Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено с Civamide )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Зукапсаицин
Zucapsaicin.svg
Клинические данные
Торговые наименованияCivanex
Другие названияЦивамид; ( Z ) -капсаицин; цис- капсаицин
Пути администрированияАктуальные
Код УВД
Идентификаторы
  • ( Z ) - N - [(4-гидрокси-3-метоксифенил) метил] -8-метилнон-6-енамид
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ECHA InfoCard100.164.527 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 18 H 27 N O 3
Молярная масса305,418  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Oc1ccc (cc1OC) ЧПУ (CCCC \ C = C / C (C) C) = O
  • InChI = 1S / C18H27NO3 / c1-14 (2) 8-6-4-5-7-9-18 (21) 19-13-15-10-11-16 (20) 17 (12-15) 22- 3 / ч 6,8,10-12,14,20H, 4-5,7,9,13H2,1-3H3, (H, 19,21) / b8-6-
  • Ключ: YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N

Зукапсаицин ( Циванекс ) - это лекарство, используемое для лечения остеоартроза колена и других невропатических болей . Применяется трижды в день в течение максимум трех месяцев. Зукапсаицин является членом фенолов и метоксибензолов [1]. Он является модулятором транзиторного рецепторного потенциала катионного канала V члена подсемейства 1 (TRPV-1), также известного как ваниллоидный или капсаициновый рецептор 1, который уменьшает боль и улучшает состояние суставов. функции. [2] [3] Это цис - изомер из капсаицина . Цивамид, производимый Winston Pharmaceuticals, выпускается в виде препаратов для перорального, назального и местного применения (пластырь и крем). [4] [5]

Цукапсаицин был протестирован для лечения различных состояний, связанных с продолжающейся нервной болью. Это включает инфекции простого герпеса ; кластерные головные боли и мигрень ; и остеоартроз коленного сустава . [6] Он был одобрен Министерством здравоохранения Канады в 2010 году как крем для местного применения, продаваемый под торговой маркой Zuacta, но в настоящее время не одобренный FDA. [2] Он имеет температуру плавления 71,5–74,5. [2]

Фармакология [ править ]

Зукапсаицин опосредует антиноцицептивное действие, действуя как агонист TRPV1. TRPV1 играет важную физиологическую роль в передаче химических, механических и тепловых стимулов, а также в передаче боли и участвует в модуляции и восприятии боли. Они в основном распределены в сенсорных нервных волокнах C, а также в волокнах Aẟ для передачи сенсорной информации, включающей воспалительную и невропатическую боль, и активация этих каналов высвобождает матостатин, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) и другие нейропептиды (нейрокинин A, кассинин), ведущие к нейрогенному воспалению [A19720]. Сообщается также, что цукапсаицин влияет на пептидергические афферентные нейроны посредством механизма десенсибилизации, снижая уровни ганглиев задних корешков и пептида, связанного с геном седалищного кальцитонина (CGRP), и вещества P (SP) [L877]. [2]

Фармакодинамика [ править ]

Зукапсаицин опосредует антиноцицептивное действие, действуя как агонист TRPV1. TRPV1 играет важную физиологическую роль в передаче химических, механических и тепловых стимулов, а также в передаче боли и участвует в модуляции и восприятии боли. Они в основном распределены в сенсорных нервных волокнах C, а также в волокнах Aẟ для передачи сенсорной информации, включающей воспалительную и невропатическую боль, и активация этих каналов высвобождает матостатин, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) и другие нейропептиды (нейрокинин A, кассинин), ведущие к нейрогенному воспалению. [5] Сообщается также, что цукапсаицин влияет на пептидергические афферентные нейроны посредством механизма десенсибилизации, снижая уровни ганглиев задних корешков и пептида, связанного с геном седалищного кальцитонина (CGRP), и вещества P (SP).[2]

Механизм действия [ править ]

Зукапсаицин возбуждает и снижает чувствительность С-волокон через агонист TRPV1 на ноцицептивных нейронах. Он связывается с внутриклеточными участками и сначала стимулирует каналы, вызывая ощущение жжения. [3] Механизм фармакологического действия цукапсаицина еще полностью не изучен. Предполагается, что это соединение, как и его транс-изомер, является агонистом ваниллоидного рецептора VR1 (TRPV1) и блокатором нейронных кальциевых каналов. [7] [8]Капсаицин способен возбуждать и снижать чувствительность С-волокон. Таким образом, он не только может вызывать боль, но и проявлять обезболивающие. Первоначально он стимулирует TRPV1, который отвечает за ощущение жжения. За этим эффектом следует длительное рефрактерное состояние - «десенсибилизация», во время которого ранее возбужденные сенсорные нейроны перестают реагировать на капсаицин и другие раздражители. Было показано, что десенсибилизация и тахифилаксия каналов TRPV1 способствуют уменьшению боли, вызванной капсаицином. [9] Десенсибилизация TRPV1 представляет собой основной механизм его ингибирующей функции.

Описаны три различных пути индуцированной капсаицином десенсибилизации: i) активация кальциневрина, которая приводит к дефосфорилированию TRPV1; б) активация фосфолипазы С с последующими фосфатидилинозитолами 4,5-бисфосфат гидролизом (а) и спорным III) активацией кальцием-зависимый изоформа протеинкиназы C и последующего фосфорилирование канала. [10] [11] Десенсибилизация включает как тахифилаксию (краткосрочную десенсибилизацию), так и долгосрочную стойкую десенсибилизацию. [12] [13] [14] Предполагается, что подавление проалгетических веществ (таких как SP) и усиление анальгетических пептидов связано с десенсибилизацией. [15]Истощение запасов SP делает нейроны десенсибилизированными и невосприимчивыми. Эти механизмы десенсибилизации до конца не изучены. Считается, что кратковременная десенсибилизация связана со способностью капсаицина блокировать внутриаксональный транспорт NGF, SP и соматостатина. [16]

Десенсибилизация - явление обратимое. Он начинается через несколько часов после применения капсаицина и может длиться даже несколько недель. [15] Обратимая десенсибилизация оказалась полезной при лечении боли, тогда как локальная абляция сенсорных нервов, передающих болевые стимулы, является многообещающим подходом («молекулярный скальпель») для достижения постоянного обезболивания у пациентов, страдающих от боли при раке костей или невропатии, вызванные ВИЧ. [12] [13] Десенсибилизация и истощение пронцицептивных нейромедиаторов вызывают химическую денервацию с потерей функции, что в клинической практике используется при остеоартрите, диабетической нейропатии, псориазе и других. [17] [18] [19]В ганглиях задних корешков и седалищном нерве цукапсаицин снижает уровни SP и CGRP, указывая на то, что он влияет на пептидергические афферентные нейроны посредством механизма десенсибилизации [20] [41]. При местном применении целевыми мишенями для цукапсаицина являются нейроны, которые иннервируют локальную область применения. Эти нейроны передают боль в ЦНС.

Фармакокинетика [ править ]

Поглощение [ править ]

Зукапсаицин обладает низкой системной абсорбцией и локализуется в области применения. В исследованиях на животных системная абсорбция составляет 0,075%. [21] [22] [23]

Метаболизм [ править ]

Исследования in vitro демонстрируют ингибирующее действие от слабого до умеренного на различные ферменты цитохрома P450, хотя и не клинически значимое из-за низкой системной абсорбции. [22]

Путь устранения [ править ]

В исследованиях на крысах цукапсаицин и его метаболиты медленно выводятся с мочой и калом (до 2/3) с минимальным выводом через выдох после введения через кожу. [21] [22]

Half Life [ править ]

У крыс период полувыведения цукапсаицина и его метаболитов составляет примерно от 7 до 11 часов. [21] [22]

Токсичность [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами были реакции в месте нанесения, такие как кратковременное жжение и ощущение тепла. Другие побочные эффекты, наблюдаемые в клинических испытаниях, включают раздражение глаз, артралгию, обострение остеоартрита, чувство жжения, головную боль, кашель и чихание. Оральная LD50 у мышей составляет> 87,5 мг / кг у самцов и <60 мг / кг у самок. Оральная LD50 у крыс составляет> 90 мг / кг у самцов и> 60 мг / кг у самок. [21]

Химические и физические свойства [ править ]

Вычисленные свойства [ править ]

Имя свойстваСтоимость собственности [24]
Молекулярный вес305,418 г / моль
XLogP3-AA3,6
Количество доноров водородной связи2
Количество акцепторов водородной связи3
Вращающийся счетчик облигаций9
Точная масса305,199 г / моль
Моноизотопная масса305,199 г / моль
Топологическая площадь полярной поверхности58,6 А ^ 2
Счетчик тяжелых атомов22
Официальное обвинение0
Сложность341
Количество атомов изотопа0
Определенное количество стереоцентров атома0
Неопределенное количество стереоцентров атома0
Определенное количество стереоцентров связи1
Неопределенное количество стереоцентров связи0
Количество ковалентно-связанных единиц1
Соединение канонизированода

Ссылки [ править ]

  1. ^ "цукапсаицин (CHEBI: 135952)" . Химические объекты, представляющие биологический интерес (ChEBI) . EMBL-EBI . Проверено 25 июня 2019 .
  2. ^ a b c d e "Зукапсаицин" . DrugBank . Проверено 25 июня 2019 .
  3. ^ a b Studer M, McNaughton PA (октябрь 2010 г.). «Модуляция одноканальных свойств TRPV1 путем фосфорилирования» . Журнал физиологии . 588 (Pt 19): 3743–56. DOI : 10.1113 / jphysiol.2010.190611 . PMC 2998224 . PMID 20693293 .  
  4. ^ «Цивамид» . Winston Pharmaceuticals. Архивировано из оригинального 25 апреля 2012 года . Проверено 16 ноября 2011 года .
  5. ^ a b Sałat K, Jakubowska A, Kulig K (октябрь 2014 г.). «Зукапсаицин для лечения невропатической боли». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 23 (10): 1433–40. DOI : 10.1517 / 13543784.2014.956079 . PMID 25171227 . 
  6. ^ Информация о Zucapsaicin из Национальной медицинской библиотеки http://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal
  7. ^ Беван SJ, Догерти RJ (1993). «Клеточные механизмы действия капсаицина». В Вуд Дж (ред.). Капсаицин при изучении боли . Лондон, Англия: Academic Press. С. 27–44.
  8. ↑ Ананд П., Блей К. (октябрь 2011 г.). «Местный капсаицин для лечения боли: терапевтический потенциал и механизмы действия нового 8% пластыря с высокой концентрацией капсаицина» . Британский журнал анестезии . 107 (4): 490–502. DOI : 10.1093 / ВпМ / aer260 . PMC 3169333 . PMID 21852280 .  
  9. ^ St Pierre M, PW Рее, Zimmermann K (июнь 2009). «Дифференциальные эффекты блока TRPV каналов на полимодальную активацию кожных ноцицепторов крыс in vitro». Экспериментальное исследование мозга . 196 (1): 31–44. DOI : 10.1007 / s00221-009-1808-3 . PMID 19404626 . 
  10. ^ Стаки CL, Дубин А.Е., Джеске Н.А. и др. Роль временных каналов рецепторного потенциала при боли. Мозг Res Rev 2009; 60 (1): 2-23
  11. ^ Nilius B, Owsianik G (2013). "Переходные рецепторные потенциальные семейства ионных каналов". Энциклопедия боли . Геномная биология . 12 . Springer Berlin Heidelberg. п. 4037. DOI : 10.1007 / 978-3-642-28753-4_202324 . ISBN 9783642287527. PMC  3129667 . PMID  21401968 .
  12. ^ a b Szallasi A, Sheta M (сентябрь 2012 г.). «Ориентация на TRPV1 для обезболивания: пределы, неудачники и лавры». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 21 (9): 1351–69. DOI : 10.1517 / 13543784.2012.704021 . PMID 22780443 . 
  13. ^ a b Trevisani M (26 июля 2010 г.). «Ориентация на TRPV1: проблемы и проблемы в лечении боли ~! 2009-12-02 ~! 2010-03-08 ~! 2010-07-26 ~!». Журнал Open Drug Discovery . 2 (3): 37–49. DOI : 10.2174 / 1877381801002030037 . ISSN 1877-3818 . 
  14. ^ Khairatkar-Джоши N, Szallasi A (январь 2009). «Антагонисты TRPV1: проблемы для терапевтического нацеливания». Тенденции в молекулярной медицине . 15 (1): 14–22. DOI : 10.1016 / j.molmed.2008.11.004 . PMID 19097938 . 
  15. ^ a b Brederson JD, Kym PR, Szallasi A. Нацеливание на каналы TRP для облегчения боли. Eur J Pharmacol 2013; 716: 61-76
  16. ^ Papoiu AD, Yosipovitch G (июнь 2010). «Актуальный капсаицин. Вспыхивает огонь« горячего »лекарства». Мнение эксперта по фармакотерапии . 11 (8): 1359–71. DOI : 10.1517 / 14656566.2010.481670 . PMID 20446852 . 
  17. ^ Palazzo E, Луонго L де Novellis V, Berrino L, Росси F, Maione S (октябрь 2010). «Переход к супраспинальным рецепторам TRPV1 для облегчения хронической боли» . Молекулярная боль . 6 : 1744-8069–6-66. DOI : 10.1186 / 1744-8069-6-66 . PMC 2959024 . PMID 20937102 .  
  18. Перейти ↑ Lambert DG (февраль 2009 г.). «Антагонисты рецепторов капсаицина: новое многообещающее дополнение к клинике боли» . Британский журнал анестезии . 102 (2): 153–5. DOI : 10.1093 / ВпМ / aen354 . PMID 19151045 . 
  19. ^ Ламберт Г.А., Дэвис JB, Эпплби JM, Чиж BA, Hoskin KL, Загами AS (октябрь 2009). «Эффекты антагониста рецептора TRPV1 SB-705498 на сенсибилизацию сосудов тригемина и нейротрансмиссию». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг . 380 (4): 311–25. DOI : 10.1007 / s00210-009-0437-5 . PMID 19690836 . 
  20. ↑ Holzer P (март 1988 г.). «Местные эффекторные функции чувствительных к капсаицину сенсорных нервных окончаний: участие тахикининов, пептидов, связанных с геном кальцитонина, и других нейропептидов». Неврология . 24 (3): 739–68. DOI : 10.1016 / 0306-4522 (88) 90064-4 . PMID 3288903 . 
  21. ^ a b c d "Монография по продукту ZUACTA (крем с цукапсаицином)" (PDF) . Санофи Канада.
  22. ^ a b c d WO 2011100668 , Bernstein JE, «Способ и композиции цивамида для лечения заболеваний кишечника», опубликовано в 2011 г. 
  23. ^ Schnitzer TJ, Pelletier JP, Haselwood DM, Ellison WT, Ervin JE, Gordon RD, et al. (Март 2012 г.). «Крем цивамид 0,075% у пациентов с остеоартрозом коленного сустава: 12-недельное рандомизированное контролируемое клиническое исследование с долгосрочным продлением». Журнал ревматологии . 39 (3): 610–20. DOI : 10,3899 / jrheum.110192 . PMID 22089461 . 
  24. ^ «Зукапсаицин. Вычисленные свойства» . PubChem . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 23 августа 2019 года .