Система поддержки печени

Система поддержки печени - это терапевтическое устройство, помогающее выполнять функции печени у людей с повреждением печени. Такие системы ориентированы либо на удаление накопленных токсинов ( диализ печени ), либо на обеспечение дополнительной замены метаболических функций печени за счет включения гепатоцитов в устройство (устройство биоискусственной печени ). Искусственная экстракорпоральная поддержка печени эти системы обеспечивают в настоящее время испытывается , чтобы помочь людям с недостаточностью острыми печеночной (ALF) или острыми на хроническом печеночной недостаточность. ^[1]

Основные функции печени включают удаление токсичных веществ из крови, производство белков крови , накопление энергии в виде гликогена и выделение желчи . В гепатоциты , которые выполняют эти задачи могут быть убиты или нарушенной болезнью, в результате печеночной недостаточности . Внезапное начало опасной для жизни печеночной недостаточности известно как острая печеночная недостаточность (ОПН), и для лечения такой недостаточности необходимы системы поддержки печени.

Печеночная недостаточность [ править ]

При острой и острой печеночной недостаточности клиническая картина быстро развивается с прогрессирующей энцефалопатией и полиорганной дисфункцией, такой как гипердинамическое кровообращение , коагулопатия , острое повреждение почек и дыхательная недостаточность , серьезные метаболические изменения и отек мозга, которые могут привести к смерти мозга. ^{[2] [3]} В этих случаях смертность без трансплантации печени (LTx) колеблется в пределах 40-80%. ^{[4] [5]}LTx - единственное эффективное лечение для этих пациентов, хотя для достижения хороших результатов оно требует точных показаний и сроков. Тем не менее, из-за нехватки органов для трансплантации печени, по оценкам, одна треть пациентов с ОПЧ умирает в ожидании трансплантации. ^[6] С другой стороны, у пациента с хроническим заболеванием печени может наблюдаться острая декомпенсация функции печени после провоцирующего события, такого как кровотечение из варикозно расширенных вен, сепсис.и чрезмерное потребление алкоголя, среди прочего, которое может привести к состоянию, называемому острой или хронической печеночной недостаточностью (ACLF). Оба типа печеночной недостаточности, ALF и ACLF, потенциально могут быть обратимыми, и функциональность печени может вернуться к уровню, аналогичному тому, который был до инсульта или провоцирующего события. LTx - единственное лечение, которое показало улучшение прогноза и выживаемости в наиболее тяжелых случаях ОПН. Тем не менее, стоимость и нехватка доноров побудили исследователей искать новые поддерживающие методы лечения, которые могут выступать в качестве «моста» к процедуре трансплантации. Стабилизируя клиническое состояние пациента или создавая правильные условия, которые могут позволить восстановить естественные функции печени, после эпизода ОПЧ или ПКЧ могут улучшиться как детоксикация, так и синтез. ^[7]В основном были разработаны три различных типа поддерживающей терапии: биоискусственные, искусственные и гибридные системы поддержки печени (Таблица 2).

Биоискусственные устройства для печени [ править ]

Устройства биоискусственной печени - это экспериментальные экстракорпоральные устройства, в которых используются линии живых клеток для обеспечения детоксикации и поддержки синтеза поврежденной печени. Биоискусственная печень (БАЛ) Hepatassist 2000 использует гепатоциты свиньи, тогда как система ELAD использует гепатоциты, полученные из клеточных линий гепатобластомы человека C3A. ^{[19] [20]} Оба метода могут привести при молниеносной печеночной недостаточности (FHF) к улучшению степени печеночной энцефалопатии и биохимических показателей. Тем не менее, это методы лечения высокой сложности, для реализации которых требуется комплексный логистический подход; были задокументированы очень высокая стоимость и возможное индуцирование важных побочных эффектов, таких как иммунологические проблемы (передача эндогенного ретровируса свиней), инфекционные осложнения и трансмиграция опухолей. Другие биологические системы печени - это биоискусственная поддержка печени (BLSS) и биореактор с радиальным потоком (RFB). Детоксикационная способность этих систем недостаточна, и поэтому они должны использоваться в сочетании с другими системами для смягчения этого недостатка. Сегодня его использование ограничено центрами с большим опытом их применения. ^[21]

Устройство биоискусственной печени (BAL) - это система искусственной экстракорпоральной поддержки печени (ELS) для человека, страдающего острой печеночной недостаточностью (ALF) или острой или хронической печеночной недостаточностью.(ACLF). Фундаментальное различие между искусственными системами и системами БАЛ заключается во включении гепатоцитов в реактор, часто работающих вместе со схемами очистки, используемыми в искусственных системах ELS. Общий дизайн варьируется в зависимости от системы БАЛ, но в основном они следуют одной и той же базовой структуре, при которой кровь или плазма пациента проходят через искусственный матрикс, в котором находятся гепатоциты. Плазма часто отделяется от крови пациента для повышения эффективности системы, и устройство может быть подключено к устройствам искусственного диализа печени, чтобы еще больше повысить эффективность устройства в фильтрации токсинов. Включение функционирующих гепатоцитов в реактор позволяет восстановить некоторые синтетические функции, которых не хватает печени пациента. ^[22]

История [ править ]

Ранняя история [ править ]

Первое биоискусственное устройство для печени было разработано в 1993 году доктором Ахиллесом А. Деметриу в Cedars-Sinai Medical Center. Биоискусственная печень помогла 18-летней женщине из южной Калифорнии выжить без собственной печени в течение 14 часов, пока она не получила человеческую печень, используя пластиковый цилиндр длиной 20 дюймов и шириной 4 дюйма, заполненный волокнами целлюлозы и клетками печени свиньи. . Кровь выводилась из тела пациента через искусственную печень перед возвращением в организм. ^{[23] [24]}

Работа доктора Кеннета Мацумары над БАЛ привела к тому, что в 2001 году журнал Time назвал его изобретением года . ^[25] Клетки печени, полученные от животного, были использованы вместо разработки оборудования для каждой функции печени . Структура и функции первого устройства также напоминают современные БАЛ. Клетки печени животных суспендированы в растворе, а кровь пациента обрабатывается полупроницаемой мембраной, которая позволяет токсинам и белкам крови проходить, но ограничивает иммунологический ответ. ^[25]

Развитие [ править ]

Достижения в области биоинженерии за десятилетие после работы Мацумары привели к улучшению мембран и систем прикрепления гепатоцитов. ^[26] Со временем источники гепатоцитов увеличились. Источники клеток теперь включают первичные гепатоциты свиньи, первичные гепатоциты человека, гепатобластому человека (C3A), иммортализованные клеточные линии человека и стволовые клетки . ^[26]

Используйте [ редактировать ]

В настоящее время цель устройств типа BAL не в том, чтобы навсегда заменить функции печени , а в том, чтобы служить в качестве поддерживающего устройства ^[27], позволяя печени регенерировать должным образом при острой печеночной недостаточности , или сводя функции печени индивидуума к минимуму до тех пор, пока возможна пересадка .

Функция [ править ]

БАЛ по существу являются биореакторами со встроенными гепатоцитами ( клетками печени ), которые выполняют функции нормальной [печени]. Они перерабатывают насыщенную кислородом плазму крови , которая отделена от других компонентов крови . ^[28] Разрабатываются несколько типов БАЛ, в том числе системы из полых волокон и системы плоских мембранных листов. ^[29]

В этих устройствах используются различные типы гепатоцитов. Гепатоциты свиней часто используются из-за простоты приобретения и стоимости; однако они относительно нестабильны и несут в себе риск межвидовой передачи болезней. ^[30] Первичные гепатоциты человека, полученные из донорских органов, являются наиболее подходящими для использования, но представляют ряд проблем, связанных с их стоимостью и трудностью получения, особенно в связи с отсутствием в настоящее время трансплантируемой ткани. ^[30]Кроме того, были подняты вопросы о тканях, взятых у пациентов, передающих злокачественные новообразования или инфекцию через устройство BAL. Несколько линий гепатоцитов человека также используются в устройствах BAL, включая линии опухолевых клеток C3A и HepG2, но из-за того, что они происходят из гепатом, они обладают потенциалом передачи злокачественных новообразований пациенту. ^[31] Продолжаются исследования по культивированию новых типов гепатоцитов человека, способных увеличить продолжительность жизни и эффективность в биореакторе по сравнению с используемыми в настоящее время типами клеток, которые не представляют риска передачи злокачественных новообразований или инфекции, например клеточная линия HepZ. созданный Werner et al. . ^[32]

Системы из полого волокна [ править ]

Один тип БАЛ аналогичен системам диализа почек , в которых используется картридж из полых волокон. Гепатоциты суспендированы в растворе геля, таком как коллаген., который вводится в серию полых волокон. В случае коллагена суспензия затем превращается в гель внутри волокон, обычно за счет изменения температуры. Затем гепатоциты сжимают гель, прикрепляясь к коллагеновой матрице, уменьшая объем суспензии и создавая пространство для потока внутри волокон. Питательная среда циркулирует по волокнам, чтобы поддерживать клетки. Во время использования из крови пациента удаляется плазма. Плазма пациента подается в пространство, окружающее волокна. Волокна, состоящие из полупроницаемой мембраны, способствуют переносу токсинов, питательных веществ и других химических веществ между кровью и взвешенными клетками. Мембрана также препятствует прохождению иммунных тел, таких как иммуноглобулины , к клеткам, чтобы предотвратить отторжение иммунной системы.^[33]

Системы на основе криогеля [ править ]

В настоящее время биореакторы с полым волокном являются наиболее распространенной конструкцией для клинического использования из-за их капиллярной сети, обеспечивающей легкую перфузию плазмы через популяции клеток. ^[34] Однако у этих структур есть свои ограничения: проблемы с конвекционным транспортом, градиенты питания, неравномерный посев, неэффективная иммобилизация клеток и снижение роста гепатоцитов, что ограничивает их эффективность в конструкциях БАЛ. ^{[35] В} настоящее время исследователи изучают возможность использования криогелей для замены полых волокон в качестве компонентов носителя клеток в системах БАЛ.

Криогели - это супермакропористые трехмерные полимеры, полученные при минусовых температурах путем замораживания раствора предшественников криогеля и растворителя. Поры развиваются во время этого процесса замораживания - по мере охлаждения раствора криогеля растворитель начинает образовывать кристаллы. Это вызывает увеличение концентрации предшественников криогеля в растворе, инициируя процесс криогелирования и формируя полимерные стенки. По мере нагревания криогеля кристаллы растворителя оттаивают, оставляя полости, которые образуют поры. ^[36]Поры криогеля имеют размер от 10 до 100 мкм, образуя взаимосвязанную сеть, которая имитирует капиллярную систему с очень большим отношением площади поверхности к объему, поддерживая большое количество иммобилизованных клеток. Транспорт, опосредованный конвекцией, также поддерживается криогелями, обеспечивая равномерное распределение питательных веществ и удаление метаболитов, преодолевая некоторые недостатки систем с полыми волокнами. ^[35] Что наиболее важно, криогелевые каркасы демонстрируют хорошую механическую прочность и биосовместимость, не вызывая иммунного ответа, что повышает их потенциал для долгосрочного включения в устройства БАЛ или использования in vitro . ^[37]Еще одним преимуществом криогелей является их гибкость для использования в различных задачах, включая разделение и очистку веществ, а также в качестве внеклеточного матрикса для роста и пролиферации клеток. Иммобилизация определенных лигандов на криогелях позволяет адсорбировать определенные вещества, поддерживая их использование в качестве вариантов лечения токсинов ^[38] для отделения гемоглобина от крови ^[39], а также в качестве локализованного и длительного метода доставки лекарств. ^[40]

Jain et al. ^[35] исследовали криогели поли (AN- co -NVP) и поли (NiPAAm) -хитозана в качестве переносчиков гепатоцитов в системе БАЛ. Эти полимеры криогеля были выбраны, поскольку они поддерживают хороший баланс гидрофильности / гидрофобности, способствуя связыванию гепатоцитов. Хитозан был добавлен в криогели, поскольку он способствует образованию сфероидов в гепатоцитах, что является показателем здорового роста. ^[41]Исследователи смогли продемонстрировать биосовместимость с человеческими клетками HepG2 после роста с высокой плотностью в течение 7 дней и с окружающей тканью после имплантации мышам. Они также оценили уреагенез и детоксикацию лекарств гепатоцитами в каркасе, обнаружив, что со временем гепатоциты были способны перерабатывать аммиак в мочевину и что активность CYP450 в клетках после 96 часов культивирования была равна активности свежевыделенных гепатоцитов. Затем исследователи высеяли клетки HepG2 на криогели и инкубировали в течение 48 часов, прежде чем включить криогели в биореактор BAL. Они циркулировали плазму, изолированную от пациентов с алкогольной ACLF, в течение 3 часов через биореактор и проводили контрольные эксперименты с криогелями, инкубированными только в среде. После экспериментаони обнаружили, что биореакторы с засеянными клетками снизили уровни билирубина и аммиака в плазме (на 58,9 ± 6,7% и 61,2 ± 7% соответственно) и повысили уровень альбумина на 31,1 ± 28% по сравнению с контрольной группой. Это продемонстрировало, что клетки HepG2 в биореакторе способны выполнять детоксикационные и синтетические функции нормальных клеток печени. Однако через 3 часа циркуляции плазмы функция гепатоцитов быстро ухудшилась. Вероятно, это было связано с токсическим действием плазмы ACLF на гепатоциты,через 3 часа циркуляции плазмы функция гепатоцитов резко ухудшилась. Вероятно, это было связано с токсическим действием плазмы ACLF на гепатоциты,через 3 часа циркуляции плазмы функция гепатоцитов резко ухудшилась. Вероятно, это было связано с токсическим действием плазмы ACLF на гепатоциты,^[42] или истощение питательных веществ и кислорода. Исследование четко продемонстрировало способность криогелей с посевом HepG2 выводить токсины из плазмы и поддерживать функцию печени, однако необходимы дальнейшие исследования того, что вызвало снижение функции через 3 часа.

Damania et al. ^[43]сделала шаг вперед в этой системе, использовав криогели поли (NiPAAm) -хитозана с засеянным HepG2 в биореакторе вместе с тканью из активированного угля, используемой в качестве фильтра. Как видно на примере искусственных БАЛ, активированный уголь полезен для фильтрации токсинов печени, включая аммиак и билирубин. Затем исследователи включили биореактор в модель на крысах, подключив крыс с индуцированной печеночной недостаточностью к системе и пропуская их кровь через плазморазделительную мембрану, при этом плазма проходила через засеянный криогель и угольный фильтр. Они сравнили результаты с крысами с индуцированной печеночной недостаточностью, которые не были подключены к биореактору. Измеряя уровни аммиака, мочевины, билирубина, альбумина и AST в течение 3-часового периода времени, они обнаружили снижение уровней билирубина, AST и мочевины, а также повышение уровней альбумина,предполагая, что биореактор работает по удалению токсинов и синтезу новых белков. Кроме того, они провели тот же эксперимент, используя бесклеточный биореактор, и обнаружили, что билирубин и AST снижались со временем, но в меньшей степени, чем биореактор с затравкой, показывая, что результаты детоксикации реактора с затравкой были связаны с комбинацией обоих факторов. Клетки HepG2 и ткань с активированным углем. Однако в реакторе, засеянном клетками, наблюдалось повышение уровня аммиака, что, как заявили исследователи, могло быть связано с тем, что эти токсины оказывают пагубное влияние на клетки с течением времени, снижая их функцию.но в меньшей степени, чем биореактор с затравкой, показывая, что результаты детоксикации реактора с затравкой были обусловлены комбинацией как клеток HepG2, так и ткани с активированным углем. Однако в реакторе, засеянном клетками, наблюдалось повышение уровня аммиака, что, как заявили исследователи, могло быть связано с тем, что эти токсины оказывают пагубное влияние на клетки с течением времени, снижая их функцию.но в меньшей степени, чем биореактор с затравкой, показывая, что результаты детоксикации реактора с затравкой были обусловлены комбинацией как клеток HepG2, так и ткани с активированным углем. Однако в реакторе, засеянном клетками, наблюдалось повышение уровня аммиака, что, как заявили исследователи, могло быть связано с тем, что эти токсины оказывают пагубное влияние на клетки с течением времени, снижая их функцию.

Клинические исследования [ править ]

Было проведено множество клинических исследований с использованием полых волоконных биореакторов. В целом они многообещающие, но не предоставляют статистически значимых доказательств их эффективности. Обычно это происходит из-за присущих конструкции ограничений, вызывающих проблемы конвекционного транспорта, градиенты питания, неравномерный посев, неэффективную иммобилизацию клеток и снижение роста гепатоцитов. ^[35] На момент написания статьи ни одно устройство на основе криогеля не проходило клинических испытаний. Однако лабораторные результаты были многообещающими ^{[35] [43],} и мы надеемся, что испытания скоро начнутся.

HepatAssist [ править ]

HepatAssist , разработанный в Cedars-Sinai Medical Center, является БАЛ устройство , содержащее свиные гепатоциты внутри полых волокон биореакторе. Эти полупроницаемые волокна действуют как капилляры, обеспечивая перфузию плазмы через устройство и через гепатоциты, окружающие волокна. Система включает угольную колонку, которая действует как фильтр, удаляющий дополнительные токсины из плазмы. ^[44]

Demetriou et al. ^[44]провела большое рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование безопасности и эффективности устройства HepatAssist. 171 пациент с ОПЧ, вызванной вирусным гепатитом, передозировкой парацетамолом или другими лекарственными осложнениями, первичной нефункциональной (PNF) или неопределенной этиологии, был вовлечен в исследование и был рандомизирован в экспериментальную или контрольную группы. Обе группы были хорошо сбалансированы по возрасту, полу, расе и этиологии. Исследование показало, что при первичной конечной точке через 30 дней после госпитализации наблюдалось повышение выживаемости пациентов с БАЛ по сравнению с контрольными пациентами (71% против 62%), но разница не была значимой. Однако, когда пациенты с PNF исключены из результатов, смертность среди пациентов, получавших BAL, снижается на 44%, что является статистически значимым преимуществом.Исследователи отметили, что исключение пациентов с PNF оправдано из-за ранней ретрансплантации и отсутствия межчерепной гипертензии, поэтому HepatAssist принесет небольшую пользу этой группе. Что касается вторичной конечной точки времени до смерти, у пациентов с ОПН известной этиологии наблюдалась значительная разница между БАЛ и контрольной группой, при этом пациенты с БАЛ выживали дольше. Однако значительных различий для пациентов с неизвестной этиологией не наблюдалось.Однако значительных различий для пациентов с неизвестной этиологией не наблюдалось.Однако значительных различий для пациентов с неизвестной этиологией не наблюдалось.

Выводы исследования показывают, что такое устройство имеет потенциально важное значение при использовании в качестве лечебного средства. Хотя общие результаты не были статистически значимыми, когда принималась во внимание этиология пациентов, в группе БАЛ наблюдалось статистически значимое снижение смертности по сравнению с контрольной группой. Это говорит о том, что, хотя устройство может быть неприменимо к пациентам в качестве общего лечения дисфункции печени, оно может обеспечить преимущество, когда учитывается неоднородность пациентов и используется с пациентами определенной этиологии.

Устройство для экстракорпорального лечения печени [ править ]

Устройство для экстракорпорального лечения печени (ELAD) - это система лечения на основе человеческих клеток. Катетер удаляет кровь из пациента, а генератор ультрафильтрата отделяет плазму от остальной крови. Затем эта плазма проходит через отдельный контур, содержащий картриджи, заполненные клетками C3A, перед тем, как вернуться в главный контур и снова попасть в пациента. Клетки C3A были выбраны для этого устройства из-за того, что они обладают противовоспалительными белками, такими как антагонист рецептора IL-1, а также антиапоптотическими и антиоксидантными механизмами, которые могут помочь в уменьшении дальнейшего повреждения печени у больных. государственный. ^[45]

Томпсон и др. ^[45]провели большое открытое испытание, измеряя эффективность ELAD у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, приводящим к ACLF. В их исследовании участвовали пациенты, прошедшие скрининг в 40 центрах США, Великобритании и Австралии, и в него вошли в общей сложности 203 пациента. Затем пациенты были рандомизированы в группы либо ELAD (n = 96), либо группы стандартной медицинской помощи (n = 107) с равномерным распределением пациентов по полу, баллам MELD и уровням билирубина. Из 96 пациентов в группе ELAD 45 завершили полные 120 часов лечения - остальные не смогли завершить полный курс по различным причинам, включая отзыв согласия или серьезные побочные эффекты, хотя 37 завершили более 72 часов лечения. лечение, с результатами, показывающими минимальную разницу в смертности между теми, кто получал лечение более 72 часов или полных 120 часов.Исследование не смогло достичь своей цели, не обнаружив статистически значимого улучшения показателей смертности для пациентов, получавших лечение ELAD, по сравнению с пациентами, получавшими стандартную помощь на 28 и 91 день (76,0% против 80,4% и 59,4% против 61,7%, соответственно). Измерения биомаркеров показали значительно сниженный уровень билирубина и щелочной фосфатазы у пациентов с ELAD, хотя ни одно из улучшений не привело к повышению выживаемости. Результаты для пациентов с показателем MELD <28 показали тенденцию к увеличению выживаемости при ELAD, тогда как у пациентов с MELD> 28 выживаемость снизилась при ELAD. Эти пациенты поступили с повышенным креатинином из-за почечной недостаточности, что указывает на причину, по которой ELAD снижает вероятность выживания по сравнению со стандартным лечением. В отличие от искусственных устройств ELS и HepatAssist, ELAD не содержит каких-либо фильтрующих устройств,такие как угольные колонны и обменные смолы. Следовательно, он не может заменить фильтрующую способность почек и не может компенсировать полиорганную недостаточность из-за более тяжелых проявлений ACLF, что приводит к увеличению показателей смертности.

Хотя результаты исследования не могут предоставить убедительных доказательств того, что устройство для БАЛ, такое как ELAD, улучшает исход тяжелой ACLF, они все же предполагают, что оно может помочь выживанию пациентов с менее тяжелой формой заболевания. У пациентов с MELD <28 положительные эффекты наблюдались через 2–3 недели после лечения, что позволяет предположить, что, хотя устройства BAL с C3A не могут обеспечить краткосрочную помощь, такую ​​как устройства для искусственной фильтрации альбумина, они вместо этого обеспечивают более долгосрочную помощь в лечении. восстановление печени пациента. ^[45]

Диализ печени [ править ]

Системы искусственной поддержки печени призваны временно заменить естественные функции детоксикации печени, и они используют альбумин в качестве молекулы-поглотителя, чтобы вывести токсины, участвующие в физиопатологии неисправной печени. Большинство токсинов, которые накапливаются в плазме пациентов с печеночной недостаточностью, связаны с белками, и поэтому традиционные методы почечного диализа , такие как гемофильтрация , гемодиализ или гемодиафильтрация , не способны их адекватно устранить.

Диализ печени перспективен для пациентов с гепаторенальным синдромом . Он похож на гемодиализ и основан на тех же принципах, но гемодиализ не удаляет токсины, связанные с альбумином, которые накапливаются при печеночной недостаточности. Подобно устройству биоискусственной печени , это форма искусственной экстракорпоральной поддержки печени. ^{[46] [47]}

Важнейшей проблемой клинического синдрома печеночной недостаточности является накопление токсинов, не выводимых неисправной печенью . Основываясь на этой гипотезе, удаление липофильных , связанных с альбумином веществ, таких как билирубин , желчные кислоты , метаболиты ароматических аминокислот , среднецепочечные жирные кислоты и цитокины, должно быть полезным для клинического течения пациента с печеночной недостаточностью. Это привело к разработке устройств искусственной фильтрации и абсорбции.

Диализ печени проводят врачи, хирурги и специализированные медсестры, прошедшие подготовку в области гастроэнтерологической медицины и хирургии, а именно, в области гепатологии, исследования печени, вместе с их коллегами в отделении интенсивной терапии или реанимации и отделении трансплантации, которое отвечает за закупки. и имплантация новой печени или ее части (доли), если и когда она станет доступной вовремя и пациент соответствует критериям. Из-за необходимости в этих специалистах, а также из-за относительной новизны процедуры в определенных областях, она обычно доступна только в более крупных больницах, таких как учебные больницы травматологического центра I уровня, связанные с медицинскими школами.

Среди различных методов диализа альбумина однопроходный диализ альбумина (SPAD) показал некоторые положительные результаты при очень высокой стоимости; ^[48] было высказано предположение, что снижение концентрации альбумина в диализате, по-видимому, не влияет на детоксикационную способность процедуры. ^[49] Тем не менее, наиболее широко используемые сегодня системы основаны на гемодиализе и адсорбции. В этих системах используются обычные методы диализа с диализатом, содержащим альбумин, который позже регенерируют с помощью адсорбционных колонок, заполненных активированным углем и ионообменными смолами. В настоящее время существует две системы искусственной экстракорпоральной поддержки печени: Система рециркуляции молекулярных адсорбентов (MARS) отГамбро и фракционированное разделение и адсорбция плазмы (FPSA), коммерциализируется как Prometheus (PROM) от Fresenius Medical Care . Из двух методов лечения MARS является наиболее часто изучаемой и клинически используемой системой на сегодняшний день.

Прогноз / выживаемость [ править ]

Пока эта методика находится в зачаточном состоянии, прогноз пациентов с печеночной недостаточностью остается осторожным. В настоящее время диализ печени считается лишь мостом к трансплантации или регенерации печени (в случае острой печеночной недостаточности ) ^{[50] [51] [52]} и, в отличие от диализа почек (при почечной недостаточности ), не может поддержать пациента. в течение длительного периода времени (от месяцев до лет).

Устройства [ править ]

Устройства искусственной детоксикации, которые в настоящее время проходят клиническую оценку, включают однопроходный диализ альбумина (SPAD), систему рециркуляции молекулярного адсорбента (MARS) ®, систему Prometheus и Dialive.

Однопроходный диализ альбумина (SPAD) [ править ]

Однопроходный диализ альбумина (SPAD) - это простой метод диализа альбумина с использованием стандартных аппаратов для заместительной почечной терапии без дополнительной системы перфузионного насоса: кровь пациента проходит через контур с высокопоточным гемодиафильтром из полых волокон, идентичный тому, который используется в MARS система. Другая сторона этой мембраны очищается встречным потоком раствором альбумина, который выбрасывается после прохождения фильтра. Гемодиализ можно проводить в первом контуре с помощью тех же полых волокон с высокой магнитной индукцией.

Система рециркуляции молекулярных адсорбентов [ править ]

Система рециркуляции молекулярных адсорбентов (MARS) - самая известная система экстракорпорального диализа печени, существующая примерно пятнадцать лет. Он состоит из двух отдельных диализных контуров. Первый контур состоит из человеческого сывороточного альбумина , контактирует с кровью пациента через полупроницаемую мембрану и имеет два фильтра для очистки альбумина после того, как он поглотит токсины из крови пациента. Второй контур состоит из аппарата для гемодиализа и используется для очистки альбумина в первом контуре перед его рециркуляцией на полупроницаемую мембрану, контактирующую с кровью пациента.

Сравнение SPAD, MARS и CVVHDF [ править ]

SPAD, MARS и непрерывная вено-венозная гемодиафильтрация (CVVHDF) сравнивались in vitro в отношении способности к детоксикации. ^[53] SPAD и CVVHDF показали значительно большее снижение аммиака по сравнению с MARS. Никаких существенных различий между SPAD, MARS и CVVHDF в отношении других водорастворимых веществ не наблюдалось. Однако SPAD обеспечивает значительно большее снижение билирубина, чем MARS. Билирубин служит важным маркером для связанных с альбумином (нерастворимых в воде) веществ. Относительно снижения содержания желчных кислотникаких существенных различий между SPAD и MARS не наблюдалось. Был сделан вывод, что детоксикационная способность SPAD аналогична или даже выше по сравнению с более сложным, более сложным и, следовательно, более дорогим MARS.

Поскольку диализ альбумина является дорогостоящей процедурой, важны финансовые аспекты: для семичасового лечения с помощью MARS примерно 300 евро за 600 мл раствора человеческого сывороточного альбумина (20%), 1740 евро за набор для лечения MARS и 125 евро за одноразовые предметы. использованные диализным аппаратом должны быть израсходованы. Стоимость этой терапии составляет около 2165 евро. Однако для выполнения SPAD в соответствии с протоколом Sauer et al. Требуется 1000 мл раствора человеческого альбумина (20%) по цене 500 евро. Также необходимо приобрести диализатор с высоким потоком, стоимость которого составляет около 40 евро, и трубки (125 евро). Общие затраты на лечение SPAD составляют примерно 656–30% от стоимости столь же эффективного сеанса терапии MARS. Затраты на монитор MARS, необходимые для работы расходных материалов MARS, не включены в этот расчет.

Прометей [ править ]

Система Prometheus ( Fresenius Medical Care, Бад-Хомбург , Германия) - это устройство, основанное на сочетании адсорбции альбумина с высокопоточным гемодиализом после селективной фильтрации фракции альбумина через специальный полисульфоновый фильтр (AlbuFlow). Он был изучен ^[54] в группе из одиннадцати пациентов с гепаторенальным синдромом ( острая или хроническая печеночная недостаточность).и сопутствующая почечная недостаточность). Лечение в течение двух дней подряд в течение более четырех часов значительно улучшило сывороточные уровни конъюгированного билирубина, желчных кислот, аммиака, холинэстеразы, креатинина, мочевины и pH крови. Доказано, что Прометей является безопасной поддерживающей терапией для пациентов с печеночной недостаточностью.

Dialive [ править ]

Dialive (Yaqrit Limited, Лондон, Великобритания) включает удаление и замену альбумина, а также удаление эндотоксина. Он находится на « уровне технологической готовности » (TRL) 5, что означает, что он подтвержден в среде болезни. ^{[55] [56]}

Система MARS [ править ]

MARS был разработан группой исследователей из Университета Ростока (Германия) в 1993 году, а затем коммерциализирован для клинического использования в 1999 году. ^[57] Система способна заменить функцию детоксикации печени, сводя к минимуму неудобства и недостатки. ранее использованных устройств. ^{[58] [59] [60]}

Предварительные исследования in vivo показали способность системы эффективно удалять билирубин, соли желчных путей, свободные жирные кислоты и триптофан, а также важные физиологические белки, такие как альбумин, альфа-1-гликопротеин, альфа-1-антитрипсин, альфа-2-макроглобулин, трансферрин, глобулин. тирозин и гормональные системы не затронуты. ^[61] Кроме того, терапия MARS в сочетании с CRRT / HDF может помочь очистить цитокины, действующие как воспалительные и иммунологические медиаторы при гепатоцеллюлярном повреждении, и, следовательно, может создать правильную среду, способствующую гепатоцеллюлярной регенерации и восстановлению естественной функции печени.

Компоненты системы MARS [ править ]

MARS - это система экстракорпорального гемодиализа, состоящая из трех различных контуров: кровь, альбумин и диализ с низким потоком. В кровеносном контуре используется двухпросветный катетер и обычное устройство для гемодиализа, чтобы перекачивать кровь пациента в MARS FLUX, биосовместимый полисульфоновый диализатор с высоким потоком. С площадью поверхности мембраны 2,1 м ²При толщине 100 нм и пороге отсечки 50 кДа MARSFLUX необходим для удержания альбумина в диализате. Кровь подвергается диализу против диализатного раствора человеческого сывороточного альбумина (HSA), который позволяет детоксикацию крови как водорастворимых, так и связанных с белками токсинов за счет присутствия альбумина в диализате (диализ альбумина). Затем диализат альбумина регенерируется в замкнутом контуре контура MARS, проходя через волокна фильтра diaFLUX с низким потоком, для очистки водорастворимых токсинов и обеспечения электролитно-кислотно-щелочного баланса с помощью стандартной диализирующей жидкости. Затем диализат альбумина проходит через две разные адсорбционные колонки; Связанные с белками вещества удаляются с помощью diaMARS AC250, содержащего активированный уголь, а анионные вещества удаляются с помощью diaMARS IE250, наполненного холестирамином,анионообменная смола. Затем раствор альбумина готов к запуску еще одного цикла детоксикации крови пациента, который может продолжаться до тех пор, пока обе адсорбционные колонки не станут насыщенными, что устраняет необходимость постоянно вводить альбумин в систему во время лечения (рис. 1).

Результаты, опубликованные в литературе по системе MARS [ править ]

Систематический обзор литературы с 1999 г. по июнь 2011 г. проводился в следующих базах данных:

1. Специализируется на систематических обзорах: Кокрановская библиотека плюс и база данных центра NHS для обзоров и распространения (HTA, DARE и NHSEED).
2. Общие базы данных: Medline, Pubmed и Embase.
3. Текущие клинические испытания и базы данных исследовательских проектов: Реестр клинических испытаний (Национальные институты здравоохранения, EE.UU.) и незавершенные исследовательские проекты служб здравоохранения.
4. Общие поисковые системы: Scholar Google.

Влияние лечения MARS на печеночную энцефалопатию (HE) [ править ]

Печеночная энцефалопатия (HE) представляет собой одно из наиболее серьезных внепеченочных осложнений, связанных с дисфункцией печени. ^{[62] [63]} Нейропсихиатрические проявления ПЭ влияют на сознание и поведение.

Данные свидетельствуют о том, что HE развивается, когда некоторые нейротоксины и нейроактивные вещества, образующиеся после распада гепатоцеллюлярных клеток, накапливаются в головном мозге в результате портосистемного шунта и ограниченной детоксикационной способности печени. Вовлеченные вещества: аммиак, марганец, ароматические аминокислоты, меркаптаны, фенолы, жирные кислоты со средней длиной цепи, билирубин, эндогенные бензодиазепины и т
. Д. Взаимосвязь между нейротоксичностью аммиака и HE была впервые описана в исследованиях на животных Павловым и соавт. ^[64]
Впоследствии несколько исследований на животных или людях подтвердили, что соотношение концентраций аммиака более 2 мМ между мозгом и кровотоком вызывает HE и даже коматозное состояние, когда значение превышает 5 мМ. Некоторые исследователи также сообщили о снижении уровня аммиака в сыворотке после лечения MARS (таблица 3).

Уровни марганца и меди в сыворотке крови повышаются у пациентов с острой или острой хронической печеночной недостаточностью. Тем не менее, только у пациентов с хронической дисфункцией печени наблюдается двустороннее изменение магнитного резонанса на Globos Pallidus ^[69], вероятно, потому, что этот тип пациентов выборочно демонстрирует более высокую проницаемость церебральной мембраны. Дисбаланс между ароматическими аминокислотами и аминокислотами с разветвленной цепью (индекс Фишера), традиционно участвующий в генезе HE, ^{[70] [71] [72]} может быть нормализован после лечения MARS. Эффект заметен даже после 3 часов лечения, и это снижение индекса Фишера сопровождается улучшением HE. ^[73]

Novelli G et al. ^[74] опубликовали свой трехлетний опыт работы с MARS, анализируя влияние лечения на церебральный уровень у 63 пациентов, сообщивших об улучшении показателей комы по Глазго (GCS), наблюдаемых у всех пациентов. У последних 22 пациентов давление церебральной перфузии контролировалось с помощью допплера (средняя скорость кровотока в средней мозговой артерии), что позволило установить четкую взаимосвязь между клиническим улучшением (особенно неврологическим) и улучшением артериальной церебральной перфузии. Это исследование подтверждает другие результаты, показывающие аналогичное увеличение церебральной перфузии у пациентов, получавших MARS. ^[67]

Совсем недавно несколько исследований показали значительное улучшение HE у пациентов, получавших MARS. В исследованиях Heemann et al. ^[75] и Сен и др. ^[76] улучшение HE рассматривалось, когда степень энцефалопатии снижалась на одну или несколько степеней по сравнению с базовыми значениями; для Hassenein et al. в их рандомизированном контролируемом исследовании улучшение рассматривалось, когда наблюдалось снижение на две степени. ^[77] В последний были включены 70 пациентов с острой хронической печеночной недостаточностью и энцефалопатией III и IV степени. Аналогичным образом Kramer et al. ^[78] оценили улучшение HE, когда наблюдалось улучшение пиковой латентности N70 на электроэнцефалограммах. Sen et al.44 наблюдали значительное снижение оценки по шкале Чайлд-Пью (p <0,01) через 7 дней после лечения MARS без каких-либо значительных изменений в контроле. Тем не менее, когда они посмотрели на модель оценки терминальной стадии заболевания печени (MELD), было зарегистрировано значительное снижение в обеих группах, MARS и контроле (p <0,01 y p <0,05, соответственно). Аналогичным образом, в нескольких сериях случаев также сообщается об улучшении степени HE при терапии MARS. ^{[79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87]}

Влияние лечения MARS на нестабильную гемодинамику [ править ]

Гемодинамическая нестабильность часто связана с острой печеночной недостаточностью, как следствие эндогенного накопления вазоактивных агентов в крови. Это характеризуется системным расширением сосудов, снижением системного сосудистого сопротивления, артериальной гипотензией и увеличением сердечного выброса, что вызывает гипердинамическое кровообращение.
Было показано, что во время терапии MARS индекс системного сосудистого сопротивления и среднее артериальное давление увеличиваются и улучшаются. ^{[79] [81] [83] [88] [89]}
Schmidt et al. ^[90] сообщили о лечении 8 пациентов с диагнозом острая печеночная недостаточность, которые лечились с помощью MARS в течение 6 часов, и были сравнены с контрольной группой из 5 пациентов, которым были приложены ледяные подушечки, чтобы соответствовать потерям тепла, произведенным в группе лечения во время лечения. экстракорпоральная терапия. Они анализировали гемодинамические параметры в обеих группах ежечасно. В группе MARS наблюдалось статистически значимое увеличение системного сосудистого сопротивления на 46% (с 1215 ± 437 до 1778 ± 710 динамов xsx см ⁻⁵ xm ^−2.) по сравнению с увеличением на 6% в контроле. Среднее артериальное давление также увеличилось (от 69 ± 5 до 83 ± 11 мм рт. Ст., P <0,0001) в группе MARS, тогда как в контроле разницы не наблюдалось. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений также снизились в группе MARS вследствие улучшения гипердинамического кровообращения. Таким образом, было показано, что при использовании MARS было получено статистически значимое улучшение по сравнению с SMT.

Catalina et al. ^[91] также оценили системные и печеночные гемодинамические изменения, вызванные терапией MARS. У 4 пациентов с острой декомпенсацией хронического заболевания печени, которые они наблюдали после терапии MARS, было измерено ослабление гипердинамического кровообращения и уменьшение градиента портального давления. Результаты представлены в таблице 4.

Стоит упомянуть и другие исследования с аналогичными результатами: Heemann et al . ^[75] и Parés et al . ^[92] среди других. Dethloff T et al . ^[93] пришли к выводу, что существует статистически значимое улучшение, благоприятное для MARS, по сравнению с системой Prometheus (Таблица 5).

Влияние лечения MARS на функцию почек [ править ]

Гепаторенальный синдром - одно из наиболее серьезных осложнений у пациентов с острой декомпенсацией цирроза печени и повышенной портальной гипертензией. Он характеризуется гемодинамическими изменениями внутреннего, системного и почечного кровообращения. Спланхническая вазодилатация запускает выработку эндогенных вазоактивных веществ, которые вызывают сужение сосудов почек и низкую скорость клубочковой фильтрации, что приводит к олигурии с сопутствующим снижением клиренса креатинина. Почечная недостаточность всегда прогрессирует с очень плохим прогнозом ^{[94] [95]} с выживаемостью через 1 и 2 месяца 20 и 10% соответственно.

Пьер Версен ^[96] - один из пионеров в изучении гепаторенального синдрома у пациентов с нарушением функции печени. Были предприняты большие усилия, чтобы улучшить прогноз для этого типа пациентов; однако немногие решили проблему. Ортотопическая трансплантация печени - единственное лечение, которое показало улучшение острых и хронических осложнений, вызванных тяжелой печеночной недостаточностью. Сегодня возможно комбинировать диализ альбумина с непрерывной венозно-венозной гемодиафильтрацией, что дает этим пациентам больше надежд ^{[97] за} счет оптимизации их клинического статуса.

Лечение MARS снижает уровни мочевины и креатинина в сыворотке, улучшая их клиренс, ^{[89] [90] [91] [93]} и даже способствует разрешению гепаторенального синдрома. ^{[75] [82] [83] [88] [98]} Результаты подтверждены рандомизированным контролируемым исследованием, опубликованным Mitzner et al. . ^[94]в котором 13 пациентов с диагнозом гепаторенальный синдром I типа получали терапию MARS. Средняя выживаемость составила 25,2 ± 34,6 дней в группе MARS по сравнению с 4,6 ± 1,8 днями, наблюдаемыми в контрольной группе, в которой применялась гемодиафильтрация и стандартная помощь (SMT). Это привело к статистически значимой разнице выживаемости через 7 и 30 дней (p <0,05). Авторы пришли к выводу, что терапия MARS, применяемая к пациентам с печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью C и UNOS 2A), у которых развивается гепаторенальный синдром I типа, увеличивает выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими SMT.

Хотя механизмы, объясняющие предыдущие результаты, еще полностью не изучены, сообщалось, что наблюдалось снижение концентраций реннина в плазме у пациентов с диагнозом острая или хроническая печеночная недостаточность с почечной недостаточностью, которые лечились с помощью MARS. Аналогичным образом, другие исследования показали некоторую эффективность MARS при лечении гепаторенального синдрома. ^{[99] [100] [101]}
Тем не менее, были опубликованы другие ссылки, которые не показывают эффективности лечения этих типов пациентов с помощью терапии MARS. Khuroo et al. . ^[102] опубликовали метаанализ, основанный на 4 небольших РКИ и 2 не РКИ у пациентов с диагнозом ACLF, сделав вывод, что терапия MARS не принесет значительного увеличения выживаемости по сравнению с SMT. Другое обсервационное исследование с участием 6 пациентов с циррозом, рефрактерным асцитом и гепаторенальным синдромом I типа, не отвечающих на вазоконстрикторную терапию, не показало влияния на гемодинамику после терапии MARS; однако авторы пришли к выводу, что терапия MARS может эффективно служить мостом к трансплантации печени. ^{[84] [103]}

Влияние лечения MARS на биохимические параметры [ править ]

Общий билирубин был единственным параметром, анализируемым во всех исследованиях, который всегда снижался в группах пациентов, получавших MARS; Banayosy et al. . ^[104] измерили уровень билирубина через 14 дней после прекращения терапии MARS и наблюдали последовательное, значительное снижение не только билирубина, но также креатинина и мочевины (таблица 6).

Влияние терапии MARS на уровни желчных кислот в плазме оценивалось в 3 исследованиях. В исследовании Stadbauer et al. ., ^[106], который специально рассматривал эту тему, сообщается, что системы MARS и Prometheus снижают концентрацию желчных кислот в плазме в одинаковой степени. Heemann et al. . ^[75] и Laleman et al. . ^[89] также опубликовали значительное улучшение для этих органических ионов.

Влияние лечения MARS на зуд [ править ]

Зуд является одним из наиболее частых клинических проявлений холестаза при заболеваниях печени и одним из самых тревожных симптомов у пациентов с хроническим заболеванием печени, вызванным вирусным гепатитом С. Многие гипотезы были сформулированы для объяснения физиопатогенеза такого проявления, включая возрастающую концентрацию в плазме крови желчные кислоты, аномалии в желчных протоках, ^[107] увеличение центральных нейромедиаторов, связывающих опиоидные рецепторы, ^{[108] [109]}и т. д ... Несмотря на количество ранее применявшихся лекарств, индивидуально или комбинированных (обменные смолы, гидрофильные желчные кислоты, антигистаминные препараты, антибиотики, противосудорожные препараты, антагонисты опиоидов), сообщалось о случаях трудноизлечимого или рефрактерного зуда с резким уменьшением у пациентов «качество жизни (например, нарушения сна, депрессия, попытки суицида ...). ^{[110] [111]} Неизлечимый зуд может быть показанием для трансплантации печени.

Показание MARS для неизлечимого зуда является терапевтическим вариантом, который оказался полезным для пациентов в безнадежных случаях, хотя и стоит дорого. ^{[112] [113] [114] [115]} В нескольких исследованиях было подтверждено, что после лечения MARS пациенты остаются свободными от зуда в течение периода времени от 6 до 9 месяцев. ^[115] Тем не менее, некоторые авторы пришли к выводу, что помимо хороших результатов, найденных в литературе, применение MARS-терапии при рефрактерном зуде требует большего количества доказательств. ^[113]

Влияние лечения MARS на обезвреживание наркотиков и ядовитых веществ [ править ]

Фармакокинетика и фармакодинамика большинства лекарств могут быть значительно изменены при печеночной недостаточности, что влияет на терапевтический подход и потенциальную токсичность лекарств. Для этого типа пациентов шкала Чайлд-Пью представляет собой плохой прогностический фактор для оценки метаболической способности пораженной печени.

• Метаболические показатели печени зависят от нескольких факторов:
• Скорость потока в печени
• Энзиматическая активность цитохрома Р-450
• Сродство альбумина к препарату
• Внепеченочный клиренс препарата

У пациентов с печеночной недостаточностью препараты, которые метаболизируются только в печени, накапливаются в плазме сразу после их введения, поэтому необходимо изменить дозирование лекарств как по концентрации, так и по временным интервалам, чтобы снизить риск токсичности. Также необходимо скорректировать дозировку для тех препаратов, которые метаболизируются исключительно печенью и имеют низкое сродство к белкам и большой объем распределения, например фторхинолоны ( левофлоксацин и ципрофлоксацин ). ^{[116] [117] [118] [119]}

Экстракорпоральная детоксикация с диализом альбумина увеличивает клиренс лекарств, которые связаны с белками плазмы (таблица 7).

Влияние MARS на выживание [ править ]

В метаанализе, опубликованном Khuroo et al. . ^[102], которые включали 4 рандомизированных исследования ^{[75] [90] [94] [104]} , улучшения выживаемости пациентов с печеночной недостаточностью, получавших MARS, по сравнению с SMT не наблюдалось.

Однако ни в обзоре систем экстракорпоральной поддержки печени, проведенном Cochrane ^[120] (опубликованном в 2004 г.), ни в метаанализе Kjaergard et al. . ^[121], была обнаружена значимая разница в выживаемости у пациентов с диагнозом ОПН, получавших экстракорпоральные системы поддержки печени. Тем не менее, эти обзоры включали все виды систем поддержки печени и использовали разнородный тип публикаций (рефераты, клинические испытания, когорты и т. Д.).

Есть литература, показывающая благоприятные результаты в отношении выживаемости пациентов с диагнозом ОПЧН и получавших MARS. В рандомизированном контролируемом исследовании Salibà et al. . ^[122] изучили влияние терапии MARS на выживаемость у пациентов с ОПН, ожидающих трансплантации печени. Сорок девять пациентов получили SMT и 53 лечились с помощью MARS. Они отметили, что пациенты, которые прошли 3 или более сеансов MARS, показали статистически значимое увеличение выживаемости без трансплантата по сравнению с другими пациентами исследования. Примечательно, что 75% пациентов перенесли трансплантацию печени в первые 24 часа после включения в список ожидания, и, помимо короткого воздействия терапии MARS, некоторые пациенты показали лучшую тенденцию к выживаемости по сравнению с контрольной группой, когда они получали лечение MARS до трансплантат.

В исследовании методом случай-контроль, проведенном Montejo et al. . ^[105] сообщалось, что лечение MARS напрямую не снижает смертность; однако лечение способствовало значительному увеличению выживаемости у пациентов, которым была проведена трансплантация. В исследованиях Mitzner et al. . ^[94] и Heemann et al. . ^[75] они смогли показать значимую статистическую разницу в 30-дневной выживаемости пациентов в группе MARS. Однако El Banayosy et al. . ^[104] и Hassanein et al. . ^[77]заметили незначительное улучшение выживаемости, вероятно, из-за небольшого числа пациентов, включенных в испытания. В большинстве доступных исследований MARS, опубликованных с пациентами с диагнозом ОПЧН, перенесенная или нет, выживаемость была выше в группе MARS с некоторыми вариациями в зависимости от типа исследования, в диапазоне от 20 до 30%, ^{[123] [124]} и 60-80%. ^{[84] [125] [126] [127]} Данные приведены в таблицах 8, 9 и 10.

Для пациентов с острой хронической печеночной недостаточностью, получавших терапию MARS, результаты клинических испытаний показали статистически недостоверное снижение смертности (отношение шансов [OR] = 0,78; доверительный интервал [CI] = 95%: 0,58 - 1,03; p = 0,1059, рисунок 3)

Статистически значимое снижение смертности было показано у пациентов с ОПН, получавших MARS (OR = 0,75 [CI = 95%, 0,42–1,35]; p = 0,3427). (Рисунок 4)

Объединенные результаты показали незначительное снижение смертности у пациентов, получавших терапию MARS. Однако небольшое количество пациентов, включенных в каждое из исследований, может быть причиной того, что не удалось достичь достаточной статистической мощности, чтобы показать различия между обеими группами лечения. Более того, неоднородность количества сеансов MARS и тяжесть заболевания печени у включенных пациентов очень затрудняют оценку влияния MARS на выживаемость.

Недавно был опубликован метаанализ выживаемости пациентов, получавших внепеченочную терапию. ^[132] Стратегии поиска дали 74 клинических испытания: 17 рандомизированных контролируемых испытаний, 5 случай-контроль и 52 когортных исследования. В метаанализ было включено восемь исследований: три посвящены острой печеночной недостаточности, одно - терапии MARS ^[104] и пять исследований - острой или хронической, четыре из которых связаны с MARS. ^{[75] [76] [77] [94]}Авторы пришли к выводу, что внепеченочные системы детоксикации улучшают выживаемость при острой печеночной недостаточности, тогда как результаты острой декомпенсации хронических заболеваний печени предполагают незначительное улучшение выживаемости. Кроме того, из-за повышенного спроса на трансплантацию печени вместе с повышенным риском печеночной недостаточности после крупных резекций необходимо развитие внепеченочных систем детоксикации.

Аспекты безопасности [ править ]

Безопасность, определяемая как наличие нежелательных явлений, оценивается в нескольких исследованиях. Побочные эффекты у пациентов, получающих терапию MARS, аналогичны таковым в контрольной группе, за исключением тромбоцитопении и кровотечения, которые, по-видимому, чаще возникают при использовании системы MARS. ^[133]

Heemann et al. ^[75] сообщили о двух побочных эффектах, наиболее вероятно связанных с MARS: лихорадка и сепсис, предположительно возникшие на катетере.

В исследовании Hassanein et al. , ^[77] два пациента в группе MARS отказались от исследования из-за гемодинамической нестабильности, трем пациентам потребовалось переливание тромбоцитов больше среднего, и еще у трех пациентов возникло желудочно-кишечное кровотечение.

Laleman et al. . ^[89] выявили одного пациента с тромбоцитопенией в группах лечения MARS и Prometheus и еще одного пациента со свертыванием крови в диализном контуре и гипотонией только в группе Prometheus.

Kramer et al. . (Biologic-DT) ^[78] написали о 3 случаях диссеминированного внутрисосудистого свертывания в интервенционной группе, два из которых закончились летальным исходом.

Mitzner et al. . ^[94] описали среди пациентов, получавших MARS, случай тромбоцитопении и второго пациента с хроническим гепатитом B, которому была проведена установка TIPS на 44 день после рандомизации и которая умерла на 105 день от полиорганной недостаточности в результате осложнений, связанных с TIPS. процедура.

Montejo et al. . ^[105] показали, что MARS - это простой метод без серьезных побочных эффектов, связанных с процедурой, а также простой в применении в условиях интенсивной терапии, которые используются для экстракорпоральной почечной терапии.

Международный регистр MARS, содержащий данные более чем 500 пациентов (хотя и спонсируемых производителем), показывает, что наблюдаемые побочные эффекты аналогичны контрольной группе. Однако у этих тяжелобольных пациентов трудно отличить осложнения самого заболевания от побочных эффектов, связанных с этим методом.

Экономика здравоохранения [ править ]

Было найдено только три исследования, посвященных рентабельности терапии MARS. Hassanein et al. ^[134] проанализировали стоимость рандомизированных пациентов с ACLF, получающих терапию MARS или стандартную медицинскую помощь. Они использовали исследование, опубликованное в 2001 г. Kim et al. ^[135], описывающий влияние осложнений на стоимость госпитализации пациентов с алкогольной печеночной недостаточностью. Стоимость 11 пациентов, получавших стандартную медицинскую помощь (SMT), сравнивалась с теми, которые получали MARS в дополнение к SMT (12 пациентов). В группе MARS было меньше госпитальной смертности и осложнений, связанных с заболеванием, при значительном сокращении затрат, которое компенсировало связанные с MARS расходы (Таблица 11).

В контрольной группе было 5 выживших, с затратами на одного пациента 35,904 доллара, тогда как в группе MARS выжили 11 пациентов из 12 с затратами на пациента 32,036 доллара, что представляет собой экономию 4000 долларов на пациента в пользу группы MARS. Hessel et al. ^[136] опубликовали результаты трехлетнего наблюдения за группой из 79 пациентов с ACLF, из которых 33 получали лечение MARS и 46 получали SMT. Выживаемость составила 67% для группы MARS и 63% для контрольной группы, которая снизилась до 58 и 35% соответственно через один год наблюдения, а затем 52 и 17% через три года.

Затраты на госпитализацию для группы, получавшей MARS, были выше, чем для контрольной (31 539 евро против 7 543 евро), и аналогичные прямые затраты при 3-летнем наблюдении (8 493 евро против 5 194 евро). Тем не менее, после корректировки уровня смертности годовые затраты на одного пациента составили 12 092 евро для контрольной группы и 5 827 евро для группы MARS; также в последнем случае они обнаружили коэффициент дополнительной рентабельности в размере 31,448 евро на увеличенный год жизни (LYG) и дополнительные затраты на полученный QALY в размере 47171 евро.

Два года спустя те же авторы опубликовали результаты 149 пациентов с диагнозом ACLF. ^[137] Было 67 пациентов (44,9%), получавших MARS, и 82 пациента (55,1%) были распределены для получения SMT. Средняя продолжительность жизни составила 692 дня в группе MARS (33% через 3 года) и 453 дня в контрольной группе (15% через 3 года); результаты были достоверными (р = 0,022). Разница в средней стоимости составила 19853 евро (95% IC: 13,308-25,429): 35,639 евро для пациентов с MARS и 15,804 евро для контрольной группы. Дополнительные затраты на LYG составили 29,985 евро (95% IC: 9,441-321,761) и 43 040 евро (95% IC: 13,551-461,856) за годы жизни с поправкой на качество (QALY).

Системы поддержки печени, такие как MARS, очень важны для стабилизации пациентов с острой или острой хронической печеночной недостаточностью и предотвращения дисфункции органов, а также для перехода к трансплантации. Хотя первоначальные госпитальные затраты высоки, они окупаются для благоприятного исхода.

Показания к терапии MARS [ править ]

Острый при хронической печеночной недостаточности [ править ]

Этиология:

• Хронический вирусный гепатит ^[138]
• Алкогольная болезнь печени ^{[139] [140]}
• Аутоиммунное заболевание ^[141]
• Нарушение обмена веществ, такое как гемохроматоз.
• Идиопатический цирроз

Цели МАРС-терапии

• Повторная компенсация предыдущего хронического состояния.
• Увеличение времени выживания и переход к срочной или плановой трансплантации
• Предтрансплантационная оптимизация пациента

Показания к терапии MARS

• Билирубин> 15 мг / дл (255 мкмоль / л), не отвечает на стандартную медицинскую помощь через 3 дня
• Нарушение функции почек или гепаторенальный синдром.
• Печеночная энцефалопатия ≥ II

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в последовательные дни
• Непрерывное лечение при нестабильности гемодинамики (в любом случае лечебный набор необходимо менять каждые 24 часа)

Острая печеночная недостаточность [ править ]

Этиология:

• Вирусная инфекция ^{[66] [90] [142]}
• Отравление (передозировка парацетамолом, грибы) ^{[125] [143] [144] [145] [146]}
• Полиорганная дисфункция (тяжелый сепсис)
• Сосудистые заболевания (синдром Бадда Киари)
• Гипоксический гепатит ^[147]
• Печеночная недостаточность при беременности или синдром Рейе
• Неизвестная этиология

Цели МАРС-терапии

• Восстановление собственной печени.
• Переход к пересадке печени
• Предтрансплантационная оптимизация пациента.

Показания к терапии MARS

• Критерии Королевского колледжа или Клиши для трансплантации печени
• Печеночная энцефалопатия ≥ II
• Повышенное внутричерепное давление
• Острый гипоксический гепатит с билирубином> 8 мг / дл (100 мкмоль / л)
• Почечная дисфункция или гепаторенальный синдром
• Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз
• Фульминантная болезнь Вильсона
• Острая дисфункция печени после передозировки парацетамолом

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в последовательные дни
• Гипоксический гепатит. 3 восьмичасовых сеанса лечения в дни подряд
• Передозировка парацетамолом: от 3 до 5 круглосуточных сеансов лечения.
• Отравление грибами: от 3 до 5 круглосуточных сеансов лечения.
• Фульминант Уилсон: минимум 5 24-часовых сеансов лечения благодаря насыщению медью лечебного набора
• Передозировка: от 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в последовательные дни.

MARS при дисфункции трансплантата после трансплантации печени [ править ]

^{[148] [149]}

Этиология:

• Повреждение трансплантата во время подготовки и транспортировки
• Инфекционное заболевание
• Гепатотоксические препараты
• Отторжение трансплантата
• Технические осложнения (сосудистые, желчные)
• Рецидив первичного заболевания

Цели МАРС-терапии

• Восстановление и профилактика повторной трансплантации
• • Продлить время выживания и стабилизировать состояние пациента для повторной трансплантации, если вышеуказанная цель не достигнута.

Показания к терапии MARS

• Первичная дисфункция трансплантата
• Печеночная энцефалопатия ≥ II
• Повышенное внутричерепное давление
• Нарушение функции почек или гепаторенальный синдром.
• Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в последовательные дни
• Непрерывное лечение при нестабильности гемодинамики (в любом случае лечебный набор необходимо менять каждые 24 часа)

MARS при печеночной недостаточности после операции на печени [ править ]

^[150]

Этиология:

• Резекция печени при гепатоцеллюлярной карциноме
• Трансартериальная химиоэмболизация (TACE)
• Частичная резекция при трансплантации от живого донора
• Другие хирургические вмешательства

Цели МАРС-терапии

• Восстановление до регенерации печени

Показания к терапии MARS

• Печеночная энцефалопатия ≥ II
• Нарушение функции почек или гепаторенальный синдром.
• Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в последовательные дни
• Непрерывное лечение при нестабильности гемодинамики (в любом случае лечебный набор необходимо менять каждые 24 часа)

MARS для неизлечимого зуда при холестазе [ править ]

^{[98] [138] [141] [151]}

Этиология:

• Первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ)
• Доброкачественный внутрипеченочный холестаз (БИК)
• Билиарная атрезия

Цели МАРС-терапии

• Уменьшают симптомы зуда и улучшают качество жизни пациентов

Показания к терапии MARS

• Зуд, не отвечающий на SMT

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в последовательные дни
• При повторном появлении симптомов лечение повторить.

Противопоказания к терапии MARS [ править ]

К терапии MARS могут применяться те же противопоказания, что и к любому другому экстракорпоральному лечению.

• Нестабильная гемодинамика со средним артериальным давлением (САД) <55 мм рт. Ст., Несмотря на введение вазоконстрикторов
• Неконтролируемое кровотечение
• Тяжелая коагулопатия
• Тяжелая тромбоцитопения

Параметры лечения [ править ]

Кровоток

Тенденция заключается в использовании высоких скоростей потока, хотя это определяется техническими характеристиками комбинированного аппарата и размером катетеров.

Прерывистое лечение:

• Без нарушения функции почек рекомендуется скорость потока крови и альбумина от 150 до 250 мл / мин.

Непрерывное лечение:

• При почечной недостаточности или без нее рекомендуется использовать скорость потока от 100 до 150 мл / мин.

Скорость потока диализата

Прерывистое лечение:

• Без почечной недостаточности: 1800-3000 мл / час.
• При почечной недостаточности: 3000-6000 мл / час.

Непрерывное лечение:

• Рекомендуемый расход: от 1000 до 2000 мл / час.

Расход при замене

• По медицинским критериям и так же, как и при ХВПГ.

Антикоагулянтная терапия гепарином

Как и в случае с CVVHD, это зависит от состояния коагуляции предыдущего пациента. Во многих случаях в этом нет необходимости, если только у пациента не будет РТТ меньше 160 секунд. Пациентам с нормальными показателями можно было ввести болюс от 5000 до 10000 МЕ гепарина в начале лечения с последующей непрерывной перфузией для поддержания ЧТВ в соотношении от 1,5 до 2,5 или от 160 до 180 секунд.

Мониторинг

Рекомендуется биохимический анализ (профиль печени и почек, ионный, глюкоза) вместе с гемограммой в конце первого сеанса и перед началом следующего.

Перед началом сеанса необходимо провести анализ коагуляции, чтобы скорректировать дозу гепарина.

В случае применения лекарств, которые могут быть устранены с помощью MARS, также рекомендуется контролировать их уровень в крови.

Конец сессии

• После завершения лечения кровь следует вернуть в соответствии с процедурой установки,

и оба просвета катетера гепаринизированы

• Для следующего сеанса необходимо использовать новый комплект.
• Для непрерывного лечения комплект необходимо менять на новый каждые 24 часа.
• Лечение необходимо прекратить досрочно из-за особых обстоятельств, перечисленных ниже:

1. АД ниже 40 мм рт. Ст. Не менее 10 минут
2. Воздушная эмболия экстракорпорального контура
3. Трансмембранное давление (ТМД) более 600 мм рт.
4. Обнаружение утечки крови в альбуминовом контуре
5. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВС)
6. Сильное активное кровотечение

Разрешение FDA (только для США) [ править ]

Федеральное управление по лекарственным средствам (FDA) утвердило в документе от 27 мая 2005 г. терапию MARS для лечения передозировки и отравления наркотиками. Единственное требование - лекарство или яд должны быть подвержены диализу и удаляться активированным углем или анионообменными смолами.

Совсем недавно, 17 декабря 2012 г., терапия MARS была одобрена FDA для лечения печеночной энцефалопатии из-за декомпенсации хронического заболевания печени. Клинические испытания, проведенные с лечением MARS у пациентов с HE с декомпенсацией хронического заболевания печени, показали временный эффект от лечения MARS для значительного снижения показателей печеночной энцефалопатии как минимум на 2 балла по сравнению со стандартной медикаментозной терапией (SMT).

MARS не показан как мост к трансплантации печени. Безопасность и эффективность не были продемонстрированы в контролируемых рандомизированных клинических испытаниях.

Эффективность устройства MARS у пациентов, находящихся под седативным действием, не может быть установлена ​​в клинических исследованиях и, следовательно, не может быть предсказана у пациентов с седативным действием.

LiverNet [ править ]

LiverNet представляет собой базу данных , посвященные заболевания печени , обработанные при поддержке экстракорпоральных методов лечения. На сегодняшний день наиболее часто используемой системой является система рециркуляции молекулярного адсорбента (MARS), которая основана на избирательном удалении связанных с альбумином молекул и токсинов из крови у пациентов с острой и острой или хронической печеночной недостаточностью. Целью является проспективная регистрация всех пациентов, проходящих лечение по системе MARS во всем мире, с целью:

1. Улучшить наше понимание клинического течения, патофизиологии и лечения этих заболеваний.
2. Оценить клиническое влияние терапии MARS на течение заболевания при различных показаниях.
3. Повышение уровня знаний в этой чрезвычайно инновационной области, являющейся основой для улучшения устройств поддержки печени и лечения этих пациентов в будущем.

LiverNet - это база данных eCRF (www.livernet.net), использующая платформу SAS, которая обеспечивает основные преимущества для центров, включая автоматические вычисления большинства систем оценки ICU, мгновенные запросы онлайн, мгновенный экспорт всех пациентов, включенных в базу каждый центр в файл Excel для прямого статистического анализа и, наконец, мгновенный онлайн-статистический анализ выборочных данных, определенных научным комитетом. Таким образом, LiverNet является важным инструментом для улучшения знаний о поддерживающих терапиях печени.

См. Также [ править ]

• Американское общество искусственных внутренних органов
• Тканевая инженерия

Ссылки [ править ]

Дальнейшее чтение [ править ]

• Tandon R, Froghi S (сентябрь 2020 г.). «Системы искусственной поддержки печени» . J. Gastroenterol. Гепатол . DOI : 10.1111 / jgh.15255 . PMID  32918840 .
• Сен С., Уильямс Р., Джалан Р. (февраль 2005 г.). «Новые показания к диализу альбумина». Являюсь. J. Gastroenterol . 100 (2): 468–75. PMID  15667509 .
• Эвенепоэль П., Маес Б., Уилмер А. и др. (2003). «Детоксицирующая способность и кинетика системы рециркуляции молекулярного адсорбента. Вклад различных встроенных фильтров». Blood Purif . 21 (3): 244–52. DOI : 10.1159 / 000070697 . PMID  12784051 .
• Mitzner S, Klammt S, Stange J, Nöldge-Schomburg GF, Schmidt R (апрель 2005 г.). «[Экстракорпоральное очищение крови при тяжелой печеночной недостаточности с альбуминовым диализом MARS - влияние на соответствующие параметры интенсивной терапии]». Анастезиол Интенсивмед Нефалмед Шмерцтер (на немецком языке). 40 (4): 199–206. DOI : 10,1055 / с-2004-826116 . PMID  15832238 .