Болезнь задержки хиломикронов - это нарушение всасывания жира. [1] Он связан с SAR1B . [2] Мутации SAR1B предотвращают выброс хиломикронов в кровоток, что приводит к проблемам с питанием и развитием. [3] Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, во всем мире зарегистрировано около 40 случаев. Поскольку аллель заболевания рецессивный, родители обычно не проявляют симптомов. [3]
Без функциональных хиломикронов некоторые жирорастворимые витамины, такие как витамин D и витамин E, не могут усваиваться. Хиломикроны играют решающую роль в абсорбции и транспортировке жиров, поэтому дефицит хиломикронов снижает доступные уровни пищевых жиров и жирорастворимых витаминов. [3]
История [ править ]
Болезнь задержки хиломикронов, также называемая болезнью Андерсона, представляет собой аутосомно-рецессивный синдром мальабсорбции липидов, характеризующийся аномально низким уровнем холестерина в крови. Это заболевание чаще всего диагностируется у младенцев. Шарлотта Андерсон впервые опубликовала описание заболевания в 1961 году, когда она наблюдала за семимесячной девочкой, у которой слизистая оболочка кишечника была заполнена каплями жира. [ необходимая цитата ] В 2003 году Джонс и его коллеги идентифицировали мутации в гене SAR1B, который транскриптирует белок SAR1B, участвующий в транспорте COPII, и предположили, что это молекулярный дефект заболевания. [4] На сегодняшний день обнаружено 17 мутаций гена SAR1B. [ необходима цитата ] Это заболевание встречается редко, во всем мире диагностировано всего 50 случаев.
Генетика [ править ]
ГТФаза Sar1B - это фермент, расположенный в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта. Эти белки имеют решающее значение для высвобождения хиломикронов в организме. [5]
Болезнь удержания хиломикронов - это аутосомно-гомозиготное рецессивное заболевание, возникающее в результате мутаций в гене, кодирующем ГТФазу Sar1B. Ген Sar1B расположен в позиции 5q31.1 пятой хромосомы и состоит из восьми экзонов. Альтернативный сплайсинг второго экзона приводит к получению двух разных изоформ сплайсинга для РНК транскрипта Sar1B. При CMRD мутация этой геномной последовательности влияет на способность фермента Sar1B взаимодействовать с факторами обмена гуанина (GEF) и GTP-активирующими белками (GAP). Мутация экзона 6 последовательности может устранить критическую цепь, которая отвечает за распознавание гуанина. Это лишает ГТФазу способности гидролизовать ГТФ, что является ее отличительной чертой. В целом это влияет на способность Sar1B GTPase контролировать высвобождение хиломикронов.[ необходима цитата ] Также сообщалось, что третий мутантный аллель, содержащий миссенс- мутацию, вызывает CMRD. [6] Все три из этих аллелей демонстрируют рецессивное наследование, что позволяет предположить, что они мутации с потерей функции вызывают симптомы CMRD.
Физиология [ править ]
Во время пищеварения, жиров или триглицеридов (ТГ) , ферментативно катаболизируются липазы на две жирные кислоты и молекулы моноглицерида. Затем эти компоненты транспортируются через мембрану энтероцитов в виде мицелл и преобразуются в триглицериды один раз через мембрану. [7]
После переноса в ER триглицериды включаются в прехиломикроны, которые состоят из TG, холестерина и фосфолипидов. Затем пре-хиломикроны упаковывают в PCTV для транспортировки в аппарат Гольджи для дополнительного созревания до экзоцитоза в лимфатической системе . [8] Из лимфатической системы они попадают в общую циркуляцию, где вырабатываются в различных формах, которые могут абсорбироваться тканями организма и метаболизироваться или храниться в жировой ткани. Прежде чем PCTV покидает ER, он включается в коатомер COPII из пяти белков. PCTV подвергается подобному механизму почкования, как и нормальные транспортные пузырьки COPII. [8] Хотя PCTV не требует белков-коомеров COPII дляотпочковываясь из ER, ассоциация с коатомером необходима для стыковки и слияния с сетью цис-Гольджи. [8] При болезни удержания хиломикронов везикулы PCTV компетентны для отпочкования от мембраны ER, но дефектны для слияния с тельцом цис-Гольджи.
Sar1B - это ГТФаза и один из пяти белков катомера COPll. Мутация в гене sar1B, а затем и в белке sar1B являются общими генетическими причинами нарушения удержания хиломикронов. Без полностью функционального белка sar1B белки-коомеры COPll поглощают пре-хиломикроны, выходящие из ER, но неспособны разбираться по прибытии в цис-Гольджи, предотвращая слияние мембран с этой органеллой. [9]
Признаки и симптомы [ править ]
Физические симптомы CMRD, связанные с развитием и функционированием желудочно-кишечного тракта и нервной системы, обычно проявляются в младенчестве и подростковом возрасте. Симптомы CMRD похожи на физические симптомы недостаточности питания , так как возникает заболевание из - за плохого всасывания липидов и жирорастворимых питательных веществ , таких как витамин Е . По этой причине врачи, скорее всего, не будут диагностировать болезнь. Жирорастворимые питательные вещества необходимы для роста, развития и нормального функционирования организма. Дефицит витамина Е особенно серьезен, поскольку витамин необходим для правильного неврологического функционирования и развития. Без витамина Е нейроныне может работать правильно и сигналы от мозга ослаблены. Это приводит к замедлению развития мышц и сокращению мышечных сокращений.
Симптомы, проявляющиеся в желудочно-кишечном тракте, вероятно, являются следствием как пониженного всасывания жиров, так и физиологического стресса, воздействующего на энтероциты, которые не могут перемещать жиры в кровоток. Дополнительные симптомы, возникающие по всему телу, можно объяснить отсутствием достаточного количества источников липидов. [10]
- Хроническая диарея с нарушением всасывания - диарея, возникающая из-за плохого усвоения жиров.
- Стеаторея - ненормальный стул, часто с неприятным запахом из-за повышенного содержания непереваренных жиров.
- Рвота
- Дефицит витамина Е - низкий уровень витамина Е из-за мальабсорбции жиров в рационе вызывает плохое развитие мозга, мышц и глаз.
- Кардиомиопатия - класс заболеваний, поражающих сердечную мышцу, вызывающих одышку, усталость и отек ног.
- Замедленный рост
- Неспособность развиваться - недостаточный набор веса или резкое снижение веса у детей.
- Гипохолестеринемия - низкий уровень холестерина в крови.
- Стеатоз печени (жирная печень) - чрезмерное накопление жира в печени, вызванное аномальными липидными панелями пациентов с CMRD.
- Гипорефлексия - отсутствие или низкий уровень мышечных рефлексов
- Амиотрофия - «истощение» мышечной ткани, потеря мышечной ткани.
Диагноз [ править ]
Нет единого мнения в отношении методологии диагностики самого CMRD. Однако существуют протоколы, используемые для диагностики семейства генетических заболеваний, к которым принадлежит CMRD. Оценка гипобеталипопротеинемии основывается главным образом на анализе липидов крови после 12-часового периода голодания. Анализируемые липиды - это уровни ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), триглицеридов и аполипопротеинов B. Пациенту может быть поставлен диагноз CMRD, если у него недостаточный уровень аполипопротеина B в крови. Кроме того, для исследования кишечника можно использовать малоинвазивную эндоскопическую процедуру. Бледный кишечник также может указывать на CMRD. [5]
Поскольку исходы для пациентов зависят от ранней диагностики, рекомендуется, чтобы кандидаты с расстройством прошли липидную панель до достижения 6-месячного возраста. Ожидается, что у пациентов с только CMRD липидные панели будут отображать нормальные уровни триглицеридов , но уровни LDL и HDL могут> 50% ниже нормального диапазона. Тест также должен выявить низкий уровень витамина Е и повышенный уровень креатинкиназы в крови. [11]
Прогноз [ править ]
По состоянию на март 2020 года в медицинской литературе зарегистрировано только 50 случаев CMRD. [10] Это небольшое количество говорит о редкости заболевания, а также об отсутствии тщательных исследований и документации. В результате полное течение болезни, продолжительность жизни и смертность также плохо документированы.
Клинические проявления симптомов CMRD начинаются в младенчестве и раннем детстве, но могут оставаться незамеченными из-за неспецифических симптомов, связанных с заболеванием. Многие из этих симптомов могут быть связаны с недостаточностью питания и неспецифической послеродовой диареей, что затрудняет раннюю диагностику. Для лечения CMRD требуется тщательное регулирование диеты и питания, поскольку болезнь возникает из-за плохого усвоения питательных веществ из пищи.
Лечение [ править ]
Пациентам с CMRD рекомендуется соблюдать строгую диету с низким содержанием жиров в дополнение к добавкам жирорастворимых витаминов. [ Править ] В жирорастворимых витаминов являются A, D, Е и К. Комбинация витамина А и витамина Е являются эффективными для борьбы с офтальмологических осложнений. Раннее введение витамина D помогает предотвратить остеопению . [11] Люди с CMRD подвержены повышенному риску дефицита незаменимых жирных кислот, поэтому для сохранения диеты с низким содержанием жиров требуется диетическое консультирование, при этом обеспечивая достаточное потребление калорий и незаменимых жирных кислот. [11]
Предлагаемый план лечения [ править ]
Ранняя диагностика важна для улучшения результатов лечения пациентов. Пациенты с отсроченным диагнозом испытали снижение роста по сравнению с теми, кому был поставлен диагноз ранее в жизни. Долгосрочные планы лечения сосредоточены на диетическом управлении, но, поскольку долгосрочные результаты не были задокументированы из-за отсутствия тщательных исследований, требуется тщательный мониторинг заболевания. Рекомендуются ежегодные осмотры, чтобы отслеживать рост детей, пораженных этим заболеванием.
Оценки, отслеживающие функцию печени, которые включают использование ультразвука для контроля роста печени, рекомендуется проводить каждые три года. Примерно в возрасте десяти лет (до полового созревания) каждые три года могут потребоваться неврологические и офтальмологические обследования для отслеживания активности / силы мышц и глаз. В зрелом возрасте, старше восемнадцати лет рекомендуется делать эхокардиограммы для отслеживания сердечной деятельности. Тщательное и энергичное тестирование дает право на лечение болезни, о которой мы так мало знаем. [12]
| Раннее наблюдение (ежегодно) | |
|---|---|
| Клинический | |
| Антропометрия | Вес и рост для построения кривой роста |
| Пищеварительный | Аппетит, диарея, вздутие живота, рвота, размер печени? |
| Неврологический | Задержка в развитии, арефлексия, атаксия, дизартрия, глубокая потеря проприоцепции, мышечная слабость или боль, судороги? |
| Диетическое консультирование | Достаточное потребление калорий, диета с низким содержанием жиров (жир <30% общей калорийности), добавка EFA? |
| Биологические | |
| Липиды | Общий холестерин и холестерин ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ |
| Печеночный | АСТ, АЛТ, ГГТ, общий билирубин, щелочная фосфатаза? |
| Витамины | Уровни витаминов A, D, E и K в плазме или INR (дефицит витамина K) |
| Незаменимые жирные кислоты | Дефицит, вызванный диетой с низким содержанием жиров? |
| Количество клеток крови | Анемия? |
| Отсроченное наблюдение (каждые 3 года) | |
| После 10 лет | |
| Печеночный | Ультрасонография (стеатоз, портальная гипертензия, ежегодно), эластометрия Fibroscan®? (необходимы дальнейшие исследования) |
| Неврологический осмотр | Клиника, креатинкиназа, электромиография |
| Офтальмологический осмотр | Глазное дно, цветовое зрение, зрительные вызванные потенциалы, электроретинография |
| Общий состав тела | Минеральное содержание костей для всего тела |
| Взрослый возраст | |
| Эхокардиография | Фракция выброса |
Ссылки [ править ]
- ^ Рой CC, Леви E, Грин PH и др. (Февраль 1987 г.). «Мальабсорбция, гипохолестеринемия и наполненные жиром энтероциты с повышенным содержанием кишечного апопротеина В. Хиломикронная болезнь удержания». Гастроэнтерология . 92 (2): 390–9. DOI : 10.1016 / 0016-5085 (87) 90133-8 . PMID 3792776 .
- ^ Джонс Б., Джонс Э.Л., Бонни С.А. и др. (Май 2003 г.). «Мутации в Sar1 GTPase везикул COPII связаны с нарушениями всасывания липидов». Nat. Genet . 34 (1): 29–31. DOI : 10.1038 / ng1145 . PMID 12692552 . S2CID 10543077 .
- ^ а б в http://ghr.nlm.nih.gov/condition/chylomicron-retention-disease
- ^ Джонс, Бетан; Джонс, Эмма Л .; Бонни, Стефани А .; Patel, Hetal N .; Mensenkamp, Arjen R .; Эйхенбаум-Волин, Софи; Рудлинг, Матс; Мюрдал, Урбан; Аннези, Грация; Найк, Сандхия; Медоуз, Найджел; Кваттрон, Альдо; Islam, Suhail A .; Наумова, Россица П .; Анджелина, Бо; Инфанте, Рекаредо; Леви, Эмиль; Рой, Клод С .; Freemont, Paul S .; Скотт, Джеймс; Плечи, Кэрол С. (2003). «Мутации в Sar1 GTPase везикул COPII связаны с нарушениями всасывания липидов» . Генетика природы . 34 (1): 29–31. DOI : 10.1038 / ng1145 . PMID 12692552 . S2CID 10543077 .
- ^ a b «Орфанет: гипобеталипопротеинемия» . www.orpha.net . Проверено 7 мая 2020 .
- ↑ Симона, Мария Луиза; Рабачки, Клаудио; Кулоглу, Зарифе; Кансу, Айдан; Энсари, Арзу; Демир, Арзу Мельтем; Хизал, Гулин; Ди Лео, Энза; Бертолини, Стефано; Каландра, Себастьяно; Таруги, Патриция (июль 2019). «Новые мутации гена SAR1B у четырех детей с хронической болезнью хиломикронов». Журнал клинической липидологии . 13 (4): 554–562. DOI : 10.1016 / j.jacl.2019.05.013 . ISSN 1933-2874 . PMID 31253576 .
- ^ https://www.britannica.com/science/lipid/Digestion-of-dietary-fatty-acids
- ^ а б в ( https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-6-1 )
- ^ Жорж, Амандин; Бонно, Джессика; Боннефон-Руссело, Доминик; Шампиньёль, Жаклин; Rabès, Jean P .; Абифадель, Марианна; Апарисио, Томас; Guenedet, Jean C .; Брукерт, Эрик; Буало, Екатерина; Морали, Ален; Варрет, Матильда; Aggerbeck, Lawrence P .; Самсон-Баума, Мари Э. (2011). «Молекулярный анализ и кишечная экспрессия генов и белков SAR1 при болезни Андерсона (болезнь удержания хиломикронов)» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 6 : 1. DOI : 10,1186 / 1750-1172-6-1 . PMID 21235735 . S2CID 927898 .
- ^ a b Ссылка, Genetics Home. «Хиломикронная ретенционная болезнь» . Домашний справочник по генетике . Проверено 4 мая 2020 .
- ^ a b c Перетти, Ноэль; Сассолас, Аньес; Рой, Клод С .; Десландр, Колетт; Шаркоссе, Матильда; Кастаньетти, Жюстин; Пагне-Шардон, Лоуренс; Мулен, Филипп; Лабарж, Сильви; Bouthillier, Lise; Лашо, Ален (29 сентября 2010 г.). «Рекомендации по диагностике и лечению ретенционной болезни хиломикронов на основе обзора литературы и опыта двух центров» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 5 (1): 24. DOI : 10,1186 / 1750-1172-5-24 . ISSN 1750-1172 . PMC 2956717 . PMID 20920215 .
- ^ Перетти, Ноэль; Сассолас, Аньес; Рой, Клод С .; Десландр, Колетт; Шаркоссе, Матильда; Кастаньетти, Жюстин; Пагне-Шардон, Лоуренс; Мулен, Филипп; Лабарж, Сильви; Bouthillier, Lise; Лашо, Ален (29 сентября 2010 г.). «Рекомендации по диагностике и лечению ретенционной болезни хиломикронов на основе обзора литературы и опыта двух центров» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 5 (1): 24. DOI : 10,1186 / 1750-1172-5-24 . ISSN 1750-1172 . PMC 2956717 . PMID 20920215 .
| Классификация | D
|
|---|---|
| Внешние ресурсы |
|
