Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фенформин
Phenformin.svg
Клинические данные
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Пути
администрирования		Устный
Код УВД
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100,003,689 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 10 H 15 N 5
Молярная масса205,265  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавленияОт 175 до 178 ° C (от 347 до 352 ° F)
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Фенформин - противодиабетический препарат из класса бигуанидов . Он продавался как DBI компанией Ciba-Geigy, но был снят с большинства рынков в конце 1970-х годов из-за высокого риска лактоацидоза , который был смертельным в 50% случаев.

Фенформин был разработан в 1957 году Унгаром, Фридманом и Сеймуром Шапиро , сотрудниками американской Vitamin Corporation. Клинические испытания, начатые в 1958 году, показали, что он эффективен, но имеет побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. [1]

Токсичность [ править ]

Продажи фенформина в США начали снижаться с 1973 года из-за отрицательных результатов исследований и сообщений о лактоацидозе. К октябрю 1976 года Консультативный комитет по эндокринологии и метаболизму FDA рекомендовал удалить фенформин с рынка. FDA начало официальное разбирательство в мае 1977 г., что привело к его окончательному отзыву 15 ноября 1978 г. [2]

В 1977 году в США фенформин принимали 385 000 пациентов с диабетом на ранней стадии. Группа медицинских исследований Ральфа Нейдера оказала давление на правительство США, чтобы оно запретило это лекарство. Ciba-Geigy Corp сопротивлялась, утверждая, что для многих пациентов не существует удовлетворительной альтернативы. Но в июле FDA объявило препарат «непосредственной опасностью для здоровья населения» и дало врачам 90 дней, чтобы перейти на альтернативное лечение (например, инсулин, диетические ограничения или другие лекарства). [3] По состоянию на 2008 г. фенформин все еще был легально доступен в Италии, Бразилии, Уругвае, Китае, Польше, Греции и Португалии, и во всем мире продолжали регистрироваться случаи индуцированного фенформином лактоацидоза. [4]В Гонконге, где фенформин запрещен, случаи лактоацидоза, вызванного фенформином, произошли после приема китайских патентованных лекарств, заявленных как травяные, которые были фальсифицированы фенформином. [5] В США в 2001 году FDA отозвало китайские «травяные продукты», содержащие фенформин. [6]

Родственный препарат метформин значительно безопаснее фенформина, с тремя случаями лактоацидоза на 100000 пациенто-лет по сравнению с 64 случаями на 100000 пациенто-лет, и они в основном касаются пациентов с нарушением функции почек. [7]

Химия и фармакокинетика [ править ]

Фенформина гидрохлорид представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 175–178 ° C; он растворим в соотношении 1: 8 в воде и 1: 15 в этаноле и практически не растворим в хлороформе и эфире. [ необходима цитата ] Фенформин менее полярен и более растворим в липидах и проявляет более высокое сродство к митохондриальным мембранам, чем метформин. [8] Его константа диссоциации (pKa) составляет 2,7, 11,8 (при 32 ° C), а log P = –0,8. [ необходима цитата ]

Фенформин хорошо всасывается после приема внутрь. Основная метаболическая реакция - это ароматическое гидроксилирование с образованием 4-гидроксифенформина, который затем конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Примерно до 50% дозы выводится с мочой за 24 часа, примерно две трети в виде неизмененного лекарственного средства и одна треть в виде гидроксиметаболита. После однократной пероральной дозы 50 мг восьми пациентам пиковые концентрации в плазме 0,08–0,18 мг / л (в среднем 0,13) были достигнуты примерно через 3 часа; концентрации в плазме были выше у четырех субъектов, которые плохо метаболизировали дебризохин, по сравнению с четырьмя пациентами, у которых был активный метаболизм. После ежедневных пероральных доз по 50 мг три раза в день восьми пациентам через 2 часа после приема дозы сообщалось о концентрации в плазме 0,10–0,24 мг / л (в среднем 0,18). Период полувыведения фенформина из плазмы составляет 10-15 часов.Связывание с белками фенформина в плазме составляет около 12–20%.[ необходима цитата ]

Исследование [ править ]

Владимир Дильман впервые предположил в 1971 году, что бигуаниды, такие как метформин и фенформин, могут иметь потенциал для лечения рака, предотвращения рака и продления жизни, идея, которая впоследствии была подтверждена исследованиями in vitro и на животных, а также очевидным снижением заболеваемости. рак у людей, принимающих метформин по поводу диабета. [9]

Лабораторные исследования связывают эти очевидные эффекты с ингибированием mTOR , ингибированием комплекса I , при этом фенформин является более сильным ингибитором, чем метформин, [8] [9]. Похоже, что ингибирование комплекса I может вызывать снижение продукции промежуточных продуктов цикла TCA и снижение митохондриального АТФ. производство, таким образом, приводит к активации AMPK и снижению активности mTOR . [8]

Ссылки [ править ]

  1. ^ McKendry JB, Kuwayti K, Rado PP (май 1959). «Клинический опыт применения DBI (фенформин) в лечении диабета» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 80 (10): 773–8. PMC  1831029 . PMID  13652024 .
  2. ^ Tonascia, Сьюзен; Мейнерт, Кертис Л. (1986). Клинические испытания: дизайн, проведение и анализ . Оксфорд [Оксфордшир]: Издательство Оксфордского университета. С. 53–54, 59. ISBN 978-0-19-503568-1.
  3. ↑ UPI (26 июля 1977 г.). «Диабетические наркотики связаны с смертью запретили» . Новости Бока-Ратон .
  4. ^ Fimognari FL, Corsonello A, Pastorelli R, Антонелли Incalzi R (декабрь 2008). «Пожилой возраст и терапия фенформином: опасная ассоциация». Внутренняя и неотложная медицина . 3 (4): 401–3. DOI : 10.1007 / s11739-008-0154-у . PMID 18415028 . S2CID 33747462 .  
  5. ↑ Ching CK, Lai CK, Poon WT, Wong EN, Yan WW, Chan AY, Mak TW (февраль 2008 г.). «Опасность, которую представляет запрещенный препарат - фенформин все еще существует» (PDF) . Гонконгский медицинский журнал = Xianggang Yi Xue Za Zhi . 14 (1): 50–4. PMID 18239244 .  
  6. ^ Speth PA, PC Линссен, Termond EF, Boezeman JB, Вессельс HM, Haanen C (июль 2001). «Фармакокинетические различия in vivo и in vitro между четырьмя близкими по структуре антрациклинами в подтипах гемопоэтических клеток человека» . Метаболизм и утилизация лекарств . 17 (1): 98–105. DOI : 10,1590 / S0042-96862001000700025 (неактивный 2021-01-10). PMC 2566478 . PMID 2566478 .  CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
  7. ^ Crofford OB (август 1995). «Метформин». Медицинский журнал Новой Англии . 333 (9): 588–9. DOI : 10.1056 / NEJM199508313330910 . PMID 7623910 . 
  8. ^ a b c Weinberg SE, Chandel NS (январь 2015 г.). «Ориентация на метаболизм митохондрий для лечения рака» . Природа Химическая биология . 11 (1): 9–15. DOI : 10.1038 / nchembio.1712 . PMC 4340667 . PMID 25517383 .  
  9. ^ а б Прайор Р., Кабрейро Ф. (ноябрь 2015 г.). «Переделка метформина: старый наркотик с новыми уловками в карманах» . Биохимический журнал . 471 (3): 307–22. DOI : 10.1042 / BJ20150497 . PMC 4613459 . PMID 26475449 .