| Конвертаза C3 / C5 классического пути комплемента | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 3.4.21.43 | ||||||||
| Количество CAS | 56626-15-4 | ||||||||
| Альт. имена | С 4 2 , C4bC2b (ранее C4bC2a ), C3bBb , дополняет C.hivin.4.hivin2 , комплемент С3 конвертаза | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| БРЕНДА | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Конвертаза C3 ( C4bC2b , ранее C4b2a ) принадлежит к семейству сериновых протеаз и необходима для врожденного иммунитета как часть системы комплемента, которая приводит к опсонизации частиц, высвобождению воспалительных пептидов , образованию C5-конвертазы и лизису клеток.
Конвертаза C3 может использоваться для обозначения формы, продуцируемой альтернативным путем (C3bBb) или классическим и лектиновым путями (C4bC2b, ранее C4b2a). После образования обе C3-конвертазы будут катализировать протеолитическое расщепление C3 на C3a и C3b (отсюда и название «C3-конвертаза»).
Меньший фрагмент, называемый C3a, служит для увеличения проницаемости сосудов и способствует экстравазации фагоцитов, в то время как более крупный фрагмент C3b может использоваться в качестве опсонина или связываться с любым типом конвертазы C3 с образованием тримолекулярной конвертазы C5 для активации C5 для комплекса атаки на мембрану.
Формирование [ править ]
Образование C3-конвертазы может происходить тремя разными путями: классическим , лектиновым и альтернативным .
Альтернативный путь [ править ]
Расщепление комплемента C3 свободно плавающей конвертазой, тромбином, плазмином или даже бактериальным ферментом приводит к образованию фрагментов C3a и C3b . C3b, более крупный фрагмент, ковалентно присоединяется к микробной поверхности или к молекулам антитела через тиоэфирный домен в месте активации комплемента. После расщепления и связывания с клеточной поверхностью, C3b фрагмент готов связать плазменные белка , называемых фактор Б . Фактор B ( зимоген ) расщепляется фактором D сериновой протеазы плазмы.высвобождая небольшой фрагмент под названием Ba и генерируя более крупный фрагмент под названием Bb, который остается прикрепленным к C3b. Также ионы Mg2 + необходимы для образования функциональной конвертазы C3. Таким образом, образуется альтернативная конвертаза C3 (C3bBb), способная расщеплять C3 через свою димерную субъединицу Bb. [1] [2]
Поскольку C3-конвертазы расщепляют C3 с образованием C3b, который затем может образовывать дополнительную C3-конвертазу посредством альтернативного пути, это потенциальный механизм усиления сигнала в каскаде комплемента, приводящий к отложению большого количества молекул C3b на поверхности активирующих частиц, возможность опсонизации и острого местного воспаления. [3]
Классические и лектиновые пути [ править ]
Конвертаза C3, образующаяся в классическом или лектиновом путях, вместо этого образуется из C4b и C2b (NB: C2b, более крупный фрагмент расщепления C2, ранее был известен как C2a). Расщепление C4 и C2 опосредуется сериновыми протеазами. В классическом пути это происходит за счет последовательной протеолитической активации белков внутри комплекса C1 (C1q, C1r, C1s) в ответ на связывание с CRP или иммуноглобулином, а в лектиновом пути это происходит за счет связывающего маннозу лектина и связанных с ним сериновых протеаз. ( MASP , особенно MASP2, но также MASP1 ).
C4 гомологичен C3 тем, что он содержит внутреннюю тиоэфирную связь, которая заканчивается на C4b. Таким образом, он может образовывать ковалентные амидные или сложноэфирные связи с плазматической мембраной патогена и любыми ассоциированными антителами, где он затем ведет себя как опсонин. Более крупный C2b, образующийся при гидролизе C2, присоединяется к C4b с образованием классической C3-конвертазы, C4b2b (ранее называвшейся C4b2a). [4]
Высвобождаются меньшие фрагменты протеолиза, C4a и C2a . C4a - анафилатоксин . [1]
Регламент [ править ]
- Конвертазы C3 нестабильны (период полураспада 10-20 мин) - соответственно, они дезактивируются при спонтанной диссоциации или облегченной диссоциации, опосредованной регуляторами фактора ускорения распада белков активации комплемента (DAF), рецептора комплемента 1 (CR1), связывания C4b белок и фактор H. Сборка конвертазы подавляется протеолитическим расщеплением C3b (и C4b), опосредованным фактором I, в присутствии мембранного кофакторного белка (MCP, CD46), C4b-связывающего белка, CR1 или гликопротеинового фактора плазмы. H. Эти процессы отрицательного контроля необходимы для защиты собственной ткани. [5]
- Пропердин (фактор P) - единственный известный позитивный регулятор активации комплемента, который стабилизирует альтернативную конвертазу C3 (C3bBb). Лица с дефицитом пропердина чувствительны к гнойным инфекциям. Пропердином также способствует объединение C3b с фактором В и , таким образом , он ингибирует фактор H опосредованное расщепление C3b за счет фактора I . [6]
Тем не менее, этот механизм положительной обратной связи может регулироваться связыванием контрольного белка, непротеолитического гликопротеина β1H (фактора H), с C3b, который предотвращает ассоциацию фактора B и способствует распаду-диссоциации Bb в комплексе C3bBb, в дополнение к усиление протеолитической инактивации C3b инактиватором C3b (C3bINA - эндопептидаза).
Связанная с мембраной сиаловая кислота способствует связыванию с высоким сродством β1H с C3b, не влияя на сродство B к C3b.
Фактор ускорения распада (DAF) - еще один отрицательный регулятор конвертазы C3. Это мембранный белок, регулирующий также C5-конвертазу классического и альтернативного пути. DAF защищает клетки-хозяева от повреждения аутологичным комплементом. DAF действует на C2b и Bb и быстро отделяет их от C4b и C3b, тем самым предотвращая сборку конвертазы C3. [7]
C4-связывающий белок (C4BP) препятствует сборке мембраносвязанной C3-конвертазы классического пути. C4BP является кофактором фермента C3bINA. C4b-связывающий белок подавляет гемолитическую функцию связанного с клетками C4b. C4b-связывающий белок и инактиватор C3b контролируют конвертазу C3 классического пути аналогично тому, как описано для инактиватора β1H и C3b в альтернативном пути. [8]
C3b имеет другой сайт связывания для C3bINA, β1H, фактора B и пропердина. Связывание β1H с C3b увеличивает связывание C3bINA, в то время как связывание фактора B предотвращает связывание C3bINA и конкурирует со связыванием β1H. [9]
Регулирование фазы усиления альтернативного пути осуществляется несколькими механизмами:
- Внутренний распад C3-конвертазы
- Стабилизация С3 конвертазы пропердином
- Разборка этого фермента гликопротеином сыворотки β1H
- Инактивация C3b
- Защита С3-конвертазы от активации этих контрольных белков обеспечивается поверхностными свойствами определенных клеток и другими активаторами альтернативного пути.
Расположение на хромосоме [ править ]
Гены, кодирующие C2, C4 и фактор B, расположены на хромосоме 6 между локусом B продуктов класса I и локусом D продуктов класса II в MHC.
Ссылки [ править ]
- ^ а б Аббас А.К., Лихтман А.Х., Пиллай S (2010). Клеточная и молекулярная иммунология (6-е изд.). Эльзевир. ISBN 978-1-4160-3123-9.
- Перейти ↑ Smith C, Vogel CW, Müller-Eberhard H (1984). «Продукты MHC класса III: электронно-микроскопическое исследование C3-конвертаз человеческого комплемента» . J Exp Med . 159 (1): R324–329. DOI : 10,1084 / jem.159.1.324 . PMC 2187187 . PMID 6559206 .
- ^ Пэнгберн, МК; Schreiber, RD; Мюллер-Эберхард, HJ (1 октября 1983 г.). «Отложение C3b во время активации альтернативного пути комплемента и эффект отложения на активирующей поверхности». Журнал иммунологии . 131 (4): 1930–1935. PMID 6225800 .
- ^ Козлов, Л. В; Шибанова, Э. Д; Зинченко, А. А (1987). «Образование классической конвертазы C3 во время альтернативного пути активации комплемента человека». Биохимия (Москва, Россия) . 52 (4): 660–6. PMID 3647798 .
- ^ Hourcade D, Holers В.М., Аткинсон JP (1989). «Регуляторы кластера генов активации комплемента (RCA)». Adv Immunol . Успехи иммунологии. 45 : R381–416. DOI : 10.1016 / s0065-2776 (08) 60697-5 . ISBN 9780120224456.
- ^ Hourcade D (2006). «Роль Пропердина в сборке альтернативного пути C3 преобразования комплемента» . J Biol Chem . 281 (4): R2128–2132. DOI : 10,1074 / jbc.m508928200 . PMID 16301317 .
- ^ Fujita T; и другие. (1987). «Механизм действия фактора, ускоряющего распад (DAF)» . J Exp Med . 166 (5): R1221–1228. DOI : 10,1084 / jem.166.5.1221 . PMC 2189641 . PMID 2445886 .
- Перейти ↑ Gigli I, Fujita T, Nussenzweig V (1979). «Модуляция классического пути C3 конвертазы с помощью белков плазмы, связывающего белок C4 и инактиватор C3b» . Proc Natl Acad Sci USA . 76 (12): R6596–6600. DOI : 10.1073 / pnas.76.12.6596 . PMC 411913 . PMID 293746 .
- ^ Pangburn М, Мюллер-Eberhard Н (1978). «Конвертаза комплемента C3: ограничение клеточной поверхности контроля β1H и создание ограничения на клетках, обработанных нейроаминидазой» . Proc Natl Acad Sci USA . 75 (5): R2416–2420. DOI : 10.1073 / pnas.75.5.2416 . PMC 392564 . PMID 276881 .
Внешние ссылки [ править ]
- C3 + convertase в Медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
