Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ген аргинина вазопрессина (AVP) - это ген, кодирующий вазопрессин (также известный как антидиуретический гормон, ADH ), нейрофизин II и гликопротеин, называемый копептином. AVP присутствует на хромосоме 20 у человека и играет роль в регуляции гомеостаза. Экспрессия AVP регулируется петлей обратной связи трансляции транскрипции (TTFL) , которая является важной частью циркадной системы, которая контролирует экспрессию часовых генов. AVP имеет важное значение в области медицины из-за роли, которую его продукты играют в организме.

Открытие [ править ]

Вазопрессин [ править ]

Для открытия гена AVP сначала потребовалось открытие одного из его ключевых продуктов: вазопрессина . В 1895 г. Г. Оливер и Е. А. Шефер обнаружили, что вещество, выделяемое гипофизом, может повышать кровяное давление. Исследователи отметили, что внутривенные инъекции экстрактов гипофиза , щитовидной железы и селезенки влияют на артериальное давление, однако эффект со стороны гипофиза оказал наиболее значительное влияние. [1] Почти тридцать лет спустя Камм и его коллеги разделили компоненты гипофиза. Используя уникальную технику пятиэтапного разделения, Камм обнаружил одно вещество, связанное с сокращениями матки - окситоцин.- и еще одно вещество, связанное с артериальным давлением - вазопрессин. [2]

Как только произошло открытие и выделение вазопрессина, можно было провести последующие исследования структуры, функции и способа образования продукта. В 1951 году Тернер и его коллеги обнаружили аминокислотную последовательность, лежащую в основе гормона. Аминокислотная структура состоит из восьми аминокислот, включая фенилаланин, тирозин, пролин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глицин, аргинин и цистин. Также было обнаружено, что в состав входит аммиак. [3] После этого открытия Винсент дю Виньо смог синтезировать синтетическую форму вазопрессина в лабораторных условиях. Дю Виньо особо отметил, что его конечный продукт имел такое же соотношение активности и состава, что и природный вазопрессин. [4]

Ген AVP [ править ]

Работа над вазопрессином в конечном итоге позволила исследователям работать в обратном направлении и идентифицировать ген, ответственный за поколение этого продукта. Этот заключительный этап исследований начался, когда Гейнер и его коллеги обнаружили белок-предшественник вазопрессина в 1977 году. [5] Структура белка была впоследствии открыта Лэндом в 1982 году. Посредством секвенирования комплементарных цепей ДНК, которые кодируют мРНК гормона, Лэнд обрисовал в общих чертах аминокислотная последовательность белка-предшественника. [6] Наконец, год спустя Шмале, Хейнзон и Рихтер выделили ген-предшественник AVP у крыс из своей геномной библиотеки. Исследователи использовали отображение ограничений.и анализ нуклеотидной последовательности для выявления трех отдельных экзонов гена и продуктов (вазопрессин, нейрофизин и гликопротеин), за которые каждый отвечает. [7]

Структура [ править ]

Ген AVP длиной 1,85 тыс. Пар оснований, расположенный на хромосоме 20 (20p13), содержит три функциональных домена, включая AVP, нейрофизин II (NP) и C-концевой гликопептид, называемый копептином.. Используя рестрикционное картирование и секвенирование, было обнаружено, что ген имеет эти три домена, охватывающие более трех экзонов с двумя интронными последовательностями. Экзон A кодирует предполагаемый сигнальный пептид, гормон аргинин-вазопрессин и N-конец белка-носителя NP. Экзон B, который отделен от экзона A интроном длиной 1 килобаза, кодирует консервативную среднюю часть NP. Интрон длиной 227 тыс. Оснований отделяет экзон B от экзона C, который кодирует последний домен, включая С-конец NP и гликопротеин. Было обнаружено, что структура этого гена в целом сохраняется у всех видов, включая шимпанзе, макак-резусов, собак, коров, мышей, крыс, кур, рыбок данио и лягушек. [7]

Визуализация структуры гена AVP

Регион промоутера [ править ]

Область промотора гена AVP состоит из элемента E-box, расположенного на 150 остатков выше сайта начала транскрипции, который связывает белки часов млекопитающих CLOCK и BMAL1, участвующие в генерации циркадных ритмов в супрахиазматическом ядре (SCN) . [8] Нокауты генов BMAL1 и CLOCK в SCN (Bmal - / - и clk - / -) устраняют ритмичность в экспрессии мРНК AVP, подтверждая, что связывание гетеродимеров белка с элементом E-box необходимо для внутреннего циркадного паттерна ген AVP. [9] В дополнение к элементу E-box промоторная область гена AVP также содержит сайт элемента ответа цАМФ (CRE).который участвует в регуляции экспрессии генов. Суточные ритмы фосфорилирования связывающего белка CRE (CREB) подтверждают, что эти элементы также вносят вклад в циркадную ритмичность экспрессии гена. CRE / CREB-опосредованная регуляция гена AVP активируется посредством активации cAMP сигнальных путей Ras, достигая высшей точки в фосфорилировании MAP-киназы фактора транскрипции CREB. [8]

Транскрипция гена AVP для выработки мРНК AVP имеет суточный ритм, при этом уровни мРНК достигают пика в течение субъективного дня и достигают минимальной точки в ночь у субъекта. Этот ритм регулируется связыванием циркадных белков с E-боксом, наряду с регуляцией транскрипции других элементов, включая CRE в промоторной области. [8]

Функция [ править ]

AVP в первую очередь известен своей ролью циркадного выброса млекопитающих. [9] [10] Наиболее распространенным продуктом АВП является вазопрессин, нейрогипофизарный гормон, который играет важную роль в гомеостатических механизмах и процессах, таких как корковые ритмы ЭЭГ . Другие его продукты - нейрофизин II и копептин. AVP вырабатывается в определенном типе нейронов, называемых магноцеллюлярными нейронами (MCN), которые расположены в гипоталамусе . [10] У млекопитающих ген AVP также транскрибируется в супрахиазматическом ядре, где его экспрессия находится под контролем циркадного TTFL. [11]С 1940-х годов было известно, что готовый продукт вазопрессина транспортируется из тела клетки к терминалам задней доли гипофиза, где он попадает в кровоток в результате воздействия факторов окружающей среды, таких как обезвоживание. [12]

Регуляция генов [ править ]

В этой системе, известной как петля обратной связи транскрипции и трансляции (TTFL), белок per2 транскрибируется и фосфорилируется с помощью CK1E . Накопление этого белка ингибирует факторы транскрипции Clock и BMAL1 , так что дополнительных продуктов на единицу продукции не создается. [13] В то же время per2 ингибирует факторы транскрипции, управляющие геном AVP, так что его экспрессия и продукты уменьшаются. [12] Можно отметить, что экспрессия AVP регулируется TTFL в SCN, но не в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVH) и супраоптическом ядре (SON) . [14]

Рецепторные пути [ править ]

Транскрипции гена AVP обычно приводит к связыванию вазопрессина к одному из трех рецепторов вазопрессина: AVPR1A , AVPR1B и AVPR2 . Когда вазопрессин связывается с AVPR1A, рецептор, связанный с G-белком (GPCR) , активируется фосфолипаза C (PLC) . [15] [16] Этот путь обычно включает регуляцию сужения сосудов. Когда вазопрессин связывается с AVPR1B, GPCR, стимулируется система вторичного мессенджера фосфатидилинозитол-кальций. AVPR1A и AVPR1B представляют собой GPCR, которые стимулируют PLC, способствуя выработке DAG , который активирует PKC и IP3 , который стимулирует высвобождение ионов кальция изER . Этот сигнальный путь важен для регулирования гомеостаза и количества воды, глюкозы и солей в крови посредством высвобождения и хранения АКТГ . [17] Когда вазопрессин связывается с AVPR2, стимулируется GPCR, аденилатциклаза . Этот путь вторичного мессенджера включает регуляцию АДГ или вазопрессина в почках, который имеет важную диуретическую цель - задерживать воду и управлять концентрацией растворимых токсичных отходов и мочевины в моче. [18]

Ген AVP у крыс [ править ]

У крыс ген AVP важен для регуляции различных процессов в выделительной системе и гладкомышечных клетках. Ген AVP и аргинин вазопрессин обычно совместно локализуются с окситоцином из-за того, как синаптическая передача окситоцина регулирует экспрессию мРНК AVP. [19]

В исследовании экспрессия гена AVP у крыс регулируется с помощью белка-3, связывающего цАМФ, подобного-1 (CREB3L1) . CREB3L1 активируется, когда он расщепляется и когда ген AVP перемещается из Гольджи в ядро. [20] Кроме того, уровни мРНК CREB3L1 соответствуют увеличению транскрипции гена AVP в гипоталамусе после дефицита натрия и, как следствие, суточного ритма в SCN. [20]Как полноразмерные, так и конститутивно активные формы CREB3L1 (CREB3L1CA) индуцируют экспрессию конструкций крысиных промотор AVP-репортер люциферазы, тогда как доминантно-отрицательный мутант снижает экспрессию. Из этого исследования исследователи пришли к выводу, что CREB3L1 является регулятором транскрипции гена AVP в гипоталамусе, особенно в PVH и SON.

Аргинин - вазопрессин стимулирует процесс фосфорилирования из аквапорин 2 (AQP2) при почечной ткани, что способствует общему повышению проницаемости воды в собирательных протоках клеток ткани. Фосфорилирование AQP2 приводит к активации сигнального пути протеинкиназы А , который увеличивает проницаемость воды за счет стимуляции крысиного эквивалента белка- переносчика 1 мочевины . [21]

Медицинские приложения [ править ]

Вазопрессин, продукт гена AVP, имеет множество важных медицинских применений. Эти приложения включают лечение ночного энуреза , несахарный диабет , и гемофилии А . [22] Кроме того, он используется для лечения некоторых форм шока , таких как септический шок и вазоплегический шок . Он также используется во время операции для уменьшения кровопотери. [23]  

Ссылки [ править ]

  1. ^ Оливер, G .; Шефер, EA (1895-07-18). «О физиологическом действии экстрактов гипофиза и некоторых других железистых органов: предварительное сообщение» . Журнал физиологии . 18 (3): 277–279. DOI : 10.1113 / jphysiol.1895.sp000565 . ISSN  0022-3751 . PMC  1514634 . PMID  16992253 .
  2. ^ Камм, Оливер; Олдрич, ТБ; Гроте, И. В.; Роу, LW; Багби, EP (1928-02-01). «АКТИВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЗАДНЕЙ ЖЕЛЕЗЫ МОЩНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.1 I. ДЕМОНСТРАЦИЯ ПРИСУТСТВИЯ ДВУХ АКТИВНЫХ ПРИНЦИПОВ. II. РАЗДЕЛЕНИЕ ДВУХ ПРИНЦИПОВ И ИХ КОНЦЕНТРАЦИЯ В ФОРМЕ МОЩНЫХ ТВЕРДЫХ ПРЕПАРАТОВ» . Журнал Американского химического общества . 50 (2): 573–601. DOI : 10.1021 / ja01389a050 . ISSN 0002-7863 . 
  3. ^ Тернер, РА; Пирс, JG; дю Виньо, В. (июль 1951 г.). «Очистка и содержание аминокислот в препаратах вазопрессина» . Журнал биологической химии . 191 (1): 21–28. ISSN 0021-9258 . PMID 14850440 .  
  4. ^ дю Виньо, Винсент; Gish, Duane T .; Кацояннис, Панайотис Г. (1954-09-01). «СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ БИОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ, СВЯЗАННЫЙ С АРГИНИНЕВАЗОПРЕССИНОМ» . Журнал Американского химического общества . 76 (18): 4751–4752. DOI : 10.1021 / ja01647a089 . ISSN 0002-7863 . 
  5. ^ Гейнер, H .; Sarne, Y .; Браунштейн, MJ (1977-03-25). «Биосинтез нейрофизина: преобразование предполагаемого предшественника во время аксонального транспорта» . Наука . 195 (4284): 1354–1356. DOI : 10.1126 / science.65791 . ISSN 0036-8075 . PMID 65791 .  
  6. ^ Земля, H .; Schütz, G .; Schmale, H .; Рихтер, Д. (1982-01-28). «Нуклеотидная последовательность клонированной кДНК, кодирующей бычий аргинин, предшественник вазопрессина-нейрофизина II» . Природа . 295 (5847): 299–303. DOI : 10.1038 / 295299a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 6276766 .  
  7. ^ a b Шмале, H; Heinsohn, S; Рихтер, Д. (1983). «Структурная организация крысиного гена предшественника аргинина вазопрессина-нейрофизина» . Журнал EMBO . 2 (5): 763–767. ISSN 0261-4189 . PMID 6315416 .  
  8. ^ a b c Арима, Хироши; Хаус, Ширли Б.; Гейнер, Гарольд; Агилера, Грети (ноябрь 2002 г.). «Нейрональная активность необходима для циркадного ритма транскрипции гена вазопрессина в супрахиазматическом ядре in vitro» . Эндокринология . 143 (11): 4165–4171. DOI : 10.1210 / en.2002-220393 . ISSN 0013-7227 . PMID 12399408 .  
  9. ^ a b Миеда, Мичихиро (25 февраля 2019 г.). «Сетевой механизм центрального циркадного кардиостимулятора SCN: играют ли нейроны AVP более важную роль, чем ожидалось?» . Границы неврологии . 13 . DOI : 10.3389 / fnins.2019.00139 . ISSN 1662-4548 . PMC 6397828 . PMID 30858797 .   
  10. ^ а б «Нейротрансмиссия вазопрессина и контроль циркадных ритмов в супрахиазматическом ядре» . Прогресс в исследованиях мозга . 119 : 351–364. 1999-01-01. DOI : 10.1016 / S0079-6123 (08) 61580-0 . ISSN 0079-6123 . 
  11. ↑ Antunes-Rodrigues, Хосе; де Кастро, Маргарет; Элиас, Люсила Л.К .; Валенса, Марсело М .; Макканн, Сэмюэл М. (январь 2004 г.). «Нейроэндокринный контроль метаболизма жидкости в организме» . Физиологические обзоры . 84 (1): 169–208. DOI : 10.1152 / Physrev.00017.2003 . ISSN 0031-9333 . PMID 14715914 .  
  12. ^ a b Jin, X .; Ширман, LP; Уивер, Д.Р .; Зилка, MJ; de Vries, GJ; Репперт, С.М. (1999-01-08). «Молекулярный механизм, регулирующий ритмический выход супрахиазматических циркадных часов» . Cell . 96 (1): 57–68. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80959-9 . ISSN 0092-8674 . PMID 9989497 .  
  13. ^ Данлоп, JC (1999-01-22). «Молекулярные основы циркадных часов» . Cell . 96 (2): 271–290. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80566-8 . ISSN 0092-8674 . PMID 9988221 .  
  14. ^ "AVP аргинин вазопрессин [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 2 мая 2021 .
  15. ^ Бурк, Charles W. (июль 2008). «Центральные механизмы осмосенсии и системной осморегуляции» . Обзоры природы. Неврология . 9 (7): 519–531. DOI : 10.1038 / nrn2400 . ISSN 1471-0048 . PMID 18509340 .  
  16. ^ Колдуэлл, Хизер К .; Ли, Хон-Джин; Macbeth, Abbe H .; Янг, В. Скотт (январь 2008 г.). «Вазопрессин: поведенческие роли« оригинального нейропептида » . Успехи нейробиологии . 84 (1): 1–24. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2007.10.007 . ISSN 0301-0082 . PMC 2292122 . PMID 18053631 .   
  17. ^ Thibonnier, M .; Auzan, C .; Madhun, Z .; Wilkins, P .; Berti-Mattera, L .; Клаузер, Э. (4 февраля 1994 г.). «Молекулярное клонирование, секвенирование и функциональная экспрессия кДНК, кодирующей человеческий рецептор вазопрессина V1a» . Журнал биологической химии . 269 (5): 3304–3310. ISSN 0021-9258 . PMID 8106369 .  
  18. ^ Холмс, Шерил L .; Лэндри, Дональд У .; Грантон, Джон Т. (декабрь 2003 г.). «Научное обозрение: Вазопрессин и сердечно-сосудистая система, часть 1 - физиология рецепторов» . Critical Care (Лондон, Англия) . 7 (6): 427–434. DOI : 10.1186 / cc2337 . ISSN 1364-8535 . PMID 14624682 .  
  19. ^ Baldino, F .; О'Кейн, ТМ; Fitzpatrick-McElligott, S .; Вольфсон, Б. (19 августа 1988 г.). «Координационная гормональная и синаптическая регуляция матричной РНК вазопрессина» . Наука . 241 (4868): 978–981. DOI : 10.1126 / science.3406747 . ISSN 0036-8075 . PMID 3406747 .  
  20. ^ a b Гринвуд, Минкван; Бордиери, Лоредана; Гринвуд, Майкл П .; Россо Мело, Мариана; Коломбари, Дебора С.А.; Коломбари, Эдуардо; Патон, Джулиан FR; Мерфи, Дэвид (2014-03-12). «Фактор транскрипции CREB3L1 регулирует экспрессию гена вазопрессина в гипоталамусе крысы» . Журнал неврологии: Официальный журнал общества неврологии . 34 (11): 3810–3820. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4343-13.2014 . ISSN 1529-2401 . PMC 3951688 . PMID 24623760 .   
  21. ^ Nishimoto, G .; Зеленина, М .; Li, D .; Ясуи, М .; Аперия, А .; Nielsen, S .; Нэрн, AC (февраль 1999 г.). «Аргинин вазопрессин стимулирует фосфорилирование аквапорина-2 в почечной ткани крысы» . Американский журнал физиологии . 276 (2): F254–259. DOI : 10.1152 / ajprenal.1999.276.2.F254 . ISSN 0002-9513 . PMID 9950956 .  
  22. ^ Agrawal, Амит; Сингх, Вишал К .; Варма, Амит; Шарма, Раджеш (апрель 2012 г.). «Терапевтическое применение вазопрессина у детей» . Индийская педиатрия . 49 (4): 297–305. DOI : 10.1007 / s13312-012-0046-0 . ISSN 0974-7559 . PMID 22565074 .  
  23. ^ Frishman, Гэри (февраль 2009). «Вазопрессин: чем лучше, тем лучше?» . Акушерство и гинекология . 113 (2 часть 2): 476–477. DOI : 10.1097 / AOG.0b013e31819698bb . ISSN 0029-7844 .