Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с Ангиопоэтина-2 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с ангиогенином .
ангиопоэтин 1
Идентификаторы
СимволANGPT1
Ген NCBI284
HGNC484
OMIM601667
RefSeqNM_001146
UniProtQ15389
Прочие данные
LocusChr. 8 q22.3-8q23
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
ангиопоэтин 2
1Z3U.pdb1.jpg
Кристаллическая структура связывающего домена рецептора ангиопоэтина-2 человека. [1]
Идентификаторы
СимволANGPT2
Ген NCBI285
HGNC485
OMIM601922
RefSeqNM_001147
UniProtO15123
Прочие данные
LocusChr. 8 стр. 23
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Ангиопоэтин является частью семейства факторов роста сосудов, которые играют роль в эмбриональном и постнатальном ангиогенезе . Передача сигналов ангиопоэтина наиболее прямо соответствует ангиогенезу, процессу, посредством которого новые артерии и вены формируются из ранее существовавших кровеносных сосудов. Ангиогенез протекает через прорастание, миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию, а также дестабилизацию и стабилизацию сосудов. Они отвечают за сборку и разборку эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов. [2] Цитокины ангиопоэтина участвуют в контроле проницаемости микрососудов, вазодилатации и сужения сосудов, передавая сигналы гладкомышечным клеткам, окружающим сосуды. [3] В настоящее время идентифицировано четыре ангиопоэтина: ANGPT1 , ANGPT2 , ANGPTL3 , ANGPT4 . [4]

Кроме того, существует ряд белков, которые тесно связаны с («подобными») ангиопоэтинами ( родственный ангиопоэтину белок 1 , ANGPTL2 , ANGPTL3 , ANGPTL4 , ANGPTL5 , ANGPTL6 , ANGPTL7 , ANGPTL8 ). [5]

Ангиопоэтин-1 имеет решающее значение для созревания, адгезии, миграции и выживания сосудов. С другой стороны, ангиопоэтин-2 способствует гибели клеток и нарушает васкуляризацию. Тем не менее, когда он находится в сочетании с факторами роста эндотелия сосудов или VEGF , он может способствовать неоваскуляризации. [6]

Структура [ править ]

Структура белка ангиопоэтина. Он состоит из суперкластерного домена N-конца , линкерной области, центрального спиралевидного домена и сайта связывания на С-конце .

Структурно ангиопоэтины имеют N-концевой суперкластерный домен, центральный спиральный домен, линкерную область и C-концевой фибриноген-родственный домен, ответственный за связывание между лигандом и рецептором. [6]

Ангиопоэтин-1 кодирует полипептид из 498 аминокислот с молекулярной массой 57 кДа, тогда как ангиопоэтин-2 кодирует полипептид из 496 аминокислот. [7]

Только кластеры / мультимеры активируют рецепторы [ править ]

Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 могут образовывать димеры, тримеры и тетрамеры. Ангиопоэтин-1 обладает способностью образовывать мультимеры более высокого порядка через свой домен суперкластеризации. Однако не все структуры могут взаимодействовать с рецептором тирозинкиназы. Рецептор может быть активирован только на уровне тетрамера или выше. [6]

Конкретные механизмы [ править ]

Связать путь [ править ]

Коллективные взаимодействия между ангиопоэтинами, рецепторными тирозинкиназами , факторами роста эндотелия сосудов и их рецепторами образуют два сигнальных пути - Tie-1 и Tie-2 . Эти два рецепторных пути названы в связи с их ролью в передаче клеточных сигналов путем индукции фосфорилирования определенных тирозинов. Это, в свою очередь, инициирует связывание и активацию последующих внутриклеточных ферментов , процесс, известный как передача сигналов клетками.

Галстук-2 [ править ]

Передача сигналов Tie-2 / Ang-1 активирует β1- интегрин и N- кадгерин в клетках LSK-Tie2 + и способствует взаимодействиям гемопоэтических стволовых клеток (HSC) с внеклеточным матриксом и его клеточными компонентами. Ang-1 способствует покою HSC in vivo. Это покой или медленный цикл клеток HSC, индуцированный передачей сигналов Tie-2 / Ang-1, способствует поддержанию долгосрочной репопуляционной способности HSC и защите компартмента HSC от различных клеточных стрессов. Передача сигналов Tie-2 / Ang-1 играет критическую роль в HSC, которая необходима для длительного поддержания и выживания HSC в костном мозге. В эндосте передача сигналов Tie-2 / Ang-1 преимущественно экспрессируется остеобластическими клетками.[8] Хотя вопрос о том, какие специфические рецепторы TIE опосредуют сигналы после стимуляции ангиогенеза, весьма спорен, ясно, что TIE-2 способен активироваться в результате связывания ангиопоэтинов.

Все белки ангиопоэтина с 1 по 4 являются лигандами для рецепторов Tie-2. Tie-1 гетеродимеризуется с Tie-2 для усиления и модуляции передачи сигнала Tie-2 для развития и созревания сосудов. Рецепторы тирозинкиназы обычно экспрессируются на эндотелиальных клетках сосудов и специфических макрофагах для иммунных ответов. [6] Ангиопоэтин-1 представляет собой фактор роста, продуцируемый поддерживающими сосудами клетками, специализированными перицитами в почках и клетками звездчатых клеток печени (ITO) в печени. Этот фактор роста также является гликопротеином и действует как агонист рецептора тирозина, обнаруженного в эндотелиальных клетках. [9]Передача сигналов ангиопоэтин-1 и тирозинкиназы важна для регулирования развития кровеносных сосудов и стабильности зрелых сосудов. [9]

Экспрессия ангиопоэтина-2 в отсутствие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) приводит к гибели эндотелиальных клеток и регрессии сосудов. [10] Повышенные уровни Ang2 способствуют ангиогенезу опухоли, метастазированию и воспалению. Эффективные средства контроля Ang2 при воспалении и раке должны иметь клиническое значение. [11] Ангиопоэтин, а точнее Ang-1 и Ang-2, работают рука об руку с VEGF, опосредуя ангиогенез. Ang-2 работает как антагонист Ang-1 и способствует регрессии сосудов, если VEGF отсутствует. Ang-2 работает с VEGF, облегчая пролиферацию клеток и миграцию эндотелиальных клеток. [12] Сообщалось об изменении экспрессии Ang-1, Ang-2 и VEGF в головном мозге крыс после церебральной ишемии. [13][14]

Передача сигналов ангиогенеза [ править ]

Для миграции эндотелиальные клетки должны ослабить эндотелиальные связи, разрушив базальную пластинку и каркас кровеносных сосудов внеклеточного матрикса. Эти соединения являются ключевым фактором проницаемости сосудов и ослабляют контакт с периэндотелиальными клетками, что также является важным фактором стабильности и зрелости сосудов. После того, как физический барьер снят, под влиянием факторов роста VEGF с дополнительными вкладами других факторов, таких как ангиопоэтин-1, интегрины и хемокины, играют важную роль. VEGF и ang-1 участвуют в образовании эндотелиальной трубки. [15]

Сигнализация сосудистой проницаемости [ править ]

Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 являются модуляторами проницаемости эндотелия и барьерной функции. Эндотелиальные клетки секретируют ангиопоэтин-2 для аутокринной передачи сигналов, в то время как паренхимные клетки внесосудистой ткани секретируют ангиопоэтин-2 на эндотелиальные клетки для паракринной передачи сигналов , которые затем связываются с внеклеточным матриксом и хранятся в эндотелиальных клетках. [7]

Рак [ править ]

Ангиопоэтин-2 был предложен в качестве биомаркера при различных типах рака. Уровни экспрессии ангиопоэтина-2 пропорциональны стадии рака как для мелкоклеточного, так и для немелкоклеточного рака легких. Также предполагалось, что он играет роль в ангиогенезе, индуцированном гепатоцеллюлярной и эндометриальной карциномой. Эксперименты с использованием блокирующих антител к ангиопоэтину-2 показали уменьшение метастазов в легкие и лимфатические узлы. [16]

Клиническая значимость [ править ]

Нарушение регуляции ангиопоэтина и пути тирозинкиназы часто встречается при заболеваниях крови, таких как диабет , малярия , сепсис и легочная гипертензия . Это [ необходимо пояснение ] демонстрируется повышенным соотношением ангиопоэтина-2 и ангиопоэтина-1 в сыворотке крови. Точнее, уровни ангиопоэтина указывают на сепсис.. Исследования ангиопоэтина-2 показали, что он участвует в развитии септического шока. Сочетание лихорадки и высоких уровней ангиопоэтина-2 коррелирует с большей перспективой развития септического шока. Также было показано, что дисбаланс между передачей сигналов ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 может действовать независимо друг от друга. Один фактор ангиопоэтина может передавать сигналы на высоких уровнях, в то время как другой фактор ангиопоэтина остается на исходном уровне передачи сигналов. [2]

Ангиопоэтин-2 продуцируется и хранится в тельцах Вейбеля-Паладе в эндотелиальных клетках и действует как антагонист тирозинкиназы ТЕК . В результате усиливается активация, дестабилизация и воспаление эндотелия. Его роль во время ангиогенеза зависит от присутствия Vegf-a. [9]

Сывороточные уровни экспрессии ангиопоэтин-2 связаны с ростом множественной миеломы , [17] ангиогенезом, и общей выживаемостью при пероральной плоскоклеточной карциноме . [18] Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером ранних сердечно-сосудистых заболеваний у детей, находящихся на хроническом диализе . [19] Связанный с саркомой герпесвирус Капоши вызывает быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток. [20]

Ангиопоэтин-2 повышен у пациентов с ангиосаркомой . [21]

Исследования показали, что передача сигналов ангиопоэтина также важна для лечения рака. Во время роста опухоли проангиогенные и антиангиогенные молекулы выходят из равновесия. Равновесие нарушается, так что количество проангиогенных молекул увеличивается. Известно, что рекрутируются ангиопоэтины, а также VEGF и тромбоцитарные факторы роста ( PDGF ). Это актуально для клинического использования по сравнению с лечением рака, поскольку ингибирование ангиогенеза может способствовать подавлению пролиферации опухоли. [22]

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 1Z3U ; Бартон В.А., Цветкова Д., Николов Д.Б. (май 2005 г.). «Структура связывающего домена рецептора ангиопоэтина-2 и идентификация поверхностей, участвующих в распознавании Tie2». Структура . 13 (5): 825–32. DOI : 10.1016 / j.str.2005.03.009 . PMID  15893672 .
  2. ^ а б Алвес Б.Е., Монтальвао С.А., Аранья Ф.Дж., Зигл Т.Ф., Соуза Калифорния, Лоранд-Метце I и др. (2010). «Дисбаланс сывороточных концентраций ангиопоэтина является ранним предиктором развития септического шока у пациентов с фебрильной нейтропенией после химиотерапии» . BMC Infect Dis . 10 : 143. DOI : 10,1186 / 1471-2334-10-143 . PMC 2890004 . PMID 20509945 .  
  3. ↑ Скотт Ф. Гилберт (10 апреля 2010 г.). Биология развития (Loose Leaf) . Sinauer Associates Incorporated. ISBN 978-0-87893-558-1.
  4. ^ Валенсуэла DM, Гриффитс JA, Рохас J, Олдрич TH, Джонс П.Ф., Чжоу Х., Макклейн J, Коупленд Н.Г., Гилберт DJ, Дженкинс Н.А., Хуанг Т., Пападопулос Н., Maisonpierre PC, Дэвис С., Янкопулос Г.Д. (апрель 1999 г.). «Ангиопоэтины 3 и 4: расходящиеся аналоги генов у мышей и людей» . Proc Natl Acad Sci USA . 96 (5): 1904–1909. DOI : 10.1073 / pnas.96.5.1904 . PMC 26709 . PMID 10051567 .  
  5. ^ Сантулли G (2014). «Ангиопоэтин-подобные белки: всесторонний обзор» . Границы эндокринологии . 5 : 4. DOI : 10,3389 / fendo.2014.00004 . PMC 3899539 . PMID 24478758 .  
  6. ^ a b c d Fagiani E, Christofori G (2013). «Ангиопоэтины в ангиогенезе». Cancer Lett . 328 (1): 18–26. DOI : 10.1016 / j.canlet.2012.08.018 . PMID 22922303 . 
  7. ^ a b Сара Ю. Юань; Роберт Р. Ригор (30 сентября 2010 г.). Регуляция барьерной функции эндотелия . Издатели Morgan & Claypool. ISBN 978-1-61504-120-6.
  8. ↑ Араи, Ф. (11 июля 2008 г.). «Покоящиеся стволовые клетки в нише» . Стволовая книга . Кембридж, Массачусетс: Гарвардский институт стволовых клеток. DOI : 10.3824 / stembook.1.6.1 . PMID 20614597 . 
  9. ^ a b c Жанссон М., Гавлик А., Андерсон Г., Ли К., Керьяшки Д., Хенкельман М. и др. (2011). «Ангиопоэтин-1 необходим в сосудистой сети мышей во время развития и в ответ на повреждение» . J Clin Invest . 121 (6): 2278–89. DOI : 10.1172 / JCI46322 . PMC 3104773 . PMID 21606590 .  
  10. ^ Харми, Джудит (2004). VEGF и рак . Джорджтаун, Техас: Landes Bioscience / Eurekah.com New York, NY Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN 0-306-47988-5.
  11. ^ Эклунд L, Saharinen P (2013). «Передача сигналов ангиопоэтина в сосудистой сети». Exp Cell Res . 319 (9): 1271–80. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2013.03.011 . PMID 23500414 . 
  12. ^ Lim HS, Blann AD, Chong AY, Freestone B, Lip GY (2004). «Фактор роста эндотелия сосудов плазмы, ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 при диабете: последствия для сердечно-сосудистого риска и эффекты многофакторного вмешательства» . Уход за диабетом . 27 (12): 2918–24. DOI : 10.2337 / diacare.27.12.2918 . PMID 15562207 . 
  13. ↑ Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). «Временной профиль Src, SSeCKS и ангиогенных факторов после очаговой церебральной ишемии: корреляция с ангиогенезом и отеком мозга» . Neurochem. Int . 58 (8): 872–9. DOI : 10.1016 / j.neuint.2011.02.014 . PMC 3100427 . PMID 21334414 .  
  14. ↑ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2014). «Src регулирует ангиогенные факторы и проницаемость сосудов после очаговой церебральной ишемии-реперфузии» . Неврология . 262 : 118–28. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2013.12.060 . PMC 3943922 . PMID 24412374 .  
  15. ^ Félétou, М. (2011). «Глава 2, Множественные функции эндотелиальных клеток». Эндотелий: Часть 1: Множественные функции эндотелиальных клеток - В центре внимания вазоактивные медиаторы, производные эндотелия . Сан-Рафаэль, Калифорния: Morgan & Claypool Life Sciences.
  16. ^ Akwii RG, Sajib MS, Захра FT, Микелис CM (май 2019). «Роль ангиопоэтина-2 в сосудистой физиологии и патофизиологии» . Ячейки . 8 (5): 471. DOI : 10,3390 / cells8050471 . PMC 6562915 . PMID 31108880 .  
  17. ^ Паппа CA, Циракис Г., Самиотакис П., Цигаридаки М., Алегакис А., Гулидаки Н. и др. (2013). «Сывороточные уровни ангиопоэтина-2 связаны с ростом множественной миеломы». Рак Инвест . 31 (6): 385–9. DOI : 10.3109 / 07357907.2013.800093 . PMID 23758184 . S2CID 12275550 .  
  18. ^ Li C, Sun CJ, Fan JC, Geng N, Li CH, Liao J и др. (2013). «Экспрессия ангиопоэтина-2 коррелирует с ангиогенезом и общей выживаемостью при плоскоклеточной карциноме полости рта». Med Oncol . 30 (2): 571. DOI : 10.1007 / s12032-013-0571-2 . PMID 23649549 . S2CID 41226861 .  
  19. ^ Шрофф Р.К., Прайс К.Л., Колатси-Джоанну М., Тодд А.Ф., Уэллс Д., Динфилд Дж. (2013). «Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером ранних сердечно-сосудистых заболеваний у детей, находящихся на хроническом диализе» . PLOS ONE . 8 (2): e56273. DOI : 10.1371 / journal.pone.0056273 . PMC 3568077 . PMID 23409162 .  
  20. ^ Ye FC, Zhou FC, Nithianantham S, Chandran B, Yu XL, Weinberg A и др. (2013). «Связанный с саркомой герпесвирус Капоши вызывает быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток» . J Virol . 87 (11): 6326–35. DOI : 10,1128 / JVI.03303-12 . PMC 3648120 . PMID 23536671 .  
  21. ^ Amo Y, Masuzawa M, Hamada Y, Katsuoka K (май 2004). «Наблюдения за ангиопоэтином 2 у пациентов с ангиосаркомой». Br. J. Dermatol . 150 (5): 1028–9. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2004.05932.x . PMID 15149523 . S2CID 7399513 .  
  22. ^ Фалькон Б.Л., Hashizume Н, Koumoutsakos Р, Chou Дж, хлебный СП, Коксон А, и др. (2009). «Противопоставление действия селективных ингибиторов ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 на нормализацию кровеносных сосудов опухоли» . Am J Pathol . 175 (5): 2159–70. DOI : 10,2353 / ajpath.2009.090391 . PMC 2774078 . PMID 19815705 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Ангиопоэтины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • «angiopoietin.de: активация эндотелия от скамейки до постели» . Медицинская школа Ганновера . Проверено 22 января 2009 .