Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Полипептид альфа, родственный кальцитонину
Идентификаторы
СимволКАЛКА
Альт. символыCALC1
Ген NCBI796
HGNC1437
OMIM114130
RefSeqNM_001741
UniProtP06881
Прочие данные
LocusChr. 11 п. 15.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Полипептид, родственный кальцитонину, бета
Идентификаторы
СимволCALCB
Альт. символыCALC2
Ген NCBI797
HGNC1438
OMIM114160
RefSeqNM_000728
UniProtP10092
Прочие данные
LocusChr. 11 п.14.2-п12
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Пептид, связанный с геном кальцитонина ( CGRP ), является членом семейства пептидов кальцитонина , которое у человека существует в двух формах: CGRP альфа (α-CGRP) и бета CGRP (β-CGRP), также известный как CGRP I и CGRP. II. [1] CGRP I или α-CGRP представляет собой нейропептид из 37 аминокислот и образуется в результате альтернативного сплайсинга [2] гена кальцитонина / CGRP, расположенного на хромосоме 11 . CGRP II или β-CGRP менее изучены. У человека β-CGRP отличается от α-CGRP тремя аминокислотами и кодируется отдельным геном в том же районе. [3] Семейство CGRP включает кальцитонин (CT), адреномедуллин (AM) иамилин (AMY). [4]

Функция [ править ]

CGRP продуцируется как в периферических, так и в центральных нейронах . [5] Это мощный пептидный вазодилататор, который может передавать болевые ощущения . [6] [7] В спинном мозге функция и экспрессия CGRP могут различаться в зависимости от места синтеза. CGRP образуется в основном из клеточных тел моторных нейронов при синтезе в вентральном роге спинного мозга и может способствовать регенерации нервной ткани после травмы. И наоборот, CGRP происходит из ганглия задних корешков при синтезе в заднем роге спинного мозга.и может быть связано с передачей боли. [8] В сосудистой системе тройничного нерва тела клеток тройничного ганглия являются основным источником CGRP. Считается, что CGRP играет роль в сердечно-сосудистом гомеостазе и ноцицепции. В сердце CGRP действует хронотропно , увеличивая частоту сердечных сокращений. [9] Помимо этих атрибутов, CGRP, как известно, модулирует вегетативную нервную систему и играет роль в приеме пищи. [10]

CGRP оказывает умеренное влияние на гомеостаз кальция по сравнению с его обширным действием в других областях, таких как вегетативная нервная система.

Аппетит [ править ]

Как нейропептид, CGRP действует как подавитель аппетита и способствует секреции желудочного сока. [9] Он также функционирует в температурном гомеостазе , увеличивает частоту сердечных сокращений, а также играет роль в освобождении гормонов гипофиза в паракринной образом. [9] Из-за этих характеристик было сказано, что CGRP действует больше как нейротрансмиттер, чем как гормон. [9]

Рецепторы [ править ]

CGRP опосредует свои эффекты через гетеромерный рецептор, состоящий из рецептора, связанного с G-белком, называемого рецептором кальцитонина ( CALCRL ), и белка, модифицирующего активность рецептора ( RAMP1 ). [11] Рецепторы CGRP обнаружены по всему телу, что позволяет предположить, что белок может модулировать различные физиологические функции во всех основных системах (например, дыхательной , эндокринной , желудочно-кишечной , иммунной и сердечно-сосудистой ). [12]Внеклеточная петля номер 2 является фундаментальной для индуцированной лигандом активации с ключевыми взаимодействиями R274 / Y278 / D280 / W283. [13]

Регламент [ править ]

Регулирование , связанный с геном пептид (CGRP) гена кальцитонина частично контролируемой экспрессии митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) сигнального пути , [14] цитокины , такие как TNF & alpha ; [15] и иОАС . [16]

5HT1 рецепторов агонисты , такие как суматриптан , увеличивают внутриклеточный кальций, которые вызывают уменьшается в промоторной активности CGRP. [14]

Рецептор CGRP находится в миелинизированном аксоне A-волокон, который необходим для специфичности лиганда и функции рецептора. Рецептор CGRP имеет три субъединицы: белок 1, модифицирующий активность рецептора (RAMP1), кальцитонин-подобный рецептор (CLR) и белок компонента рецептора (RCP). [17]Сложным центральным рецептором является рецептор, связанный с G-белком, рецептор кальцитонина, подобный рецептору (CALCRL), который необходим для CGRP и адреномедуллина (рецепторы AM). Для функции CGRP CALCRL должен совпадать с RAMP1, где расположен лиганд-связывающий домен CGRP. Он также включает два цитоплазматических белка, которые связываются с CALCRL-RAMP1 для формирования передачи сигнала. CALCRL содержит субъединицу Gα, которая активирует аденилатциклазу и цАМФ-зависимые сигнальные пути. Рецептор-опосредованная трансдукция увеличивает внутриклеточную активацию цАМФ протеинкиназы А, что приводит к фосфорилированию нескольких мишеней, включая калий-чувствительные АТФ-каналы (КАТФ-каналы), киназы, связанные с внеклеточными сигналами, и факторы транскрипции, такие как цАМФ-чувствительный элемент-связывающий белок (CREB). В гладких мышцах сосудисто-нервного отделаПовышение уровня цАМФ при активации CGRP приводит к расширению кровеносных сосудов. Хроническое воздействие CGRP вызывает деградацию лизосом.[18]

Исследование [ править ]

Дополнительная информация: антагонист рецепторов пептидов, связанных с геном кальцитонина

Сообщалось о повышенных уровнях CGRP у пациентов с мигренью и расстройством височно-нижнечелюстного сустава, а также с множеством других заболеваний, таких как сердечная недостаточность, гипертония и сепсис. [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25]

Появляется все больше доказательств того, что CGRP может быть полезным для предотвращения развития гипертонии и сердечно-сосудистых патологий, связанных с гипертонией. [26] Профилактическая терапия пептидами, связанными с геном кальцитонина (CGRP), может иметь неизвестные последствия для фертильности у женщин детородного возраста. Это вызывает особую озабоченность, поскольку женщины (16,6%) более генетически предрасположены к мигрени, чем мужчины (7,5%). [27]

Доклинические данные свидетельствуют о том, что во время мигрени активированные первичные сенсорные нейроны (менингеальные ноцицепторы) в ганглии тройничного нерва высвобождают CGRP из выступающих на периферию нервных окончаний, расположенных в мозговых оболочках . [28] [25] Этот CGRP затем связывается и активирует рецепторы CGRP, расположенные вокруг менингеальных сосудов, вызывая расширение сосудов, дегрануляцию тучных клеток и экстравазацию плазмы . [12] [28] [29] [30]Наблюдения за людьми также подтвердили роль CGRP в патофизиологии мигрени. Активация первичных сенсорных нейронов в сосудистой системе тройничного нерва у человека может вызывать высвобождение CGRP. Во время некоторых приступов мигрени повышенные концентрации CGRP могут быть обнаружены как в слюне, так и в плазме, взятой из внешней яремной вены. [12] [28] [29] [30] Кроме того, внутривенное введение альфа-CGRP может вызвать головную боль у людей, предрасположенных к мигрени. [31] [25]

Лекарства [ править ]

Сейчас на рынке появляются новые лекарства, которые содержат антитела либо против самого CGRP, либо против его рецептора . Они называются моноклональными антителами (MAB) и представляют собой большие молекулы, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер . [32] Как правило, они не метаболизируются в печени и оказывают незначительное прямое влияние на метаболизм более традиционных низкомолекулярных препаратов. [33] Они также имеют относительно длительный период полураспада в организме, но должны вводиться парентерально (предпочтительно путем инъекции) из-за очень плохой абсорбции из пищеварительного тракта. [34]Они доказали свою эффективность у людей, которые испытывают мигренозные головные боли как с аурой, так и без нее, как эпизодические, так и хронические. Это первый класс профилактических препаратов, изначально разработанный и одобренный для людей с мигренью. [25]Моноклональный означает, что все антитела сделаны из одного и того же генетического материала, хотя разные МАВ могут происходить из разных источников, например, из клеток яичников хомячка, из дрожжевых клеток или из культур гуманизированных клеток. Антитела также изготавливаются повторно, чтобы сделать их все идентичными, что приводит к сложным и относительно дорогостоящим производственным линиям. Антитела - это белки, которые противодействуют или мешают очень специфическим частям другого белка или участку, где белок должен связываться с рецептором. Чаще всего используется для предотвращения или борьбы с инфекциями. [35]

Первый, одобренный FDA, называется эренумаб (торговое название Aimovig), производимый фармацевтическими компаниями Amgen and Novartis. Он взаимодействует с рецептором CGRP. Его вводят один раз в месяц в дозе 70 или 140 мг. Сообщалось о небольшом количестве побочных эффектов (большинство из которых связано с реакциями в месте инъекции), и у пациентов наблюдалось значительное уменьшение мигрени. [36] [37]

Второй, одобренный FDA, называется фреманезумаб (торговое название Ajovy), производимый фармацевтической компанией Teva. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Его можно проводить ежемесячно или каждые три месяца, предоставляя пользователям возможность выбора. Испытания показали сокращение более чем на 50% дней с мигренью у тех, кто ответил. Во время испытаний было несколько значительных побочных эффектов, большинство из которых были связаны с реакциями в месте инъекции. [38] [39]

Третий препарат, одобренный FDA, называется галканезумаб (торговое название Emgality), производится компанией Eli Lilly. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Его вводят один раз в месяц, после первого месяца - двойную дозу. Основные побочные эффекты - реакции в месте инъекции. [40] [41]

Утвержденный FDA в феврале 2020 года, уброгепант - это пероральный препарат, производимый компанией Allergan.

Также в феврале 2020 года одобрено FDA, эптинезумаб (Vyepti) - это внутривенное профилактическое средство от мигрени, производимое Lundbeck.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD (октябрь 2014). «Пептид, родственный гену кальцитонина: физиология и патофизиология» . Физиологические обзоры . 94 (4): 1099–142. DOI : 10.1152 / Physrev.00034.2013 . PMC  4187032 . PMID  25287861 .
  2. Перейти ↑ Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, Ong ES, Evans RM (июль 1982 г.). «Альтернативный процессинг РНК при экспрессии гена кальцитонина генерирует мРНК, кодирующие различные полипептидные продукты». Природа . 298 (5871): 240–4. Bibcode : 1982Natur.298..240A . DOI : 10.1038 / 298240a0 . PMID 6283379 . S2CID 24188834 .  
  3. ^ Rezaeian АГИ, Isokane Т, Nishibori М, Chiba М, Hiraiwa Н, Йошизав М, Yasue Н (октябрь 2009 г.). «Количество транскриптов альфа-CGRP и бета-CGRP в тканях мышей на различных стадиях развития и сайты их тканевой экспрессии». Мозг и развитие . 31 (9): 682–93. DOI : 10.1016 / j.braindev.2008.10.011 . PMID 19062206 . S2CID 21635386 .  
  4. ^ Эдвинсон L (май 2017). «Тригемино-сосудистый путь: роль рецепторов CGRP и CGRP при мигрени» . Головная боль . 57 Дополнение 2 (S2): 47–55. DOI : 10.1111 / head.13081 . PMID 28485848 . 
  5. ^ Розенфельд М.Г., Мермод Дж. Дж., Амара С. Г., Свенсон Л. В., Савченко П. Е., Ривье Дж. И др. (1983). «Производство нового нейропептида, кодируемого геном кальцитонина, посредством тканеспецифического процессинга РНК». Природа . 304 (5922): 129–35. Bibcode : 1983Natur.304..129R . DOI : 10.1038 / 304129a0 . PMID 6346105 . S2CID 4322278 .  
  6. ^ Brain SD, Williams TJ, Tippins JR, Моррис HR, Макинтайр I (1985). «Пептид, родственный гену кальцитонина, является сильнодействующим сосудорасширяющим средством». Природа . 313 (5997): 54–6. Bibcode : 1985Natur.313 ... 54B . DOI : 10.1038 / 313054a0 . PMID 3917554 . S2CID 4329128 .  
  7. ^ McCulloch J, Uddman R, Кингмана Т.А., Эдвинссон л (август 1986). «Пептид, родственный гену кальцитонина: функциональная роль в регуляции мозгового кровообращения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (15): 5731–5. Bibcode : 1986PNAS ... 83.5731M . DOI : 10.1073 / pnas.83.15.5731 . PMC 386363 . PMID 3488550 .  
  8. ↑ Chen LJ, Zhang FG, Li J, Song HX, Zhou LB, Yao BC и др. (Январь 2010 г.). «Экспрессия пептида, родственного гену кальцитонина, в передних и задних рогах спинного мозга после повреждения плечевого сплетения». Журнал клинической неврологии . 17 (1): 87–91. DOI : 10.1016 / j.jocn.2009.03.042 . PMID 19969463 . S2CID 29249307 .  
  9. ^ а б в г Норман А, Генри Х, Литвак Г. (2014). Гормоны . Амстердам: Эльзевир. п. 202. ISBN. 978-0-12-369444-7.
  10. ^ Нормана А, Генри Н, Литвак G (2014). Гормоны . Амстердам: Эльзевир. С. 201–204. ISBN 978-0-12-369444-7.
  11. ^ Poyner DR, Sexton PM, Marshall I, Smith DM, Quirion R, Born W и др. (Июнь 2002 г.). «Международный союз фармакологии. XXXII. Пептиды, родственные гену кальцитонина млекопитающих, рецепторы адреномедуллина, амилина и кальцитонина». Фармакологические обзоры . 54 (2): 233–46. DOI : 10,1124 / pr.54.2.233 . PMID 12037140 . S2CID 17302944 .  
  12. ^ a b c Арулмани У., Маассенванденбринк А, Вильялон К.М., Саксена ПР (октябрь 2004 г.). «Пептид, родственный гену кальцитонина, и его роль в патофизиологии мигрени». Европейский журнал фармакологии . 500 (1–3): 315–30. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2004.07.035 . PMID 15464043 . 
  13. ^ Вулли MJ, Симмс J, Mobarec JC, Reynolds CA, Poyner DR, Conner AC (октябрь 2017). «Понимание молекулярных функций второй внеклеточной петли (ECL2) рецептора пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), с использованием комплексного подхода к мутагенезу» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 454 : 39–49. DOI : 10.1016 / j.mce.2017.05.034 . PMID 28572046 . S2CID 13779528 .   
  14. ^ a b Дарем П.Л., Руссо А.Ф. (февраль 2003 г.). «Стимуляция энхансера пептида, связанного с геном кальцитонина, с помощью митоген-активируемых протеинкиназ и подавление лекарственным средством от мигрени в нейронах тройничных ганглиев» . Журнал неврологии . 23 (3): 807–15. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.23-03-00807.2003 . PMC 6741928 . PMID 12574409 .  
  15. ^ Schäfers M, Свенссон CI, Sommer C, Соркин LS (апрель 2003). «Фактор некроза опухоли-альфа вызывает механическую аллодинию после перевязки спинномозгового нерва путем активации p38 MAPK в первичных сенсорных нейронах» . Журнал неврологии . 23 (7): 2517–21. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.23-07-02517.2003 . PMC 6742090 . PMID 12684435 .  
  16. ^ Li J, Vause CV, Durham PL (февраль 2008). «Стимуляция пептидов, связанных с геном кальцитонина, синтеза оксида азота и высвобождения из глиальных клеток тройничного ганглия» . Исследование мозга . 1196 : 22–32. DOI : 10.1016 / j.brainres.2007.12.028 . PMC 2268710 . PMID 18221935 .  
  17. ^ Дин М., Корренти Э, Камм К., Келдерман Т., Папетти Л., Рубио-Бельтран Э и др. (Сентябрь 2017 г.). «Блокирование CGRP у пациентов с мигренью - обзор плюсов и минусов» . Журнал головной боли и боли . 18 (1): 96. DOI : 10,1186 / s10194-017-0807-1 . PMC 5612904 . PMID 28948500 .  
  18. ^ Эдвинсон L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (июнь 2018). «CGRP как цель новых методов лечения мигрени - успешный перевод из лаборатории в клинику». Обзоры природы. Неврология . 14 (6): 338–350. DOI : 10.1038 / s41582-018-0003-1 . PMID 29691490 . S2CID 13810025 .  
  19. ^ Буцци MG, Bonamini M, Московиц MA (1995). «Нейрогенная модель мигрени». Цефалгия . 15 (4): 277–80. DOI : 10.1046 / j.1468-2982.1995.1504277.x . PMID 7585923 . S2CID 1403941 .  
  20. ^ Гото К, Мияучи Т, Хомма S, Ohshima N (июнь 1992 г.). «Пептид, родственный гену кальцитонина, в регуляции сердечной функции». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 657 (1): 194–203. Bibcode : 1992NYASA.657..194G . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1992.tb22768.x . PMID 1637085 . S2CID 43409084 .  
  21. ^ Joyce CD, Фискус RR, Ван X, Dries DJ, Morris RC, Prinz RA (декабрь 1990). «Уровни пептидов, связанных с геном кальцитонина, повышены у пациентов с сепсисом». Хирургия . 108 (6): 1097–101. PMID 2247835 . 
  22. ^ Эдвинсон L, Goadsby PJ (октябрь 1994). «Нейропептиды при мигрени и кластерной головной боли». Цефалгия . 14 (5): 320–7. DOI : 10.1046 / j.1468-2982.1994.1405320.x . PMID 7828188 . S2CID 29949980 .  
  23. ↑ Ferrari MD, Saxena PR (июнь 1993 г.). «О серотонине и мигрени: клинический и фармакологический обзор». Цефалгия . 13 (3): 151–65. DOI : 10.1046 / j.1468-2982.1993.1303151.x . PMID 8395342 . S2CID 23099581 .  
  24. ^ Goadsby PJ, Эдвинсон L (июнь 1994). «Человеческие доказательства активации тригемино-сосудистой системы при кластерной головной боли in vivo. Нейропептидные изменения и эффекты терапии острых приступов». Мозг . 117 (Pt 3) (3): 427–34. DOI : 10,1093 / мозг / 117.3.427 . PMID 7518321 . 
  25. ^ a b c d Теппер С. "Что нужно знать о новых вариантах лечения мигрени CGRP" . Американский фонд мигрени . Проверено 23 февраля 2019 .
  26. ^ Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD (октябрь 2014). «Пептид, родственный гену кальцитонина: физиология и патофизиология» . Физиологические обзоры . 94 (4): 1099–142. DOI : 10.1152 / Physrev.00034.2013 . PMC 4187032 . PMID 25287861 .  
  27. ^ Pellesi L, Guerzoni S, Pini LA (ноябрь 2017). «Взгляд на моноклональные антитела против CGRP при мигрени: клинические данные на сегодняшний день» . Клиническая фармакология в разработке лекарств . 6 (6): 534–547. DOI : 10.1002 / cpdd.345 . PMC 5697612 . PMID 28409893 .  
  28. ^ a b c Дарем, Польша (июнь 2006 г.). «Пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP) и мигрень» . Головная боль . 46 Дополнение 1 (Дополнение 1): S3-8. DOI : 10.1111 / j.1526-4610.2006.00483.x . PMC 3134175 . PMID 16927957 .  
  29. ^ Б Goadsby PJ, Эдвинссон л, Экман Р (август 1990 г.). «Высвобождение вазоактивного пептида во внемозговое кровообращение человека во время мигрени». Анналы неврологии . 28 (2): 183–7. DOI : 10.1002 / ana.410280213 . PMID 1699472 . S2CID 12568270 .  
  30. ^ а б Эдвинссон L (2006). «Нейрональные сигнальные вещества как биомаркеры мигрени». Головная боль . 46 (7): 1088–94. DOI : 10.1111 / j.1526-4610.2006.00502.x . PMID 16866713 . S2CID 24433430 .  
  31. ^ Лассен LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Айверсен HK, Сперлинг B, Олезен J (февраль 2002). «CGRP может играть причинную роль в мигрени». Цефалгия . 22 (1): 54–61. DOI : 10.1046 / j.1468-2982.2002.00310.x . PMID 11993614 . S2CID 24779840 .  
  32. ^ Pardridge WM (декабрь 2017). «Доставка биопрепаратов через гематоэнцефалический барьер с помощью технологии молекулярных троянских коней». BioDrugs . 31 (6): 503–519. DOI : 10.1007 / s40259-017-0248-Z . PMID 29067674 . S2CID 9282946 .  
  33. ^ Ферри N, S Bellosta, Baldessin л, Бочча D, G Racagni, Корсини А (сентябрь 2016). «Фармакокинетика взаимодействия моноклональных антител». Фармакологические исследования . 111 : 592–599. DOI : 10.1016 / j.phrs.2016.07.015 . PMID 27438459 . 
  34. Перейти ↑ Wang W, Wang EQ, Balthasar JP (ноябрь 2008 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика моноклональных антител». Клиническая фармакология и терапия . 84 (5): 548–58. DOI : 10.1038 / clpt.2008.170 . PMID 18784655 . S2CID 7994962 .  
  35. ^ Банк J (2018-01-16). «CGRP: что вам нужно знать» . Национальный фонд головной боли . Проверено 23 февраля 2019 .
  36. ^ Розенберг Дж. «FDA одобряет эренумаб, первый ингибитор CGRP для предотвращения мигрени» . AJMC.com . Проверено 23 февраля 2019 .
  37. ^ Латтанци S, Brigo Ж, Trinka Е, Ж Vernieri, Corradetti Т, Dobran М, М Silvestrini (март 2019). «Эренумаб для профилактического лечения мигрени: систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности». Наркотики . 79 (4): 417–431. DOI : 10.1007 / s40265-019-01069-1 . PMID 30793254 . S2CID 67790108 .  
  38. ^ «FDA одобряет второе лечение мигрени против CGRP» . Американский фонд мигрени . Проверено 23 февраля 2019 .
  39. ^ Bigal ME, Рапопорт AM, Silberstein SD, Walter S, Hargreaves RJ, Aycardi E (ноябрь 2018). «От LBR-101 до Fremanezumab от мигрени». Препараты ЦНС . 32 (11): 1025–1037. DOI : 10.1007 / s40263-018-0579-4 . PMID 30311143 . S2CID 52962394 .  
  40. ^ «Lilly's Emgality ™ (галканезумаб-gnlm) получает одобрение FDA США для профилактического лечения мигрени у взрослых» . Лилли . Проверено 23 февраля 2019 .
  41. ↑ Lamb YN (ноябрь 2018 г.). «Галканезумаб: первое глобальное одобрение». Наркотики . 78 (16): 1769–1775. DOI : 10.1007 / s40265-018-1002-7 . PMID 30378008 . S2CID 53107438 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Кальцитонин + ген + пептид в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)