, вып. 1 (февраль 2011 г.): 75–80. DOI: 10.1016 / j.coph.2011.01.010.
  31. ^ a b c Солт, Кен, Ренна Дж. Стивенс, Пол А. Дэвис и Дуглас Э. Рейнс. «Индуцированное общим анестетиком усиление пропускания каналов рецепторов 5-гидрокситриптамина типа 3 зависит от состава субъединиц рецептора». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии 315, вып. 2 (1 ноября 2005 г.): 771–76. DOI: 10.1124 / jpet.105.090621.
  32. ^ Томпсон AJ, Lummis SC (2007). «Рецептор 5-HT3 как терапевтическая мишень» . Эксперт считает, что цели . 11 (4): 527–540. DOI : 10.1517 / 14728222.11.4.527 . PMC 1994432 . PMID 17373882 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Рецептор 5-HT3 + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)