Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Атропоизомеры 6,6'-динитро-2,2'-дифеновой кислоты были впервые экспериментально описаны Кристи и Кеннером (1922).

Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за затрудненного вращения вокруг одинарной связи , где различия в энергии из-за стерической деформации или других факторов создают барьер для вращения, который достаточно высок, чтобы позволить изолировать отдельные конформеры . [1] [2]

Этимология и история [ править ]

Слово атропоизомер (Gr., Άτροπος, Атроп , что означает «без очереди») было придуман в применении к теоретической концепции немецкого биохимика Р. Кун для Karl Freudenberg семенного «s Stereochemie объема в 1933 г. [3] Atropisomerism был впервые экспериментально обнаружен в тетразамещенный бифенил , двухосновная кислота , Джордж Кристи и Джеймс Кеннер в 1922 году. [4] Мичинори Оки дополнительно уточнил определение атропоизомеров с учетом температурной зависимости, связанной с взаимным превращением конформеров, указав, что атропоизомеры взаимодействуют с полу- жизньне менее 1000 секунд при данной температуре, что соответствует энергетическому барьеру 93 кДж моль -1 (22 ккал моль -1 ) при 300 К (27 ° C). [5] [6]

Энергетика [ править ]

Стабильность индивидуальных атропоизомеров обеспечивается отталкивающими взаимодействиями, которые ингибируют вращение. Свой вклад вносят как стерический объем, так и, в принципе, длина и жесткость связи, соединяющей две субъединицы. [1] [6] Обычно атропоизомерию изучают с помощью спектроскопии динамического ядерного магнитного резонанса , поскольку атропоизомерия является формой текучести . [6] Выводы из теории и результаты результатов реакции и урожайности также вносят свой вклад. [7]

Атропоизомеры проявляют аксиальную хиральность ( плоскую хиральность ). Когда барьер для рацемизации высок, как показано лигандами BINAP , это явление приобретает практическое значение при асимметричном синтезе.

Стереохимическое задание [ править ]

Определение стереохимии атропоизомеров, в которых заместитель A имеет приоритет перед заместителем B

Определение аксиальной стереохимии биарилатропоизомеров может быть выполнено с помощью проекции Ньюмана вдоль оси затрудненного вращения. Орто , а в некоторых случаях мета - заместители первый назначенный приоритет на основе правил приоритета Cahn-Инголд-Прелог . Одна схема номенклатуры основана на представлении о спиральности, определяемой этими группами. [8] Начиная с заместителя с наивысшим приоритетом в ближайшем кольце и двигаясь по кратчайшему пути к заместителю с наивысшим приоритетом в другом кольце, абсолютной конфигурации присваивается P или Δ для по часовой стрелке и M или Λ для против часовой стрелки. [1]С другой стороны, все четыре группы могут быть ранжированы по правилам приоритета Кана – Ингольда – Прелога, при этом общий приоритет предоставляется группам на «переднем» атоме проекции Ньюмана. Две конфигурации обозначаются R a и S a по аналогии с традиционным R / S для традиционного тетраэдрического стереоцентра. [9]

Синтез [ править ]

Два примера синтеза атропоизомера

Осевые хиральные биарильные соединения получают реакциями сочетания, например сочетанием Ульмана , реакцией Сузуки-Мияуры или катализируемым палладием арилированием аренов. [10] После синтеза рацемический биарил разделяется классическими методами. Диастереоселективное сцепление может быть достигнуто за счет использования хирального мостика, который связывает две арильные группы, или использования хирального вспомогательного соединения в одном из положений, проксимальных к осевому мостику. Энантиоселективное связывание может быть достигнуто за счет использования хиральной уходящей группы на одном из биарилов или в окислительных условиях, в которых используются хиральные амины для задания осевой конфигурации. [1]

Индивидуальные атропоизомеры могут быть выделены кристаллизацией рацематов с затравкой. Таким образом, 1,1'-бинафтил кристаллизуется из расплава в виде индивидуальных энантиомеров. [11] [12] [13]

Сфера [ править ]

Структуры BINAP, BINOL, QUINAP
Пример использования лиганда P, N для асимметричного катализа

В одном применении асимметрия в атропоизомере передается в результате химической реакции новому стереоцентру . [14] Атропоизомер представляет собой йодарильное соединение, синтезируемое, исходя из (S) - валина, и существует как (M, S) изомер и (P, S) изомер. Барьер взаимопревращения между ними составляет 24,3 ккал / моль (101,7 кДж / моль). Изомер (M, S) можно получить исключительно из этой смеси перекристаллизацией из гексанов . Группа йод homolytically удалена с образованием арил радикал , с помощью гидрида трибутилолова смеси / триэтилбор / кислорода , как и вРеакция Бартона – Маккомби . Хотя затрудненное вращение теперь устранено в арильном радикале, внутримолекулярная реакция с алкеном происходит намного быстрее, чем вращение связи углерод-азот, что стереохимия сохраняется. Таким образом, изомер (M, S) дает (S, S) дигидроиндолон .

Наиболее важным классом атропоизомеров являются биарилы, такие как дифеновая кислота , которая является производным бифенила с полным набором орто- заместителей. Также существуют гетероароматические аналоги бифенильных соединений, в которых вращение затруднено вокруг связи углерод-азот или азот-азот. [6] Другие представляют собой димеры производных нафталина , такие как 1,1'-би-2-нафтол . Подобным образом алифатические кольцевые системы, такие как циклогексаны, связанные одинарной связью, могут проявлять атропоизомерию при условии, что присутствуют объемные заместители . Использование аксиально хиральных биарильных соединений, таких как BINAP, QUINAP и BINOL , как было обнаружено, полезны в области асимметричного катализа в качестве хиральных лигандов.

Их способность обеспечивать стереоиндукцию привела к использованию в реакциях гидрирования, эпоксидирования, присоединения и аллильного алкилирования, катализируемых металлами. [1] Другие реакции , которые могут быть катализируемое использованием хиральных биарили соединения являются реакция Гриньяра , реакция Ульмана , и реакция Сузуков . [15] В недавнем примере в области хирального биарилсимметричного катализа используется пятичленный имидазол как часть атропоизомерного каркаса. Было показано, что этот специфический фосфорный азот-лиганд выполняет энантиоселективное связывание A 3 . [16]

Натуральные продукты, дизайн лекарств [ править ]

Атропоизомерные натуральные продукты

  • Мастигофорена А

  • Книфолон

  • (-) - N- ацетилаллоколхинол

Многие атропоизомеры встречаются в природе, а некоторые применяются при разработке лекарственных препаратов. Было обнаружено, что натуральный продукт мастигофорен А способствует росту нервов. [1] [17] Другие примеры встречающихся в природе атропоизомеров включают ванкомицин, выделенный из Actinobacterium, и книфолон , который содержится в корнях Kniphofia foliosa семейства Asphodelaceae.. Сложность структуры ванкомицина значительна, поскольку он может связываться с пептидами из-за сложности его стереохимии, которая включает в себя несколько стереоцентров, две хиральные плоскости в его стереогенной биарильной оси. Книфолон с его аксиальной хиральностью встречается в природе и, как было показано, обладает хорошими противомалярийными и противоопухолевыми свойствами, особенно в M-форме. [1]

Использование атропоизомерных препаратов дает лекарствам дополнительный способ иметь стереохимические вариации и специфичность в дизайне. [18] Одним из примеров является (-) - N- ацетилаллоколхинол, лекарство, которое было обнаружено для помощи в химиотерапевтическом лечении рака. [18] [19]

Телензепин является атропоизомером в конформации своего центрального тиенобензодиазепинового кольца. Два энантиомера были разделены, и было обнаружено, что (+) - изомер, который примерно в 500 раз более активен, чем (-) - изомер в отношении мускариновых рецепторов в коре головного мозга крысы. [20] Однако дизайну лекарств не всегда помогает атропоизомерия. В некоторых случаях изготовление лекарств из атропоизомеров является сложной задачей, поскольку изомеры могут преобразовываться быстрее, чем ожидалось. Атропоизомеры также могут по-разному взаимодействовать в организме, и, как и с другими типами стереоизомеров , важно изучить эти свойства перед введением лекарств пациентам. [20]

См. Также [ править ]

  • Двугранный угол

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g Брингманн, Герхард; Мортимер, Энн Дж. Прайс; Keller, Paul A .; Грессер, Мэри Дж .; Гарнер, Джеймс; Бройнинг, Маттиас (2005). «Атропоселективный синтез аксиально хиральных биарильных соединений». Angewandte Chemie International Edition . 44 (34): 5384–5427. DOI : 10.1002 / anie.200462661 . ISSN  1521-3773 .
  2. ^ Анслин, Эрик V .; Догерти, Деннис А. (2006). Современная физическая органическая химия . Милл-Вэлли, Калифорния: Научные книги университета. ISBN 1-891389-31-9. OCLC  55600610 .
  3. ^ Кун Ричард (1933). «Молекуларская асимметрия».Стереохимия (Карк Фройденберг, ред.) . Лейпциг-Вена: Franz-Deutike. С. 803–824.
  4. ^ Кристи, Джордж Халлатт; Кеннер, Джеймс (1922-01-01). «LXXI. - Молекулярные конфигурации полиядерных ароматических соединений. Часть I. Разделение γ-6: 6'-динитро- и 4: 6: 4 ': 6'-тетранитро-дифеновых кислот на оптически активные компоненты» . Журнал Химического общества, Сделки . 121 (0): 614–620. DOI : 10.1039 / CT9222100614 . ISSN 0368-1645 . 
  5. ^ Оки, Мичинори (1983), «Последние достижения в области атропоизомерии» , « Темы стереохимии» , John Wiley & Sons, Ltd, стр. 1–81, doi : 10.1002 / 9780470147238.ch1 , ISBN 978-0-470-14723-8, получено 24 декабря 2020 г.
  6. ^ a b c d Алькорта, Ибон; Эльгуэро, Хосе; Руссель, Кристиан; Вантуин, Николас; Пирас, Патрик (2012-01-01), Катрицки, Алан (редактор), «Глава 1 - Атропоизомерия и аксиальная хиральность в гетероароматических соединениях» , « Достижения в гетероциклической химии» , «Достижения в гетероциклической химии», Academic Press, 105 , стр. 1 –188, doi : 10.1016 / b978-0-12-396530-1.00001-2 , получено 2020-12-24
  7. ^ LaPlante, Стивен Р .; Эдвардс, Пол Дж .; Фейдер, Ли Д .; Джакалиан, Араз; Хак, Оливер (2011). «Выявление аксиальной хиральности атропизомера в открытии лекарств» . ChemMedChem . 6 (3): 505–513. DOI : 10.1002 / cmdc.201000485 . ISSN 1860-7187 . 
  8. ^ "ИЮПАК - спиральность (H02763)" . goldbook.iupac.org . DOI : 10,1351 / goldbook.h02763 . Проверено 24 декабря 2020 .
  9. ^ «ИЮПАК - аксиальная хиральность (A00547)» . goldbook.iupac.org . DOI : 10,1351 / goldbook.a00547 . Проверено 24 декабря 2020 .
  10. ^ Cepanec Ивица (2004). Синтез биарилов (1-е изд.). Амстердам: Эльзевир. ISBN 978-0-08-044412-3. OCLC  162567758 .
  11. ^ Уилсон, Кейт Р .; Пинкок, Ричард Э. (1975-03-01). «Термоиндуцированное разделение рацемического 1,1'-бинафтила в твердом состоянии». Журнал Американского химического общества . 97 (6): 1474–1478. DOI : 10.1021 / ja00839a033 . ISSN 0002-7863 . 
  12. ^ Эйнхорн, Кэти; Дуриф, Андре; Авербух, Мария-Тереза; Эйнхорн, Жак (2001). «Твердотельная изомеризация атроподиастереомеров: эффективный диастереоселекция посредством полиморфных превращений». Angewandte Chemie International Edition . 40 (10): 1926–1929. DOI : 10,1002 / 1521-3773 (20010518) 40:10 <1926 :: АИД-ANIE1926> 3.0.CO; 2-3 . ISSN 1521-3773 . 
  13. ^ Пу, Лин (1998-11-05). «1,1'-Бинафтилдимеры, олигомеры и полимеры: молекулярное распознавание, асимметричный катализ и новые материалы». Химические обзоры . 98 (7): 2405–2494. DOI : 10.1021 / cr970463w . ISSN 0009-2665 . 
  14. ^ Пети, Марк; Lapierre, Andre JB; Курран, Деннис П. (2005-11-01). «Передача асимметрии переходных атропоизомеров о-йоданилидов радикальными циклизацией» . Журнал Американского химического общества . 127 (43): 14994–14995. DOI : 10.1021 / ja055666d . ISSN 0002-7863 . 
  15. ^ Cozzi, Пьер Джорджио; Эмер, Энрико; Гуаланди, Андреа (2011). «Атропоселективный органокатализ» . Angewandte Chemie International Edition . 50 (17): 3847–3849. DOI : 10.1002 / anie.201008031 . ISSN 1521-3773 . 
  16. ^ Кардосо, Флавио SP; Abboud, Khalil A .; Апоник, Аарон (2013-10-02). «Разработка, приготовление и реализация хирального биарил-P, N-лиганда на основе имидазола для асимметричного катализа» . Журнал Американского химического общества . 135 (39): 14548–14551. DOI : 10.1021 / ja407689a . ISSN 0002-7863 . 
  17. ↑ Фукуяма, Ёсиясу; Асакава, Ёсинори (1 января 1991). «Новые нейротрофные димеры сесквитерпена изокупаранового типа, мастигофорены A, B, C и D, выделенные из печеночника Mastigophora diclados» . Журнал химического общества, Perkin Transactions 1 (11): 2737–2741. DOI : 10.1039 / P19910002737 . ISSN 1364-5463 . 
  18. ^ a b Заск, Арье; Мерфи, Джон; Эллестад, Джордж А. (2013). «Биологическая стереоселективность атропоизомерных натуральных продуктов и лекарств» . Хиральность . 25 (5): 265–274. DOI : 10.1002 / chir.22145 . ISSN 1520-636X . 
  19. ^ Жонкур, Аньес; Декор, Энн; Торет, Сильвиана; Кьярони, Анжель; Бодуан, Оливье (2006). «Биарильная ось как стереохимическое реле для энантиоселективного синтеза антимикротрубочковых агентов» . Angewandte Chemie International Edition . 45 (25): 4149–4152. DOI : 10.1002 / anie.200600451 . ISSN 1521-3773 . 
  20. ^ a b Клейден, Джонатан; Моран, Уэсли Дж .; Эдвардс, Пол Дж .; ЛаПланте, Стивен Р. (2009). «Проблема атропоизомерии в открытии лекарств» . Angewandte Chemie International Edition . 48 (35): 6398–6401. DOI : 10.1002 / anie.200901719 . ISSN 1521-3773 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Аллен К. (14 ноября 2005 г.). «Атропоизомерия: аксиальная хиральность в природе и синтезе» (PDF) . Литературный семинар, Исследовательская группа Штольца . Калифорнийский технологический институт. Архивировано из оригинального (PDF) 3 марта 2016 года.