Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Рецептор B-клетки (BCR) - это трансмембранный белок на поверхности B-клетки . Рецептор клеток АВ включает как CD79, так и иммуноглобулин . Плазматическая мембрана клетки B обозначаются зелеными фосфолипидами . Рецептор В-клетки простирается как за пределы клетки (над плазматической мембраной), так и внутри клетки (под мембраной).

Рецептора В - клеток ( BCR ) представляет собой трансмембранный белок на поверхности клетки B . Рецепторы В-клеток состоят из молекул иммуноглобулинов , которые образуют трансмембранный рецепторный белок типа 1 , и обычно расположены на внешней поверхности этих лимфоцитарных клеток. [1] Посредством биохимической передачи сигналов и физического получения антигенов из иммунных синапсов BCR контролирует активацию В-клеток. [2]В-клетки способны собирать и захватывать антигены, задействуя биохимические модули для кластеризации рецепторов, распространения клеток, генерации тянущих сил и транспорта рецепторов, что в конечном итоге приводит к эндоцитозу и презентации антигена. [1] Механическая активность В-клеток подчиняется паттерну отрицательных и положительных обратных связей, которые регулируют количество удаленного антигена, напрямую манипулируя динамикой связей BCR-антиген. [3] В частности, группирование и распространение увеличивают связь антигена с BCR, тем самым подтверждая чувствительность и амплификацию. [4] С другой стороны, сила притяжения отделяет антиген от BCR, тем самым проверяя качество связывания антигена.

Связывание рецептора фрагмент состоит из мембраносвязанных антитела , которые, как и все антитела, имеет уникальную и определяется случайным образом антиген - связывающий сайт. BCR для антигена является важным сенсором, который необходим для активации, выживания и развития В-клеток. Ячейка В активируется его первой встречи с антигеном , который связывается с его рецептором (его «родственный антиген»), клеточные размножается и дифференцируется , чтобы генерировать популяцию секретирующих антитела В - клеток плазмы и В - клеток памяти . [1] [4]Рецептор В-клеток (BCR) выполняет две важные функции при взаимодействии с антигеном. Одна из функций - это передача сигнала, включающая изменения в олигомеризации рецептора. [1] Вторая функция - опосредовать интернализацию для последующего процессинга антигена и презентации пептидов вспомогательным Т-клеткам.

Развитие и структура рецептора В-клеток [ править ]

Первой контрольной точкой в ​​развитии В-клетки является производство функционального пре-BCR, который состоит из двух суррогатных легких цепей и двух тяжелых цепей иммуноглобулина, которые обычно связаны с сигнальными молекулами Ig-α и Ig-β . [1] [5] Каждая B-клетка, продуцируемая в костном мозге , высокоспецифична по отношению к антигену. [1] [3] BCR можно найти в ряде идентичных копий мембранных белков, которые экспонируются на поверхности клетки. [1] [3] [6]

Общая структура рецептора В-клеток включает мембраносвязанную молекулу иммуноглобулина и область передачи сигнала. Дисульфидные мостики соединяют изотип иммуноглобулина и область передачи сигнала.

Рецептор В-клеток состоит из двух частей:

  1. Молекула мембраносвязанного иммуноглобулина одного изотипа (IgD, IgM, IgA, IgG или IgE). За исключением наличия интегрального мембранного домена, они идентичны мономерной версии их секретируемых форм.
  2. Фрагмент сигнальной трансдукции: гетеродимер, называемый Ig-α / Ig-β ( CD79 ), связанный вместе дисульфидными мостиками . Каждый член димера охватывает плазматическую мембрану и имеет цитоплазматический хвост, несущий иммунорецепторный тирозиновый мотив активации (ITAM) . [6] [7]

Более аналитически, комплекс BCR состоит из антигенсвязывающей субъединицы, известной как мембранный иммуноглобулин (mIg), которая состоит из двух легких цепей иммуноглобулина (IgL) и двух тяжелых цепей иммуноглобулина (IgH), а также двух гетеродимерных субъединиц Ig- α и Ig-β. Для транспорта молекул mIgM на поверхность клетки должна существовать комбинация Ig-α и Ig-β с молекулами mIgM. Пре-В-клетки, которые не генерируют никаких молекул Ig, обычно переносят на поверхность как Ig-α, так и Ig-β. [1] [7]

Гетеродимеры могут существовать в B-клетках либо в виде ассоциации, либо в комбинации с другими пре-B-клеточно-специфическими белками, или по отдельности, заменяя тем самым молекулу mIgM. В BCR, та часть , которая распознает антигены состоят из трех различных генетических областей, называемых V, D, и J . [1] [4] [8] Все эти области рекомбинируются и сплайсируются на генетическом уровне в комбинаторном процессе, который является исключительным для иммунной системы. Существует ряд генов, которые кодируют каждую из этих областей в геноме и могут быть соединены различными способами для генерации широкого спектра рецепторных молекул. [1] [4] [7] [8]Производство этого сорта имеет решающее значение, поскольку организм может столкнуться с гораздо большим количеством антигенов, чем доступных генов. Посредством этого процесса организм находит способ производить множество различных комбинаций молекул антиген-распознающих рецепторов. Перестройка тяжелой цепи BCR влечет за собой начальные этапы развития В-клеток. Короткие области J H (соединение) и D H (разнообразие) сначала рекомбинируют в ранних про-B-клетках в процессе, который зависит от ферментов RAG2 и RAG1. [8] [9] После рекомбинации областей D и J эта клетка теперь упоминается как «поздняя про-B» клетка, и короткая область DJ теперь может быть рекомбинирована с более длинным сегментом гена V H. [7] [8]

BCR имеют отличительные сайты связывания, которые зависят от комплементарности поверхности эпитопа и поверхности рецептора, что часто происходит под действием нековалентных сил. Зрелые В-клетки могут выжить в периферическом кровотоке только в течение ограниченного времени, когда нет специфического антигена. Это потому, что, когда клетки не встретят ни одного антигена в течение этого времени, они пройдут апоптоз. [6] Примечательно, что в периферическом кровообращении апоптоз важен для поддержания оптимальной циркуляции В-лимфоцитов. [8] [9] По структуре BCR для антигенов почти идентичны секретируемым антителам. [1] [5] Однако есть отличительные структурные различия в C-конце область тяжелых цепей, так как она состоит из короткого гидрофобного участка, который распространяется через липидный бислой мембраны.

Сигнальные пути В-клеточного рецептора [ править ]

Схематическое изображение сигнальных путей В-клеточного рецептора. Агрегация BCR быстро активирует киназы семейства Src , включая Blk , LYN и FYN, а также тирозинкиназы SYK и BTK . Таким образом, процесс катализирует образование «сигнаносомы», состоящей из вышеупомянутых тирозинкиназ, BCR и адаптерных белков , например BLNK и CD19 , а также сигнальных молекул, таких как P13K , PLCy2 и VAV . [10]

Есть несколько сигнальных путей, по которым может пройти В-клеточный рецептор. Физиология В-клеток тесно связана с функцией их рецептора В-клеток. Путь передачи сигналов BCR инициируется, когда субъединицы mIg BCR связываются со специфическим антигеном. Первоначальный запуск рецептора В-клеток подобен для всех рецепторов семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов . [11] Событие связывания позволяет фосфорилировать иммунорецепторные тирозиновые мотивы активации (ITAM) в связанных субъединицах гетеродимера Igα / Igβ тирозинкиназами семейства Src , включая Blk , Lyn и Fyn.. Было предложено множество моделей того, как связывание BCR-антигена индуцирует фосфорилирование, включая конформационное изменение рецептора и агрегацию множества рецепторов при связывании антигена. [12] Тирозинкиназа Syk связывается и активируется фосфорилированными ITAM и, в свою очередь, фосфорилирует каркасный белок BLNK на нескольких сайтах. После фосфорилирования нижележащие сигнальные молекулы рекрутируются в BLNK, что приводит к их активации и передаче сигнала внутрь. [13]

  1. Путь фактора транскрипции IKK / NF-κB: CD79 и другие белки, микросигналосомы, активируют PLC-γ после распознавания антигена BCR и до того, как он войдет в ассоциацию с c-SMAC . Затем он расщепляет PIP2 на IP3 и DAG ( диацилглицерин ). IP3 действует как вторичный посредник, резко увеличивая ионный кальций внутри цитозоля (за счет высвобождения из эндоплазматического ретикулума или притока из внеклеточной среды через ионные каналы ). Это приводит к возможной активации PKCβ.из кальция и ДАГ. PKCβ фосфорилирует (прямо или косвенно) белок CARMA1 сигнального комплекса NF-κB (сам комплекс включает CARMA1, BCL10 и MALT1 ). Это приводит к привлечению и вызову IKK ( IkB киназа ), TAK1 , несколькими ферментами убиквитилирования, также связанными с комплексом CARMA1 / BCL10 / MALT1. MALT1 сам по себе является каспазой-подобный белок, который расщепляет A20, белок, ингибирующий передачу сигналов NF-κB (который действует путем деубиквитилирования субстратов убиквитилирования NF-κB, оказывая ингибирующее действие). TAK1 фосфорилирует тример IKK после того, как он также рекрутируется в сигнальный комплекс с помощью связанных с ним ферментов убиквитилирования. Затем IKK фосфорилирует IkB (ингибитор NF-κB и связанный с ним), что вызывает его разрушение, маркируя его для протеолитической деградации, освобождая цитозольный NF-κB. Затем NF-κB мигрирует в ядро, чтобы связываться с ДНК в определенных ответных элементах, вызывая рекрутирование молекул транскрипции и начало процесса транскрипции.
  2. Связывание лиганда с BCR также приводит к фосфорилированию белка BCAP. Это приводит к связыванию и активации нескольких белков с фосфотирозин-связывающими доменами SH2. Один из этих белков - PI3K. Активация PI3K приводит к фосфорилированию PIP2 с образованием PIP3. Белки с доменами PH (гомология плэкстрина) могут связываться с вновь созданным PIP3 и становиться активными. К ним относятся белки семейства FoxO, которые стимулируют развитие клеточного цикла, и протеинкиназу D, усиливающую метаболизм глюкозы. Другой важный белок с доменом PH - это Bam32. Это привлекает и активирует небольшие GTPases, такие как Rac1 и Cdc42. Они, в свою очередь, ответственны за изменения цитоскелета, связанные с активацией BCR, путем модификации полимеризации актина.

Рецептор В-клеток при злокачественных новообразованиях [ править ]

Было показано, что рецептор В-клеток участвует в патогенезе различных видов лимфоидного рака, происходящего от В-клеток. Хотя возможно, что стимуляция связыванием антигена способствует пролиферации злокачественных В-клеток [14], все больше данных указывает на то, что антиген-независимая самоассоциация BCR является ключевым признаком растущего числа В-клеточных неоплазий [15] [16 ]. ] [17] [18] Передача сигналов рецептора В-клеток в настоящее время является терапевтической мишенью при различных лимфоидных новообразованиях. [19]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k Owen, J .; Punt, J .; Стрэнфорд, S; Jones, P .; Куби, Дж. (2013). Кубы Иммунология (Седьмое изд.) . Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 102–104. ISBN 978-1429219198.
  2. ^ Сайто, Батиста; Сайто, Такаши; Факундо, Д. (2010). Иммунологический синапс (Актуальные вопросы микробиологии и иммунологии, 340) . Берлин: Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. ISBN 978-3642038570.
  3. ^ a b c Мерло, Лорен MF; Мандик-Наяк, Лаура (2013). Иммунотерапия рака: Глава 3-Адаптивный иммунитет: В-клетки и антитела . Лондон: Academic Press; 2 издание. С. 25–40. ISBN 978-0-12-394296-8.
  4. ^ a b c d Даль Порту, Дж. Мичиган; Голд, SB (2014). Меррелл К.Т., Миллс Д., Пью-Бернард А.Е. «Передача сигналов рецептора антигена В-клеток 101». Мол Иммунол . 41 : 599–613. DOI : 10.1016 / j.molimm.2004.04.008 . PMID 15219998 . 
  5. ^ a b Brenzski, Randall J .; Монро, Джон Г. (2010). «Глава 2: В-клеточный рецептор». В Сигалове, Александр Б. (ред.). Передача сигналов рецептора распознавания мультицепей: от пространственно-временной организации к человеческому заболеванию (достижения в экспериментальной медицине и биологии) . Springer; Перепечатка в твердом переплете 1-е изд. Издание 2008 г. (23 ноября 2010 г.). С. 12–21. ISBN 978-1441918871.
  6. ^ a b c Джейнвей, Калифорния младший; Travers, P .; Уолпорт, М. (2015). Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезнях . Нью-Йорк: Наука Гарланд (5-е издание). ISBN 978-0815341017.
  7. ^ a b c d Pier, Gerland B .; Lyczak, Джеффри Б.; Ветцлер, Ли М. (2005). Иммунология, инфекции и иммунитет . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. С. 234–247. ISBN 978-1555812461.
  8. ^ a b c d e Hoehn, Kenneth B .; Фаулер, Анна; Лунтер, Гертон; Пибус, Оливер Г. (2016). «Разнообразие и молекулярная эволюция рецепторов В-клеток во время инфекции» . Mol Biol Evol . 33 : 1147–57. DOI : 10.1093 / molbev / msw015 . PMC 4839220 . PMID 26802217 .  
  9. ^ a b Альбертс, Брюс (2014). Молекулярная биология клетки . Наука о гирляндах; 6-е издание. ISBN 978-0815344322.
  10. ^ Ван, Лео Д .; Кларк, Маркус Р. (2003). «Передача сигналов антиген-рецептор В-клеток в развитии лимфоцитов» . Иммунология . 110 : 411–20. DOI : 10.1111 / j.1365-2567.2003.01756.x . PMC 1783068 . PMID 14632637 .  
  11. ^ Dushek O, Goyette J, ван дер Мерве PA (ноябрь 2012). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–276. DOI : 10.1111 / imr.12008 . PMID 23046135 . 
  12. ^ Тринора B (2012). «Рецептор В-клеток: из состояния покоя в активированный» . Иммунология . 136 (1): 21–27. DOI : 10.1111 / j.1365-2567.2012.03564.x . PMC 3372753 . PMID 22269039 .  
  13. ^ Иммунобиология Джейнвей (8-е изд.). Наука о гирляндах. 2011. С. 258–260. ISBN 0815342438.
  14. ^ Daneshek W, Schwartz RS (1959). «Лейкемия и аутоиммунизация - некоторые возможные взаимосвязи» (PDF) . Кровь . 14 : 1151–8. PMID 13813891 .  
  15. ^ Коркоса D (1990). «Онкогенный потенциал рецептора B-клеточного антигена и его отношение к заболеваниям тяжелых цепей и другим B-клеточным неоплазиям: новая модель». Исследования в иммунологии . 141 (6): 543–53. DOI : 10.1016 / 0923-2494 (90) 90022-Q . PMID 2284498 . 
  16. ^ Коркоса D, Дунда О, Butor С, Cesbron JY, LORES Р, Bucchini D, J Джами (октябрь 1995 года). «Развитие пре-B-клеток в отсутствие лямбда 5 у трансгенных мышей, экспрессирующих болезненный белок тяжелой цепи». Текущая биология . 5 (10): 1140–8. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (95) 00230-2 . PMID 8548286 . 
  17. ^ Дэвис Р. Э., Нго В. Н., Ленц Г., Толар П., Янг Р. М., Ромессер П. Б. и др. (Январь 2010 г.). «Хроническая активная передача сигналов B-клеточного рецептора в диффузной большой B-клеточной лимфоме» . Природа . 463 (7277): 88–92. Bibcode : 2010Natur.463 ... 88D . DOI : 10,1038 / природа08638 . PMC 2845535 . PMID 20054396 .  
  18. ^ Dühren-von Minden M, Übelhart R, Schneider D, Wossning T, Bach MP, Buchner M, Hofmann D, Surova E, Follo M, Köhler F, Wardemann H, Zirlik K, Veelken H, Jumaa H (сентябрь 2012 г.). «Хронический лимфоцитарный лейкоз вызывается антиген-независимой клеточно-автономной передачей сигналов». Природа . 489 (7415): 309–12. Bibcode : 2012Natur.489..309M . DOI : 10.1038 / nature11309 . PMID 22885698 . 
  19. ^ Woyach JA, Джонсон AJ, Берд JC (август 2012). «Путь передачи сигналов рецептора В-клеток как терапевтическая мишень при ХЛЛ» . Кровь . 120 (6): 1175–84. DOI : 10.1182 / кровь-2012-02-362624 . PMC 3418714 . PMID 22715122 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • B-Cell + Antigen + Receptors в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)