Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Анкрод
Клинические данные
Код УВД
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ECHA InfoCard100.029.927 Отредактируйте это в Викиданных
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  
Тромбиноподобный фермент анкрод
Идентификаторы
ОрганизмCalloselasma rhodostoma
Символ?
UniProtP26324
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Тромбиноподобный фермент анкрод-2
Идентификаторы
ОрганизмCalloselasma rhodostoma
Символ?
UniProtP47797
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Анкрод (текущая торговая марка: Viprinex ) представляет собой defibrinogenating агента , полученный из яда от малайской гремучей змеи . Дефибриногенизирующая кровь оказывает антикоагулянтный эффект. Ancrod не одобрен и не продается ни в одной стране. Это сериновая протеаза, подобная тромбину . [1]

Медицинское использование [ править ]

По состоянию на 2017 год анкрод не продавался для медицинского использования. [2]

Беременность [ править ]

Категория X: Ancrod не был признан тератогенным в исследованиях на животных, но некоторые случаи гибели плода произошли в результате плацентарных кровотечений у животных, получавших высокие дозы; следовательно, его не следует использовать во время беременности, поскольку можно ожидать, что механизм дефибриногенации анкрода помешает нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Противопоказания и меры предосторожности [ править ]

  • Известные нарушения свертываемости крови любого происхождения или любые необъяснимые чрезмерные кровотечения в прошлом.
  • Число тромбоцитов менее 100 000 (даже при бессимптомном течении), исключение: HIT (гепарин-индуцированная тромбоцитопения).
  • Запланированная операция или незадолго до родов .
  • Активные язвы ЖКТ.
  • Любые злокачественные заболевания.
  • Почечные камни (повышенная вероятность значительного урологического кровотечения).
  • Тяжелая и неконтролируемая артериальная гипертензия .
  • Активный туберкулез легких .
  • Нарушение фибринолиза .
  • Тяжелое заболевание печени .
  • Проявление или надвигающийся шок .
  • Внутримышечная инъекция: Анкрод не следует вводить внутримышечно из-за быстрой индукции нейтрализующих антител и, следовательно, устойчивости к лекарствам .

Побочные эффекты [ править ]

В клинических исследованиях по поводу ишемического инсульта анкрод увеличивал риск внутримозгового кровоизлияния. [3]

  • Реакции гиперчувствительности: местные или генерализованные кожные реакции ( сыпь и крапивница ); появление нейтрализующих антител к анкроду с частичной или полной потерей активности анкрода (лекарственной устойчивости).
  • Иногда боль в месте инъекции (обычно умеренная). При необходимости этот побочный эффект можно лечить местными или пероральными антигистаминными препаратами (например, клемастином или дифенгидрамином ). Кровотечение в месте инъекции, тромбофлебит в местных венах и (парадоксальные) артериальные тромботические явления.
  • Иногда отложение расщепленных производных фибриногена в селезенке приводит к спленомегалии ; при слишком сильном пальпации селезенки возможен разрыв ( может возникнуть опасное для жизни кровотечение и необходимость спленэктомии ).
  • Специфические побочные эффекты - это местные и системные кровотечения. При необходимости местные кровотечения можно лечить с помощью местного давления или хирургических повязок . По сравнению с другими антикоагулянтами риск системного кровотечения относительно низок. Если системное кровотечение достаточно серьезное, чтобы гарантировать быстрое прекращение анкродного действия, следует заменить фибриноген (см. Раздел «Специальные антидоты»).
  • Иногда у пациентов с известной мигренью обнаруживается усиление головной боли .
  • Также нечасто может возникнуть озноб и жар .

Тромбоцитопения как побочный эффект при приеме анкрода в отличие от гепарина никогда не наблюдалась.

В клинических испытаниях не было обнаружено большого применения. Эксперименты in vitro показывают, что он действительно может свертывать кровь. [4]

Фармакология [ править ]

Анкрод имеет тройной механизм действия. Было обнаружено, что действие анкрода зависит от FAD и что это вещество обладает интересными апоптотическими свойствами (вызывая запрограммированную гибель клеток), которые еще предстоит изучить.

Полураспада от анкрод составляет от 3 до 5 часов , и препарат очищается от плазмы крови , главным образом , через почки .

Из-за особого механизма действия (см. Ниже) и цены Arwin никогда не использовался в качестве «нормального» антикоагулянта, такого как гепарин , а только для симптоматического лечения умеренных и тяжелых форм нарушений периферического артериального кровообращения, таких как те, которые возникают в результате годы заядлого курения и / или атеросклероза .

Вещество предназначено для подкожной инъекции и внутривенного вливания и косвенно подавляет агрегацию , адгезию и высвобождение тромбоцитов, опосредованное действием продукта деградации фибриногена (FDP). Он также расщепляет и, следовательно, инактивирует значительную часть циркулирующего фибриногена плазмы . Фибриноген часто обнаруживается в повышенных концентрациях в артериях с нарушением кровообращения. Это приводит к патологически повышенной вязкости крови.и тем самым к ухудшению симптомов нарушения кровообращения (более сильная боль, снижение подвижности конечности и снижение температуры, необходимость частичной или даже полной ампутации конечности). Вязкость крови у пациентов, получающих анкрод, постепенно снижается на 30–40% от уровней до лечения. Уменьшилась вязкость напрямую связана с пониженными уровнями фибриногена и приводит к улучшению важного кровотока и перфузии в микроциркуляции . Обычные дозы анкрода не влияют на гибкость эритроцитов . реологическимизменения легко сохраняются, а вязкость приближается к значениям до обработки очень медленно (в течение примерно 10 дней) после остановки анкрода. Один из продуктов расщепления фибриногена, названные «DesAA-фибрин», действует как кофактор для ТАП индуцированной плазминогена активации и повышенного фибринолиз приводит к возвращению (профибринолитические активности анкрода).

Анкрод снижает вязкость крови в пораженных артериях, уменьшает интенсивность боли, улучшает физическую подвижность конечностей и облегчает физическую и эрготерапию . Наконец, анкрод снижает вероятность местных тромботических событий. Эти механизмы также объясняют активность анкрода при других заболеваниях.

Влияние на другие факторы свертывания крови : в отличие от тромбина , анкрод не активирует напрямую фактор XIII , не вызывает агрегации тромбоцитов и не вызывает высвобождение АДФ , АТФ , калия или серотонина из тромбоцитов. Количество тромбоцитов и время выживания остаются нормальными во время анкрод-терапии.

Химия [ править ]

Анкрод был первоначально выделен из яда малайской гадюки ( Calloselasma rhodostoma , ранее Agkistrodon rhodostoma ) и представляет собой сериновую протеазу . [5] Это один из ферментов Веномбина А. В геноме гадюки обнаружены два гена, кодирующие такие ферменты. [6] [7]

Форма, используемая в клинических испытаниях, не была получена рекомбинантно, а была очищена от собранного яда. [8] [9]

История [ править ]

Под торговой маркой Arwin анкрод продавался в течение нескольких десятилетий в Германии и Австрии , пока не был снят с продажи в 1980-х годах. Arwin - торговая марка Knoll Pharma .

В 2001 году Knoll была приобретена Abbott Laboratories , а в 2002 году Abbott предоставила лицензию на права на принадлежность Empire Pharmaceuticals, стартапу, в состав которого входил сотрудник Knoll, работавший на ancrod. [10] [11] : 5 В 2004 году Empire была приобретена Neurobiological Technologies . [12] NTI также приобрела много неочищенного яда и очистила его для использования в клинических испытаниях. [8] [9]

Неудача ancrod в 6-часовом окне испытания ишемического инсульта в 2008 г. привела к сокращению штата, попыткам продать активы компании и, наконец, к роспуску NTI в августе 2009 г. [13] [14]

Общество и культура [ править ]

Випринекс в настоящее время не одобрен и не доступен.

Исследование [ править ]

Для лечения установленного тромбоза глубоких вен ; тромбоз центральной вены сетчатки и ветви; приапизм ; легочная гипертензия эмболического происхождения; эмболия после установки протезов сердечных клапанов ; ретромбоз после тромболитической терапии и ретромбоз после сосудистых операций. Он также показан для профилактики тромбоза глубоких вен после восстановления перелома шейки бедра.

Для лечения умеренных и тяжелых хронических нарушений кровообращения периферических артерий (например, облитерирующего артериосклероза, облитерирующего тромбангиита , диабетической микроангиопатии и феномена Рейно ).

Было показано, что Анкрод полезен для поддержания антикоагуляции в присутствии гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) и тромбоза.

Небольшое исследование по сравнению с анкродом с гепарином в предотвращающем тромбозе , когда даются людям , перенесших артериальная операцию трансплантата для лечения заболевания периферических артерий и нашел небольшое различие между этими двумя агентами. [15]

Анкрод интенсивно изучался при ишемическом инсульте , по крайней мере, с начала 1990-х годов. [16] РКИ под названием «STAT» было опубликовано в 2000 году; в него вошли 500 пациентов, и анкрод или плацебо вводили в течение трех часов после инсульта. Анкрод показал скромные преимущества, но имел тенденцию к увеличению внутричерепных кровотечений . [5] [17] Клиническое исследование, опубликованное в 2006 году, не выявило положительных результатов, если анкрод применялся в более широком 6-часовом окне лечения. [18] Еще одно испытание было начато для изучения 6-часового окна, но оно было остановлено в начале 2008 года, когда независимый комитет по обзору изучил промежуточные данные и не обнаружил никаких признаков выгоды. [5] [3] [13]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Macheroux Р, Сет О, Bollschweiler С, Шварц М, Kurfürst М, Аи ЛК, Ghisla S (март 2001 г.). «L-аминокислотная оксидаза малайской гадюки Calloselasma rhodostoma. Сравнительный анализ последовательности и характеристика активных и неактивных форм фермента» . Европейский журнал биохимии . 268 (6): 1679–86. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.2001.02042.x . PMID  11248687 .
  2. ^ "Анкрод" . AdisInsight . Проверено 5 февраля 2017 года .
  3. ^ а б Хао З., Лю М., Советник С., Уордлоу Дж. М., Лин С., Чжао X (март 2012 г.). «Истощающие фибриноген средства при остром ишемическом инсульте». Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD000091. DOI : 10.1002 / 14651858.CD000091.pub2 . PMID 22419274 . 
  4. ↑ Nielsen VG (август 2016 г.). «Повторный визит к Ancrod: вязкоупругие анализы эффектов яда Calloselasma rhodostoma на свертывание плазмы и фибринолиз». Журнал тромбоза и тромболизиса . 42 (2): 288–93. DOI : 10.1007 / s11239-016-1343-6 . PMID 26905070 . S2CID 23087988 .  
  5. ^ a b c Асади Х, Ян Б., Доулинг Р., Вонг С., Митчелл П. (2014). «Достижения в медицинской реваскуляризации при остром ишемическом инсульте» . Тромбоз . 2014 : 714218. дои : 10,1155 / 2014/714218 . PMC 4293866 . PMID 25610642 .  
  6. ^ Burkhart W, Смит Ф., Су JL, Парих I, Левайн H (февраль 1992). «Определение аминокислотной последовательности анкрода, тромбиноподобной альфа-фибриногеназы из яда Akistrodon rhodostoma» . Письма FEBS . 297 (3): 297–301. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 80559-Y . PMID 1544412 . S2CID 27571744 .  
  7. ↑ Au LC, Lin SB, Chou JS, Teh GW, Chang KJ, Shih CM (сентябрь 1993 г.). «Молекулярное клонирование и анализ последовательности кДНК для ancrod, тромбиноподобного фермента из яда Calloselasma rhodostoma» . Биохимический журнал . 294 (Pt 2) (2): 387–90. DOI : 10.1042 / bj2940387 . PMC 1134466 . PMID 8373353 .  
  8. ^ a b Smith A (24 февраля 2006 г.). «Калифорнийская биотехнологическая компания ищет во рту змей лекарство от инсульта - 24 февраля 2006 г.» . CNN Деньги .
  9. ^ a b «Приложение 10.1: Соглашение о сотрудничестве и поставках» . НТИ через ТРЦ Эдгар . Проверено 5 февраля 2017 года .
  10. ^ «Форма 10-K За финансовый год, закончившийся 30 июня 2007 г.» . НТИ через ТРЦ Эдгар. 13 сентября 2007 г.
  11. ^ «Приложение 10.18 Лицензионное соглашение между Empire и Abbott, 29 марта 2002 г.» . Закон инсайдерской.
  12. ^ «Neurobiological Tech покупает Empire Pharma» . Фармацевтическое письмо . 26 июля 2004 г.
  13. ^ a b Кэрролл J (17 декабря 2008 г.). «Neurobiological Tech останавливает набор, готовит сокращения» . FierceBiotech .
  14. ^ Brown SE, Leuty R (31 августа 2009). «Нейробиологические технологии растворения» . Сан-Франциско Бизнес Таймс .
  15. ^ Джерати AJ, Welch K (июнь 2011). «Антитромботические средства для предотвращения тромбоза после операции инфраингвинального артериального шунтирования» . Кокрановская база данных систематических обзоров (6): CD000536. DOI : 10.1002 / 14651858.CD000536.pub2 . PMC 7047373 . PMID 21678330 .  
  16. ^ "Ancrod для лечения острого ишемического инфаркта головного мозга. Исследователи Ancrod Stroke Study" . Инсульт . 25 (9): 1755–9. Сентябрь 1994 г. doi : 10.1161 / 01.STR.25.9.1755 . PMID 8073455 . 
  17. ^ Шерман Д.Г., Аткинсон Р.П., Чиппендейл Т., Левин К.А., Нг К., Футрелл Н., Сюй Си, Леви, DE (май 2000 г.). «Внутривенное введение анкрода для лечения острого ишемического инсульта: исследование STAT: рандомизированное контролируемое испытание. Лечение инсульта с помощью испытания анкрода» . JAMA . 283 (18): 2395–403. DOI : 10,1001 / jama.283.18.2395 . PMID 10815082 . 
  18. ^ Hennerici М., Кей R, Bogousslavsky Дж, Ленци Г.Л., VERSTRAETE М, Orgogozo JM (ноябрь 2006 года). «Внутривенное введение анкрода при остром ишемическом инсульте в Европейском исследовании лечения инсульта с помощью Ancrod: рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 368 (9550): 1871–8. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (06) 69776-6 . PMID 17126719 . S2CID 1483950 .  

См. Также [ править ]

  • Батроксобин , еще одна сериновая протеаза медицинского змеиного яда

Внешние ссылки [ править ]

  • " " Eye On "Доклад: Нейробиологические Technologies, Inc" (PDF) . Prohost Research. 28 января 2005 г.