Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Альдозоредуктаза
Альдозоредуктаза 1us0.png
Ленточная диаграмма альдозоредуктазы человека в комплексе с НАДФ + , цитратом и IDD594, низкомолекулярным ингибитором . Из PDB : 1us0 .
Идентификаторы
ЕС нет.1.1.1.21
№ CAS9028-31-3
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

В энзимологии , альдозоредуктазы (или альдегид - редуктазы ) ( ЕС 1.1.1.21 ) является цитозольного НАДФН -зависимой оксидоредуктазы , что катализирует восстановление различных альдегидов и карбонильных соединений , в том числе моносахаридов. Он известен прежде всего тем, что катализирует восстановление глюкозы до сорбита , первого этапа полиольного пути метаболизма глюкозы. [1]

Реакции [ править ]

Альдозоредуктаза катализирует НАДФН-зависимое превращение глюкозы в сорбит , первую стадию полиольного пути метаболизма глюкозы. Второй и последний этап этого пути катализируется сорбитолдегидрогеназой , которая катализирует NAD-связанное окисление сорбита до фруктозы. Таким образом, путь полиола приводит к превращению глюкозы во фруктозу со стехиометрическим использованием НАДФН и выработкой НАДН. [1]

глюкоза + НАДФН + Н + сорбитол + НАДФ +

Галактоза также является субстратом для пути полиола, но соответствующий кетосахар не вырабатывается, поскольку сорбитолдегидрогеназа не способна окислять галактит. [2] Тем не менее, альдозоредуктаза может катализировать восстановление галактозы до галактитола.

галактоза + НАДФН + Н + галактитол + НАДФ +
Схема пути полиола, изображающая стадию НАДФН-зависимого восстановления, катализируемую альдозоредуктазой, и окисление, индуцированное НАД +, катализируемое сорбитолдегидрогеназой

Функция [ править ]

Реакция альдозоредуктазы, в частности продуцируемого сорбита, важна для функционирования различных органов тела. Например, его обычно используют в качестве первой стадии синтеза фруктозы из глюкозы; второй этап - окисление сорбита до фруктозы, катализируемое сорбитолдегидрогеназой . Основной путь от глюкозы до фруктозы ( гликолиз ) включает фосфорилирование глюкозы гексокиназой с образованием глюкозо-6-фосфата с последующей изомеризацией до фруктозо-6-фосфата и гидролизом фосфата, но путь сорбитола полезен, потому что он не требует ввода от энергиив виде АТФ :

  • Семенные пузырьки : фруктоза, произведенная из сорбита, используется сперматозоидами .
  • Печень : фруктоза, полученная из сорбита, может использоваться в качестве источника энергии для гликолиза и гликонеогенеза .

Альдозоредуктаза также присутствует в хрусталике , сетчатке , шванновских клетках периферических нервов, плаценте и эритроцитах . [ необходима цитата ]

У дрозофилы CG6084 кодирует высококонсервативный белок человеческой альдокеторедуктазы 1B. dAKR1B в гемоцитах необходим и достаточен для увеличения содержания сахарных спиртов в плазме после кишечной инфекции. Повышенный уровень сорбита впоследствии активировал металлопротеиназу 2, которая расщепляет PGRP-LC, чтобы активировать системный иммунный ответ в жировых телах. Таким образом, альдозоредуктаза обеспечивает важную метаболическую контрольную точку в общем воспалительном ответе. [3]

Структура фермента [ править ]

Альдозоредуктазу можно рассматривать как прототип фермента суперсемейства ферментов альдокеторедуктазы. Фермент состоит из 315 аминокислотных остатков и складывается в структурный мотив β / α-цилиндра, состоящий из восьми параллельных β-цепей. [4] Соседние нити соединены восемью периферийными α-спиральными сегментами, идущими антипараллельно β листу. [5] Каталитический активный центр, расположенный в ядре цилиндра. [5] [6] Кофактор НАДФН расположен в верхней части β / α цилиндра, при этом никотинамидное кольцо выступает вниз в центре цилиндра, а пирофосфат охватывает кромку цилиндра. [1]

Механизм НАДФН-зависимого превращения глюкозы в сорбит. Обратите внимание на перенос гидрида от НАДФН к карбонильному углероду альдозы.
Изображение НАДФН в расширенном подтверждении и водородной связи с остатками, физически близкими к активному центру фермента.
Роль альдегидредуктазы (показана в желтой рамке) в деградации норадреналина , способствуя созданию MHPG , второстепенного метаболита катехоламинов. [7]
Роль альдегиддегидрогеназы (показана в красном прямоугольнике) в норэпинефрине . [7]

Ферментный механизм [ править ]

Механизм реакции альдозоредуктазы в направлении восстановления альдегида следует последовательному упорядоченному пути, по которому связывается НАДФН, за которым следует субстрат. Связывание НАДФН вызывает конформационное изменение (Фермент • НАДФН → Фермент * • НАДФН), которое включает шарнирное движение поверхностной петли (остатки 213-217), чтобы покрыть часть НАДФН аналогично тому, как это происходит у ремень безопасности. Спиртовой продукт образуется в результате переноса про-R гидрида НАДФН на поверхность карбонильного углерода субстрата. После высвобождения спиртового продукта происходит другое конформационное изменение (E * • NADP + → E • NADP + ) для высвобождения NADP + . [8] Кинетические исследования показали, что переориентация этой петли для высвобождения NADP +, по- видимому, представляет собой лимитирующую стадию в направлении восстановления альдегида. [9] [10] [11] Поскольку скорость высвобождения кофермента ограничивает каталитическую скорость, можно видеть, что нарушение взаимодействий, стабилизирующих связывание кофермента, может иметь драматические эффекты на максимальную скорость (Vmax). [11]

Гидрид, который переносится от НАДФ + к глюкозе, происходит от С-4 никотинамидного кольца в основании гидрофобной полости. Таким образом, положение этого углерода определяет активный центр фермента. В ферменте существуют три остатка на подходящем расстоянии от C-4, которые могут быть потенциальными донорами протонов: Tyr-48, His-110 и Cys-298. Данные эволюционного, термодинамического и молекулярного моделирования предсказывают, что Tyr-48 является донором протонов. Это предсказание подтвердили результаты исследований мутагенеза. [5] [12] [13] Таким образом, [водородные связи] взаимодействие между фенольной гидроксильной группой Tyr-48 и боковой цепью аммония Lys-77, как полагают, помогает облегчить перенос гидрида. [5]

Роль в диабете [ править ]

Сахарный диабет признан ведущей причиной новых случаев слепоты и связан с повышенным риском болезненной невропатии, сердечных заболеваний и почечной недостаточности. Было выдвинуто множество теорий для объяснения механизмов, ведущих к диабетическим осложнениям, включая стимуляцию метаболизма глюкозы полиольным путем. Кроме того, фермент находится в глазу ( роговица , сетчатка , хрусталик ), почках и миелиновой оболочке - тканях, которые часто участвуют в диабетических осложнениях. [14] В нормальных гликемических условиях только малая часть глюкозы метаболизируется через полиоловый путь, поскольку большая часть фосфорилируется гексокиназой, и полученный продукт, глюкозо-6-фосфат, используется в качестве субстрата для гликолиза или метаболизма пентозофосфата. [15] [16] Однако в ответ на хроническую гипергликемию, обнаруженную у диабетиков, поток глюкозы через полиоловый путь значительно увеличивается. До 33% общего использования глюкозы в некоторых тканях может происходить через полиоловый путь. [17] Концентрация глюкозы часто повышается у диабетиков, и долгое время считалось, что альдозоредуктаза ответственна за диабетические осложнения, затрагивающие ряд органов. МногиеИнгибиторы альдозоредуктазы были разработаны в качестве кандидатов в лекарственные средства, но практически все они не дали результатов, хотя некоторые, такие как эпалрестат , коммерчески доступны в нескольких странах. Дополнительные ингибиторы редуктазы, такие как ранирестат , поналрестат , риналрестат , ризарестат , сорбинил и берберин [18] , в настоящее время проходят клинические испытания. [19]

См. Также [ править ]

  • AKR1B1
  • Альдо-кеторедуктаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Петраш JM (апрель 2004 г.). «Все в семье: альдозоредуктаза и близкородственные альдокеторедуктазы». Клетка. Мол. Life Sci . 61 (7–8): 737–49. DOI : 10.1007 / s00018-003-3402-3 . PMID  15094999 . S2CID  25983505 .
  2. ^ Jedziniak JA, Йейтс Е.М., Киношиты JH (июнь 1973). «Линзовая полиолдегидрогеназа». Exp. Eye Res. 16 (2): 95–104. DOI : 10.1016 / 0014-4835 (73) 90304-7 . PMID 4352688 .  
  3. ↑ Ян С, Чжао И, Ю Дж, Фан З, Гонг СТ, Тан Х, Пан Л. (август 2019). «Сахарные спирты пути полиола служат аларминами для локально-системной врожденной иммунной коммуникации у дрозофилы» . Клеточный хозяин и микроб . 26 (2): 240–251. DOI : 10.1016 / j.chom.2019.07.001 . PMID 31350199 . 
  4. ^ Барский О.А., Gabbay KH, Bohren КМ (сентябрь 1999). «Характеристика гена и промотора альдегидредуктазы человека». Геномика . 60 (2): 188–98. DOI : 10.1006 / geno.1999.5915 . PMID 10486210 . 
  5. ^ a b c d Уилсон Д. К., Борен К. М., Габбей К. Х., Куиочо Ф. А. (июль 1992 г.). «Маловероятный сайт сахарного субстрата в структуре 1.65 A человеческого холофермента альдозоредуктазы, вовлеченный в диабетические осложнения». Наука . 257 (5066): 81–4. DOI : 10.1126 / science.1621098 . PMID 1621098 . 
  6. ^ Rondeau JM, Tête-Favier F, Podjarny A, et al. (Январь 1992 г.). «Новый НАДФН-связывающий домен, выявленный кристаллической структурой альдозоредуктазы». Природа . 355 (6359): 469–72. Bibcode : 1992Natur.355..469R . DOI : 10.1038 / 355469a0 . PMID 1734286 . S2CID 4260654 .  
  7. ^ a b Рис. 11-4 в: Цветок жезла; Хамфри П. Ранг; Морин М. Дейл; Риттер, Джеймс М. (2007). Фармакология Рэнга и Дейла . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6.
  8. Перейти ↑ Nakano T, Petrash JM (август 1996). «Кинетические и спектроскопические доказательства ингибирования активного центра альдозоредуктазы человека». Биохимия . 35 (34): 11196–202. DOI : 10.1021 / bi9608121 . PMID 8780524 . 
  9. Перейти ↑ Grimshaw CE, Shahbaz M, Putney CG (октябрь 1990). «Механические основы нелинейной кинетики восстановления альдегида, катализируемого альдозоредуктазой». Биохимия . 29 (42): 9947–55. DOI : 10.1021 / bi00494a027 . PMID 2125486 . 
  10. ^ Kubiseski TJ, Гайндман DJ, Morjana Н.А., Флинн TG (апрель 1992). «Исследования альдозоредуктазы в мышцах свиней. Кинетический механизм и доказательства медленного конформационного изменения при связывании кофермента» . J. Biol. Chem. 267 (10): 6510–7. PMID 1551865 . Проверено 18 мая 2010 .  
  11. ↑ a b Grimshaw CE, Bohren KM, Lai CJ, Gabbay KH (ноябрь 1995 г.). «Человеческая альдозоредуктаза: константы скорости механизма, включающего взаимное превращение тройных комплексов рекомбинантным ферментом дикого типа». Биохимия . 34 (44): 14356–65. DOI : 10.1021 / bi00044a012 . PMID 7578039 . 
  12. ^ Тарле I, Borhani DW, Wilson DK, Quiocho FA, Петраш JM (декабрь 1993). «Исследование активного сайта альдозоредуктазы человека. Сайт-направленный мутагенез Asp-43, Tyr-48, Lys-77 и His-110» . J. Biol. Chem. 268 (34): 25687–93. PMID 8245005 . Проверено 18 мая 2010 .  
  13. ^ Борен KM, Grimshaw CE, Lai CJ, et al. (Март 1994 г.). «Тирозин-48 является донором протонов, а гистидин-110 управляет стереохимической селективностью субстрата в реакции восстановления альдозоредуктазы человека: кинетика фермента и кристаллическая структура мутантного фермента Y48H». Биохимия . 33 (8): 2021–32. DOI : 10.1021 / bi00174a007 . PMID 8117659 . 
  14. ↑ Schrijvers BF, De Vriese AS, Flyvbjerg A (декабрь 2004 г.). «От гипергликемии до диабетической болезни почек: роль метаболических, гемодинамических, внутриклеточных факторов и факторов / цитокинов роста» . Endocr. Ред. 25 (6): 971–1010. DOI : 10.1210 / er.2003-0018 . PMID 15583025 . Проверено 18 мая 2010 .  
  15. ^ Gabbay KH, Merola LO, поле RA (январь 1966). «Путь сорбита: присутствие в нерве и пуповине с накоплением субстрата при диабете». Наука . 151 (3707): 209–10. Bibcode : 1966Sci ... 151..209G . DOI : 10.1126 / science.151.3707.209 . PMID 5907911 . S2CID 31291584 .  
  16. ^ Lindstad Р.И., МакКинли-Макки JS (сентябрь 1993). «Метилглиоксаль и путь полиола. Трехуглеродные соединения являются субстратами для сорбитолдегидрогеназы печени овцы» . FEBS Lett. 330 (1): 31–5. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (93) 80913-F . PMID 8370454 . S2CID 39393722 .   
  17. ^ Cheng HM, Гонсалес Р. (апрель 1986). «Влияние высокого уровня глюкозы и окислительного стресса на метаболизм хрусталика, альдозоредуктазу и старческий катарактогенез». Метаб. Clin. Exp. 35 (4 Suppl 1): 10–4. DOI : 10.1016 / 0026-0495 (86) 90180-0 . PMID 3083198 .  
  18. ↑ Wu LY, Ma ZM, Fan XL, Zhao T, Liu ZH, Huang X, Li MM, Xiong L, Zhang K, Zhu LL, Fan M (ноябрь 2009 г.). «Анти-некрозная роль гипоксического прекондиционирования после острой аноксии опосредована альдозоредуктазным и сорбитольным путями в клетках PC12» . Шапероны клеточного стресса . 15 (4): 387–94. DOI : 10.1007 / s12192-009-0153-6 . PMC 3082650 . PMID 19902381 .  
  19. ^ Schemmel KE, Padiyara RS, D'Souza JJ (сентябрь 2009). «Ингибиторы альдозоредуктазы в лечении диабетической периферической нейропатии: обзор». J. Осложненный диабет . 24 (5): 354–60. DOI : 10.1016 / j.jdiacomp.2009.07.005 . PMID 19748287 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дениз Р., доктор философии. Феррье (2005). Иллюстрированные обзоры Липпинкотта: биохимия (Иллюстрированные обзоры Липпинкотта) . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 319. ISBN 0-7817-2265-9.
  • Attwood MA, Doughty CC (декабрь 1974 г.). «Очистка и свойства альдозоредуктазы печени теленка». Биохим. Биофиз. Acta . 370 (2): 358–68. DOI : 10.1016 / 0005-2744 (74) 90097-7 . PMID  4216364 .
  • Богосян Р.А., МакГиннесс ET (апрель 1979 г.). «Аффинная очистка и свойства альдозоредуктазы свиного мозга». Биохим. Биофиз. Acta . 567 (2): 278–86. DOI : 10.1016 / 0005-2744 (79) 90113-X . PMID  36151 .