Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Буформин
Скелетная формула буформина
Клинические данные
Пути администрированияУстный
Код УВД
Фармакокинетические данные
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.010.662 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 6 H 15 N 5
Молярная масса157,221  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CCCCNC (= N) NC (= N) N
  • InChI = 1S / C6H15N5 / c1-2-3-4-10-6 (9) 11-5 (7) 8 / h2-4H2,1H3, (H6,7,8,9,10,11) контрольныйY
  • Ключ: XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N контрольныйY
 ☒NконтрольныйY (что это?) (проверить)  

Буформин (1-бутилбигуанид) - пероральный противодиабетический препарат из класса бигуанидов , химически связанный с метформином и фенформином . Буформин продавался немецкой фармацевтической компанией Grünenthal как Silubin.

Химия и токсикология животных [ править ]

Буформина гидрохлорид представляет собой мелкодисперсный кристаллический порошок от белого до слегка желтоватого цвета без запаха и слабокислой горечи. Его температура плавления составляет от 174 до 177 ° C, это сильное основание, легко растворяется в воде, метаноле и этаноле, но не растворяется в хлороформе и эфире. [1] [2] Токсичность: LD50 морской свинки подкожно 18 мг / кг; LD50 мыши внутрибрюшинно 140 мг / кг и 300 мг / кг перорально. [3] Логарифмический коэффициент распределения октанол-вода (log P) составляет -1,20E + 00; его растворимость в воде составляет 7,46E + 05 мг / л при 25 ° C. Давление паров составляет 1,64E-04 мм рт. Ст. При 25 ° C (EST); Константа закона Генри составляет 8,14E-16 атм-м3 / моль при 25 ° C (EST). ЕгоКонстанта скорости атмосферного -ОН составляет 1,60E-10 см3 / молекула-сек при 25 ° C. [4]

Механизм действия [ править ]

Буформин задерживает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта, увеличивает чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы клетками, а также подавляет синтез глюкозы в печени. Буформин и другие бигуаниды являются не гипогликемическими, а скорее антигипергликемическими средствами. Они не вызывают гипогликемии; вместо этого они уменьшают базальную и постпрандиальную гипергликемию у диабетиков. [5] Бигуаниды могут противодействовать действию глюкагона , тем самым снижая уровень глюкозы натощак. [6]

Фармакокинетика [ править ]

После перорального приема 50 мг буформина добровольцам почти 90% введенного количества выводилось с мочой; константа скорости выведения составила 0,38 в час. Буформин является сильным основанием (pKa = 11,3) и не всасывается в желудке. После внутривенного введения примерно 1 мг / кг буформина-14-C начальная концентрация в сыворотке составляет 0,2-0,4 мкг / мл. Уровень в сыворотке и скорость выведения с мочой линейно коррелируют. [7] У человека после перорального приема 50 мг 14-C-буформина максимальная концентрация в сыворотке крови составляла 0,26-0,41 мкг / мл. Буформин выводился со средним периодом полувыведения 2 часа. Было обнаружено, что около 84% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. [8]Буформин не метаболизируется в организме человека. Биодоступность перорального буформина и других бигуанидов составляет 40-60%. Связывание с белками плазмы отсутствует или очень низкое. [9] [10] [11]

Дозировка [ править ]

Суточная доза буформина составляет 150–300 мг внутрь. [12] Буформин также доступен в виде препарата с замедленным высвобождением Силубин Ретард, который до сих пор продается в Румынии.

Побочные эффекты и противопоказания [ править ]

Встречающиеся побочные эффекты - анорексия, тошнота, диарея, металлический привкус и потеря веса. Его использование противопоказано при диабетической коме, кетоацидозе, тяжелой инфекции, травмах и других состояниях, при которых буформин вряд ли сможет контролировать гипергликемию, почечную или печеночную недостаточность, сердечную недостаточность, недавний инфаркт миокарда, обезвоживание, алкоголизм и состояния, которые могут предрасполагать к лактоацидозу. .

Токсичность [ править ]

Две таблетки буформина (Dibetos) по 50 мг в блистерной упаковке от Nichi-Iko Pharmaceutical (Япония).

Буформин был снят с продажи во многих странах из-за повышенного риска возникновения лактоацидоза (за исключением США, где он никогда не продавался). Буформин по-прежнему доступен и прописан в Румынии (Силубин Ретард с замедленным высвобождением продается компанией Zentiva ), Венгрии, [13] [14] [15] [16] Тайване [17] и Японии (продается Nichi-Iko Pharmaceutical Co. , Ltd. в виде таблеток «ДИБЕТОС», каждая из которых содержит 50 мг гидрохлорида буформина). [18] лактоацидоз происходил только у пациентов с уровнем буформина в плазме выше , чем 0,60 мкг / мл и редко у пациентов с нормальной функцией почек. [19] [20][21]

В одном сообщении токсическая пероральная доза составила 329 ± 30 мг / день у 24 пациентов, у которых на фоне приема буформина развился лактоацидоз. В другой группе из 24 пациентов, получавших 258 ± 25 мг / сут, лактоацидоз на буформине не развился. [22]

Противораковые свойства [ править ]

Буформин вместе с фенформином и метформином подавляет рост и развитие рака. [23] [24] [25] [26] [27] Противораковые свойства этих препаратов обусловлены их способностью нарушать эффект Варбурга и возвращать цитозольный гликолиз, характерный для раковых клеток, на нормальное окисление пирувата митохондриями. [28] Метформин снижает выработку глюкозы в печени у диабетиков и нарушает эффект Варбурга при раке за счет активации AMPK и ингибирования пути mTor . [29]Буформин снизил заболеваемость, множественность и бремя рака молочной железы у крыс, вызванный химическими методами, тогда как метформин и фенформин не оказали статистически значимого влияния на канцерогенный процесс по сравнению с контрольной группой. [30] Буформин также оказывает антипролиферативное и антиинвазивное действие на клетки рака эндометрия, [31] клетки рака легкого [32] и клетки рака шейки матки. [33]

Противовирусные свойства [ править ]

Впервые бигуаниды были отмечены как активные против гриппа в 1940-х годах. [34] Дальнейшие исследования подтвердили их противовирусную активность in vitro. [35] Буформин, в частности, был сильнодействующим противовирусным средством против осповакцины и гриппа . [36] [37] [38] Буформин - это метаболический противовирусный препарат, который ингибирует путь mTOR, используемый гриппом [39] и коронавирусом, связанным с респираторным синдромом Ближнего Востока . [40]

История [ править ]

Буформин был синтезирован как пероральное противодиабетическое средство в 1957 г. [41]

Синтез [ править ]

Синтез буформина: [42] Shapiro, Freedman, патент США 2961377 (1960, USV ).

Буформин получают реакцией бутиламина и 2-цианогуанидина .

Ссылки [ править ]

  1. ^ Джекер HJ (1964). «Новые фармакологические препараты. 2. Буформин для пероральной терапии диабета». Pharm Prax . 10 : 247–9. PMID  14328846 .
  2. Перейти ↑ Clarke EG, Berle J (1974). Выделение и идентификация наркотиков в фармацевтических препаратах, биологических жидкостях и материалах вскрытия . 1 . Pharmaceutical Press, Фармацевтическое общество Великобритании. Кафедра фармацевтических наук. п. 226.
  3. ^ Шрофф JR, Bandurco В, Десаи R, S Кобрин, Cervoni Р (декабрь 1981). «Химия и гипогликемическая активность бензимидоилпиразолов». Журнал медицинской химии . 24 (12): 1521–5. DOI : 10.1021 / jm00144a031 . PMID 7310831 . 
  4. ^ Расширенная база данных ChemLDplus Национальной медицинской библиотеки США
  5. ^ Равина E, Kubinyi H (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам . Вайли. п. 215.
  6. Перейти ↑ Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ (февраль 2013 г.). «Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ» . Природа . 494 (7436): 256–60. Bibcode : 2013Natur.494..256M . DOI : 10.1038 / nature11808 . PMC 3573218 . PMID 23292513 .  
  7. ↑ Beckmann R (март 1968 г.). «Судьба бигуанидов в человеке». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 148 (3): 820–32. Bibcode : 1968NYASA.148..820B . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1968.tb27755.x . PMID 5241479 . 
  8. ^ Beckmann R, Lintz W, Шмидт-Böthelt E (сентябрь 1971). «Оценка формы с замедленным высвобождением перорального антидиабетического бутилбигуанида (силубин ретард)». Европейский журнал клинической фармакологии . 3 (4): 221–8. DOI : 10.1007 / bf00565010 . PMID 5151304 . 
  9. ^ Marchetti P, R Giannarelli, ди Карло A, Navalesi R (октябрь 1991). «Фармакокинетическая оптимизация пероральной гипогликемической терапии». Клиническая фармакокинетика . 21 (4): 308–17. DOI : 10.2165 / 00003088-199121040-00006 . PMID 1760902 . S2CID 11701663 .  
  10. ^ Gutsche Н, Блюменбах л, Losert Вт, Wiemann Н (1976). «[Концентрация 14C-1-бутилбигуанида в плазме больных сахарным диабетом и его выведение после введения нового препарата Галена (авторский перевод)]». Arzneimittel-Forschung . 26 (6): 1227–9. PMID 989423 . 
  11. ^ Ritzl F, Feinendegen LE, Lintz W, Tisljar U (1978). «[Распределение и выведение 14c-бутилбигуанида у человека (авторский перевод)]». Arzneimittel-Forschung . 28 (7): 1184–6. PMID 582707 . 
  12. ^ Густав Kuschinsky, Heinz Lüllmann. Учебник фармакологии. Academic Press, стр. 225, 1973 г.
  13. ^ Hankø В, Tukarcs Е, Р Кумли, Vincze Z (июнь 2005 г.). «Использование противодиабетических препаратов в Венгрии». Аптечный мир и наука . 27 (3): 263–5. DOI : 10.1007 / s11096-004-5804-1 . PMID 16096899 . S2CID 9083315 .  
  14. ^ Ханко Б.З., Резеги К.А., Кумли П., Винче З. [Практика противодиабетической терапии в Венгрии]. Acta Pharm Hung. 2005; 75 (2): 77-86.
  15. ^ Джерри Л. Шлессер, Gale Research Inc. Наркотики, доступные за рубежом. Дервент Пабликейшнз, Лтд - 1990 стр. 28
  16. ^ Verdonck LF, Сангстера B, ван Heijst А.Н., де Гроот G, Maes RA (1981). «Концентрации буформина при фатальном лактоацидозе» . Диабетология . 20 (1): 45–6. DOI : 10.1007 / BF01789112 . PMID 7202882 . 
  17. Перейти ↑ Chou CH, Cheng CL, Huang CC (май 2004 г.). «Утвержденный метод ВЭЖХ с ультрафиолетовым детектированием для определения буформина в плазме». Биомедицинская хроматография . 18 (4): 254–8. DOI : 10.1002 / bmc.312 . PMID 15162388 . 
  18. ^ Амин Wurita, Koutaro Hasegawa, Хидеки Nozawa, Itaru Ямагись, Каёко Минакат, Канако Ватанабе, Osamu Suzuki. Посмертное распределение / перераспределение буформина в жидкостях организма и твердых тканях в случае вскрытия с использованием жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии с методом экстракции QuEChERS. Forensic Sci Int. 20 июня 2020 г .; 314: 110376. DOI: 10.1016 / j.forsciint.2020.110376
  19. ^ Виттманн П., Хаслбек М., Бахманн В., Менерт Х. [Лактоацидоз у диабетиков на бигуанидах (перевод автора)] Deutsche Medizinische Wochenschrift 102 (1): 5-10, 1977
  20. ^ Бергер Вт, Менерт-Анер S, Муллы К, Heierli С, Р Ритц (декабрь 1976). «[10 случаев лактоацидоза на фоне терапии бигуанидом (буформином и фенформином)]». Schweizerische Medizinische Wochenschrift . 106 (50): 1830–4. PMID 1013709 . 
  21. ^ Deppermann D, Heidland A, Ritz E, Хёрль W (сентябрь 1978). «[Лактоацидоз - возможное осложнение у больных сахарным диабетом, принимающих буформин (авторский перевод)]». Klinische Wochenschrift . 56 (17): 843–53. DOI : 10.1007 / BF01479834 . PMID 713413 . S2CID 39728557 .  
  22. ^ Luft D, Schmülling RM, Eggstein M (февраль 1978). «Лактоацидоз у диабетиков, лечившихся бигуанидом: обзор 330 случаев» . Диабетология . 14 (2): 75–87. DOI : 10.1007 / bf01263444 . PMID 344119 . 
  23. ^ Сайто С., Фуруно А., Сакурай Дж., Сакамото А., Парк Х. Р., Шин-Я К. и др. (Май 2009 г.). «Химическая геномика идентифицирует развернутый белковый ответ как мишень для селективного уничтожения раковых клеток во время лишения глюкозы» . Исследования рака . 69 (10): 4225–34. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-08-2689 . PMID 19435925 . 
  24. ↑ Анисимов В.Н. (октябрь 2003 г.). «Инсулин / IGF-1 сигнальный путь, приводящий к старению и раку, как мишень для фармакологического вмешательства». Экспериментальная геронтология . 38 (10): 1041–9. DOI : 10.1016 / s0531-5565 (03) 00169-4 . PMID 14580857 . 
  25. ↑ Александров В.А., Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Васильева И.А., Мазон В.Б. (1980). «Ингибирование трансплацентарного бластомогенного эффекта нитрозометилмочевины путем послеродового введения буформина крысам». Канцерогенез . 1 (12): 975–8. DOI : 10.1093 / carcin / 1.12.975 . PMID 11272113 . 
  26. ^ Анисимов В.Н., Остроумова М.Н., Дильман В.М. (1980). «Ингибирование бластомогенного эффекта 7,12-диметилбенз (а) антрацена у самок крыс буформином, дифенином, полипептидным экстрактом шишковидной железы и L-DOPA». Вестник экспериментальной биологии и медицины . 89 (6): 819–822. DOI : 10.1007 / bf00836263 . PMID 6772259 . 
  27. ^ Анисимов В.Н., Берштейн Л.М., Попович И.Г., Забежинский М.А., Егормин П.А., Тындык М.Л. и др. (Декабрь 2005 г.). «Центральные и периферические эффекты передачи сигналов инсулина / IGF-1 при старении и раке: противодиабетические препараты в качестве геропротекторов и антиканцерогенов». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1057 (1): 220–34. Bibcode : 2005NYASA1057..220A . DOI : 10.1196 / annals.1356.017 . PMID 16399897 . 
  28. ↑ Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (май 2009 г.). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток» . Наука . 324 (5930): 1029–33. Bibcode : 2009Sci ... 324.1029V . DOI : 10.1126 / science.1160809 . PMC 2849637 . PMID 19460998 .  
  29. ^ Шоу RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA и др. (Декабрь 2005 г.). «Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина» . Наука . 310 (5754): 1642–6. Bibcode : 2005Sci ... 310.1642S . DOI : 10.1126 / science.1120781 . PMC 3074427 . PMID 16308421 .  
  30. ↑ Zhu Z, Jiang W, Thompson MD, Echeverria D, McGinley JN, Thompson HJ (июнь 2015 г.). «Эффекты метформина, буформина и фенформина на стадии пост-инициации химически индуцированного канцерогенеза молочной железы у крыс» . Исследования по профилактике рака . 8 (6): 518–27. DOI : 10.1158 / 1940-6207.CAPR-14-0121 . PMC 4452421 . PMID 25804611 .  
  31. ^ Килгор Дж, Джексон А.Л., Кларк Л.Х., Го Х., Чжан Л., Джонс Х.М. и др. (2016). «Буформин проявляет антипролиферативное и антиинвазивное действие на раковые клетки эндометрия» . Американский журнал трансляционных исследований . 8 (6): 2705–15. PMC 4931164 . PMID 27398153 .  
  32. ^ Yakisich JS, Азад N, Каушик В, Ийер АК (2019). «Бигуаниды метформин и буформин в сочетании с 2-дезоксиглюкозой или WZB-117 ингибируют жизнеспособность высокорезистентных клеток рака легкого человека» . Стволовые клетки International . 2019 : 6254269. дои : 10,1155 / 2019/6254269 . PMC 6409035 . PMID 30918522 .  
  33. ↑ Li J, Chen L, Liu Q, Tang M, Wang Y, Yu J (июнь 2018). «Буформин подавляет пролиферацию и инвазию через путь AMPK / S6 при раке шейки матки и действует синергично с паклитакселом» . Биология и терапия рака . 19 (6): 507–517. DOI : 10.1080 / 15384047.2018.1433504 . PMC 5927663 . PMID 29400636 .  
  34. ^ Bailey CJ (сентябрь 2017). «Метформин: исторический обзор» . Диабетология . 60 (9): 1566–1576. DOI : 10.1007 / s00125-017-4318-z . PMID 28776081 . S2CID 2088719 .  
  35. Перейти ↑ Weinberg ED (март 1968 г.). «Антимикробная активность бигуанидов». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 148 (3): 587–600. Bibcode : 1968NYASA.148..587W . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1968.tb27733.x . PMID 4872309 . 
  36. ^ Фара GM, Lugaro G, Галли MG, Giannattasio G (апрель 1974). «Противовирусная активность отдельных производных бигуанида». Сообщения о фармакологических исследованиях . 6 (2): 117–26. DOI : 10.1016 / s0031-6989 (74) 80019-6 . PMID 4373765 . 
  37. ^ Denys A, Bocian J (март 1970). «[Влияние силубина-ретарда (гидрохлорид 1-бутилбигуанида) на течение вирусной инфекции гриппа у мышей]». Polski Tygodnik Lekarski (Варшава, Польша: 1960) (на польском языке). 25 (9): 332–4. PMID 5447272 . 
  38. ^ Бабинского S, Giermaziak Н (ноябрь 1973 г.). «[Эпидемия гриппа в 1971 году у диабетиков, получавших 1-бутилбигуанидин гидрохлорид (силубин ретард) и 1-фенилэтил-бигуанидин гидрохлорид (фенформин)]». Polski Tygodnik Lekarski (Варшава, Польша: 1960) (на польском языке). 28 (46): 1815–7. PMID 4771858 . 
  39. ↑ Lehrer S (май 2020 г.). «Ингаляция ингаляционных бигуанидов и mTOR при гриппе и коронавирусе (Обзор)» . Журнал Мировой Академии Наук . 2 (3). DOI : 10,3892 / wasj.2020.42 . PMC 7170270 . PMID 32313883 .  
  40. ^ Kindrachuk Дж, Орк В, Харт BJ, Мазур S, Holbrook МР, Frieman МБ, Трэйнор D, Джонсон РФ, Dyall Дж, Куна JH, Olinger Г.Г., Хенсли Л.Е., Jahrling ПБ (февраль 2015). «Противовирусный потенциал модуляции передачи сигналов ERK / MAPK и PI3K / AKT / mTOR для коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома, выявленный с помощью анализа временного кинома» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 59 (2): 1088–99. DOI : 10,1128 / AAC.03659-14 . PMC 4335870 . PMID 25487801 .  
  41. ^ США 2961377 , Шапиро С. Л. и др., "Соли N-Amylbiguanide.", Выпущенный в 1960 году 
  42. ^ Шапиро С.Л., Parrino В.А., Фридман L (1959). «Гипогликемические средства. III.1—3N1-Алкил- и аралкилбигуаниды». Журнал Американского химического общества . 81 (14): 3728–3736. DOI : 10.1021 / ja01523a060 .