Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из клональной эозинофилии )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Клональная гиперэозинофилия , также называемых первичной гиперэозинофилию или клональную эозинофилию , представляет собой группировку гематологических расстройств , все из которых характеризуются развитием и ростом в виде предварительно злокачественной или злокачественной популяции эозинофилов , тип белых кровяных клеток , что занимает костный мозг , кровь и другие ткани. Эта популяция состоит из клона эозинофилов, то есть группы генетически идентичных эозинофилов, полученных из достаточно мутировавшей клетки-предка. [1]

Клон эозинофилов несет мутацию в любом из нескольких генов , кодирующих белки, регулирующие рост клеток. Мутации заставляют эти белки быть постоянно активными и тем самым бесконтрольно и непрерывно стимулировать рост. Увеличивающаяся популяция эозинофилов, первоначально образовавшихся в костном мозге, может распространяться в кровь, а затем проникать в различные ткани и органы и травмировать их. [1]

Клинически клональная эозинофилия напоминает различные типы хронических или острых лейкозов , лимфом или миелопролиферативные гематологические злокачественные новообразования. Однако многие клональные гиперэозинофилии отличаются от этих других гематологических злокачественных новообразований генетическими мутациями, лежащими в основе их развития, и, что более важно, их восприимчивостью к определенным схемам лечения. То есть многие типы этих расстройств чрезвычайно чувствительны к относительно нетоксичным лекарствам. [1] [2]

Фон [ править ]

Гемопоэтические стволовые клетки дают начало: 1) миелоидным клеткам-предшественникам, которые дифференцируются в эритроциты , тучные клетки , мегакариоциты , образующие тромбоциты , или миелобласты , которые впоследствии дифференцируются в лейкоциты, а именно нейтрофилы , базофилы , моноциты и эозинофилы; или 2) лимфоидные клетки-предшественники, которые дифференцируются в Т-лимфоциты , В-лимфоциты или естественные клетки-киллеры . Злокачественная трансформацияэтих стволовых клеток или клеток-предшественников приводит к развитию различных гематологических злокачественных новообразований . Некоторые из этих трансформаций включают хромосомные транслокации или интерстициальные делеции, которые создают гены слияния . Эти слитые гены кодируют слитые белки, которые непрерывно стимулируют рост, пролиферацию, продленное выживание и / или дифференцировку клеток . Такие мутации встречаются в гематологических стволовых клетках и / или их дочерних миелоидных предшественниках и лимфоидных клетках-предшественниках; обычно включают гены, кодирующие белки тирозинкиназы ; и вызывают или способствуют развитию гематологических злокачественных новообразований. Классическим примером такого заболевания является хронический миелолейкоз , новообразование, обычно вызываемое мутацией, которая создает гибридный ген BCR-ABL1 (см. Филадельфийская хромосома ). Заболевание связано с превращением строго регулируемой тирозинкиназы белка ABL1 в нерегулируемую и постоянно активную в слитом белке BCR-ABL1. Эта форма хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой.ранее лечился химиотерапией, но, тем не менее, считался смертельным в течение 18-60 месяцев после постановки диагноза. С открытием неконтролируемой активности тирозинкиназы при этом заболевании и применением ингибиторов тирозинкиназы. Хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой теперь успешно лечится поддерживающими препаратами, ингибирующими тирозинкиназу, для достижения длительного подавления. [ необходима цитата ]

Некоторые гематологические злокачественные новообразования проявляют повышенное количество эозинофилов в циркулирующей крови, повышенное количество эозинофилов костного мозга и / или инфильтрацию эозинофилов в нормальные ткани. Эти злокачественные новообразования сначала были диагностированы как эозинофилия , гиперэозинофилия , острый эозинофильный лейкоз , хронический эозинофильный лейкоз , другие миелоидные лейкозы , миелопролиферативное новообразование , миелоидная саркома , лимфолейкоз или неходжкинская лимфома.. Основываясь на их связи с эозинофилами, уникальными генетическими мутациями и известной или потенциальной чувствительностью к ингибиторам тирозинкиназы или другим специфическим лекарственным средствам, они в настоящее время объединяются под общим названием клональная гиперэозинофилия или клональная эозинофилия. Исторически пациенты, страдающие указанными синдромами, связанными с эозинофилами, оценивались по причинам их эозинофилии, например, из-за аллергических заболеваний, паразитарных или грибковых инфекций, аутоиммунных заболеваний и различных хорошо известных гематологических злокачественных новообразований (например, хронического миелолейкоза, системного мастоцитоза и т. Д. .) (см. причины эозинофилии ). В отсутствие этих причин пациенты были диагностированы по классификации Всемирной организации здравоохранения как имеющие 1) Хронический эозинофильный лейкоз , если не указано иное, (CEL-NOS), если бластные клетки крови или костного мозга превышали 2% или 5% от общего количества ядерных клеток, соответственно, и были соблюдены другие критерии, или 2) идиопатический гиперэозинофильный синдром (HES), если имел место свидетельства повреждения тканей, вызванного эозинофилами, но отсутствие критериев, указывающих на хронический эозинофильный лейкоз. Обнаружение генетических мутаций, подчеркивающих эти синдромы эозинофилии, привело к их удалению из категорий CEL-NOS или HES и классификации как миелоидные и лимфоидные новообразования, связанные с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 и, предположительно, PCMA-JAK2.. Неофициально эти заболевания также называют клональными гиперэозинофилиями. Были обнаружены новые генетические мутации, связанные с эозинофилией и, возможно, способствующие ее развитию, которые считаются причинами клональной эозинофилии и, в некоторых случаях, рекомендованы для включения в категорию миелоидных и лимфоидных новообразований, связанных с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 и, предположительно, PCMA-JAK2 . [1] [2] Многие из генетических причин клональной эозинофилии редки, но, тем не менее, заслуживают внимания из-за их известной или потенциальной чувствительности к терапевтическим вмешательствам, которые резко отличаются от часто токсичной химиотерапии, используемой для лечения более распространенных гематологических злокачественных новообразований.[ необходима цитата ]

Генетика, клинические проявления и лечение [ править ]

Клональная гиперэозинофилия происходит из- за мутаций зародышевой линии в генах, которые участвуют в развитии и / или созревании гемопоэтических стволовых клеток и / или их миелоидных или лимфоидных потомков. В общем, эти мутации заставляют мутировавшие гены образовывать белковые продукты, которые, в отличие от их естественных аналогов, менее восприимчивы к ингибированию: мутантные белки постоянно стимулируют рост и пролиферацию клеток-предшественников, при этом не дифференцируясь.и поэтому приводят к злокачественным новообразованиям или, по крайней мере, связаны с ними, в которых преобладают миелоидные, лимфоидные или оба типа гематологических злокачественных новообразований. В большинстве, но не во всех случаях, возникающие в результате злокачественные новообразования связаны с повышением уровней эозинофилов в крови, костном мозге и / или тканях, а также с одним или несколькими признаками, симптомами, повреждениями тканей и дисфункциями органов (например, эозинофильным миокардитом). при гиперэозинофильном синдроме . Всемирная организация здравоохранения в 2015 году включены в их классификации расстройств эозинофилия категории «миелоидных и лимфоидных новообразований , связанных с эозинофилией и аномалиями PDGFRA , PDGFRB и Fgfr1 » гены.[3] Это было обновлено в 2016 году, чтобы включить предварительную сущность, специфическую транслокационную мутациюгена JAK2 , который формируетгибридный ген PCM1 -JAK2 . [4] Эти связанные с мутациями эозинофильные новообразования, а также некоторые недавно обнаруженные мутации, вызывающие клональные гиперэозинофилии, описаны в следующих разделах. [ необходима цитата ]

Клональные гиперэозинофилии, выявленные Всемирной организацией здравоохранения [ править ]

PDGFRA- ассоциированные эозинофильные новообразования [ править ]

Основная статья: PDGFRA § Миелоидные и лимфоидные клетки
Основная статья: FIP1L1 §  гены слияния FIP1L1-PDGFRA
Генетика [ править ]

Эозинофильные новообразования, ассоциированные с PDGFRA, являются наиболее распространенными формами клональной эозинофилии, на которые приходится от 40% до 50% всех случаев. [5] Ген PDGFRA кодирует рецептор тромбоцитарного фактора роста А (PDGFRA), который представляет собой тирозинкиназу рецептора RTK класса III на поверхности клетки . PDGFRA, благодаря своей тирозинкиназной активности, способствует росту, дифференцировке и пролиферации клеток. Хромосомные транслокации между геном PDGFRA и FIP1L1 , KIF5B , CDK5RAP2 , STRN , ETV6 , FOXP1 ,Ген TNKS2 , BCR или JAK2 создает гибридный ген, который кодирует химерный белок, состоящий из тирозинкиназной части PDGFRA и части этих других генов. Слитый белок обладает неингибированной тирозинкиназной активностью и, таким образом, постоянно активен в стимулировании роста клеток, увеличении выживаемости (путем ингибирования гибели клеток ) и пролиферации. [1] [6] [7] [8]

Клиническая картина и лечение [ править ]

Пациенты с указанными генами слияния PDGFRA в подавляющем большинстве являются мужчинами (соотношение мужчин и женщин 30: 1). [5] Они могут проявляться кожными и / или легочными аллергическими симптомами, язвами слизистых оболочек , спленомегалией , текущими тромбозами или тромбозами в анамнезе , а также наиболее серьезным осложнением - сердечной дисфункцией, которая встречается у 20-30% пациентов. [5] Серьезные осложнения эозинофильного миокардита, вызывающие сердечную недостаточность и аритмию, а также патологическое образование тромбов.окклюзия различных кровеносных сосудов часто возникает и может быть частью проявления этой клональной эозинофилии. [9] Результаты лабораторных исследований пациентов совместимы с данными, полученными при а) эозинофилии , гиперэозинофилии , гиперэозинофильном синдроме , хроническом эозинофильном лейкозе или остром эозинофильном лейкозе ; б) миелопролиферативное новообразование / миелобластный лейкоз, связанный с незначительной эозинофилией или без нее; в) Т-лимфобластный лейкоз / лимфома, ассоциированная с эозинофилией; г) миелоидная саркомаассоциированные с эозинофилией (см. слитые гены FIP1L1-PDGFRA ); или e) комбинации этих презентаций. Вариации в типе образовавшегося злокачественного новообразования, вероятно, отражают конкретный тип (ы) гемопоэтических клеток-предшественников, несущих мутацию. [1] [3] [6]

Заболевания , вызванные геном слияния PDGFRA, обычно хорошо поддаются лечению препаратом первой линии, ингибитором тирозинкиназы , иматинибом . [1] [3] [6] Если в течение 4 недель приема имитиниба не наблюдается гематологического ответа, следует рассмотреть вопрос о первичной резистентности. Эта устойчивость связана с возникновением мутации S601P в PDGFRA. Приобретенная устойчивость к иматинибу в большинстве случаев связана с мутацией T674I FIP1L1-PDGFRA. Ингибиторы второго поколения тирозинкиназы, например , bosutinib , сорафениба , и нилотиниб , показывают небольшой успех в лечении T674I FIP1L-PDGFRA мутации оставляя аллогенной трансплантации стволовых клетокв качестве лечения выбора для пациентов, страдающих такими мутациями. Ингибиторы тирозинкиназы третьего поколения с эффективностью in vivo ингибировать активность киназы PDGFRA находятся в стадии разработки. [10]

PDGFRB- ассоциированные эозинофильные новообразования [ править ]

Основная статья: PDGFRB § Транслокации PDGFRB-ETV6
Основная статья: PDGFRB § Другие транслокации PDGFRB
Генетика [ править ]

Ген PDGFRB кодирует рецептор тромбоцитарного фактора роста B (PDGFRB), который, как и PDGFRA, представляет собой тирозинкиназу рецептора RTK класса III на поверхности клетки . PDGFRA, благодаря своей тирозинкиназной активности, способствует росту, дифференцировке и пролиферации клеток. Хромосомные транслокации между PDGFRB гена и либо CEP85L , [11] HIP1 , KANK1 , BCR , CCDC6 , H4D10S170) , GPIAP1 , ETV6 , ERC1 , GIT2 , NIN, [12] TRIP11 , CCDC88C [13] TP53BP1 , NDE1 , SPECC1 , NDEL1 , MYO18A , BIN2 , [14] COL1A1 , DTD1 [15] CPSF6 , RABEP1 , MPRIP , SPTBN1 , WDR48 , GOLGB1 , DIAPH1 , TNIP1 или SART3Ген создают гибридный ген, который кодирует химерный белок, состоящий из тирозинкиназной части PDGFRB и части других процитированных генов. Слитый белок обладает неингибированной тирозинкиназной активностью и, таким образом, непрерывно стимулирует рост и пролиферацию клеток. [1] [3] [6]

Клиническая картина и лечение [ править ]

Пациенты с цитированных PDGFRB генов слитых обычно присутствует с комбинацией эозинофилии и моноцитоз , увеличение эозинофилов костного мозга и / или инфильтрации эозинофилов ткани , но в остальном болезни , напоминающей хронический миеломоноцитарный лейкоз , атипичный хронический миелолейкоз , ювенильный миеломоноцитарный лейкоз , миелодиспластический синдром , острый миелогенный лейкоз , острый лимфобластный лейкоз или Т-лимфобластная лимфома . Эти пациенты обычно хорошо реагируют на терапию иматинибом или другими ингибиторами тирозинкиназы. [1] [3] [5][6] [16]

FGFR1- ассоциированные эозинофильные новообразования [ править ]

Основная статья: FGFR1 § Гематологический рак
Генетика [ править ]

FGFR1 представляет собой ген рецептора 1 фактора роста фибробластов, рецептора клеточной поверхности, который подобен PDGFRA и PDGFRB, является рецептором тирозинкиназы. В некоторых редких гематологических злокачественных опухолях, то слитый из ФРФР1 гена с некоторыми другими генами из - за хромосомные транслокации или межузельные делеции создают слитые гены , которые кодируют химерные ФРФР1 белки Fusion , которые имеют непрерывно активную Fgfr1 полученных тирозинкиназ активности и , таким образом , непрерывно стимулируют рост и пролиферацию клеток . Эти мутации возникают на ранних стадиях миелоидного и / или лимфоидноголинии клеток и являются причиной или способствуют развитию и прогрессированию определенных типов лейкемии , миелодиспластических синдромов и лимфом, которые обычно связаны со значительным увеличением количества эозинофилов в циркулирующей крови (т.е. гиперэозинофилия ) и / или повышенным количеством эозинофилов костного мозга . Эти новообразования, наряду с некоторыми другими миелодиспластическими синдромами, связанными с эозинофилией , иногда называют миелоидными новообразованиями с эозинофилией, клональной эозинофилией или первичной эозинофилией. Их также называют миелопролиферативными синдромами 8p11.на основе хромосомного положения гена FGFR1 на хромосоме 8 человека в положении p11 (т.е. 8p11). [3] Партнеры слитого гена ФРФР1 , вызывающие эти новообразования включают в себя: MYO18A , CPSF6 , TPR , HERV-K , FGFR1OP2 , ZMYM2 , CUTL1 , SQSTM1 , RanBP2 , LRRFIP1 , CNTRL , FGFR1OP , BCR , NUP98 , MYST3 и CEP110 . [1] [6] [7]

Клиническая картина и лечение [ править ]

Как подробно описано в гематологическом раке FGFR1 , пациенты с указанными генами слияния FGFR1 обычно демонстрируют гематологические особенности миелопролиферативного синдрома с умеренным или значительно повышенным уровнем эозинофилов в крови и костном мозге. Реже и в зависимости от точного гена, с которым слит FBGFR1 , пациенты могут иметь гематологические особенности Т-клеточных лимфом, которые могли распространиться на нелимфоидные ткани; хронические миелолейкозы ; или хронический миеломоноцитарный лейкоз с поражением миндалин. У некоторых из этих пациентов могут быть незначительные признаки эозинофилии или их отсутствие, но из-за лежащей в основе генетической мутации и ее терапевтических последствий все еще считаются имеющими клональную эозинофилию. Поскольку ген FGFR1 расположен на хромосоме 8 человека в положении p11, гематологические заболевания, связанные с указанными слияниями генов FGFR1 , иногда называют миелопролиферативным синдромом 8p11 . [1] [17]

Гематологические заболевания, связанные с геном слияния FGFR 1, агрессивны, быстро прогрессируют и, как правило, не реагируют на ингибиторы тирозинкиназы первого поколения . Два ингибитора тирозинкиназы нового поколения, сорафениб и мидостаурин , оказали лишь временное и / или минимальное действие при лечении заболевания. В настоящее время для улучшения выживаемости используется лечение химиотерапевтическими агентами с последующей трансплантацией костного мозга . [1] [6] [16] Ингибитор тирозинкиназы Понатиниб использовался в качестве монотерапии и впоследствии использовался в сочетании с интенсивной химиотерапией для лечения миелодисплазии, вызваннойГен слияния FGFR1-BCR . [1] [2]

PCM1-JAK2- ассоциированные эозинофильные новообразования [ править ]

В JAK2 кодирует ген член Януса киназы семейства тирозинкиназы не-рецептора , JAK2 . Белок JAK2 связан с цитоплазматическими хвостами различных рецепторов цитокинов и факторов роста, которые находятся на поверхности клетки и регулируют гематопоэз , то есть развитие и рост клеток крови. Примеры таких рецепторов включают эритропоэтин рецептор , рецептор тромбопоэтина , гранулоцитов рецептор колониестимулирующего фактора , гранулоцитарно - макрофагальный рецептор колониестимулирующего фактора , интерлейкин-3 рецептор ,Интерлейкин-5 - рецептора , рецептора интерлейкина-6 и рецептором тимуса стромальных лимфопоэтин , который представляет собой комплекс , состоящий из CRLF2 рецептора в сочетании с альфа - цепи рецептора IL-7 . [18] Ассоциация jak2 белка с этими рецепторами несет ответственность за а) правильно ориентацию и размещение этих рецепторов на поверхности клеток и б) косвенно активацию критических сигнальные клеток путей , включая , в частности , в STAT семью из факторов транскрипциикоторые участвуют в стимулировании роста, пролиферации, дифференцировки и выживания миелоидных и лимфоидных клеток-предшественников, которые населяют костный мозг, другие ткани, образующие клетки крови, и кровь. [18] Ген PCM1 кодирует белок PCM1, т. Е. Прицентриолярный материал 1. также известный как PCM1, представляет собой белок, который у человека кодируется геном PCM1. Белок PCM1 обнаруживает отчетливую зависимую от клеточного цикла ассоциацию с комплексом центросом и микротрубочками ; он важен для нормального клеточного цикла и деления клеток (см. PCM1 ). [ необходима цитата ]

Генетика [ править ]

Приобретенные мутации в ранних гемопоэтических стволовых клетках с участием гена JAK2 , расположенного на хромосоме 8 человека в положении p22 (т.е. 8p22), и гена PCM1 , расположенного в положении 12p13, создают ген слияния PCM1-JAK2 . Этот гибридный ген кодирует химерный гибридный белок PCMI-JAK2, который имеет постоянно активную JAK2-ассоциированную тирозинкиназу и, следовательно, непрерывно фосфорилирует остатки тирозина на цитоплазматическом хвосте рецептора клеточной поверхности, к которому он присоединен. Как следствие, рецептор остается постоянно активным в привлечении стыковочных белков, таких как белки SOS1 и STAT.которые стимулируют рост, пролиферацию и выживание клеток. [1] [18]

Клиническая картина и лечение [ править ]

Пациенты с положительным геном PCM1-JAK2 имеют признаки миелоидных новообразований, лимфоидных новообразований или признаки обоих типов новообразований. Чаще всего присутствуют признаки миелоидных новообразований, в 50–70% случаев это связано с эозинофилией и / или фиброзом костного мозга. Их заболевание обычно быстро прогрессирует из хронической фазы в острую фазу бластных клеток, напоминающую хроническую конверсионную форму хронического миелолейкоза. до острой фазы. В редких случаях острая фаза заболевания с положительным геном PCM1-JAK2 напоминает лимфобластный лейкоз . [1] PCM1-JAK2гематологические злокачественные новообразования редки и обнаруживаются сравнительно недавно. Заболевание носит агрессивный характер и поэтому активно лечится химиотерапией с последующей трансплантацией костного мозга . Однако из 6 пациентов, получавших ингибитор тирозинкиназы, руксолитиниб , у 5 наблюдалась полная ремиссия и они прожили не менее 30 месяцев. У одного пациента случился рецидив после 18 месяцев терапии руксолитинибом, и ему потребовалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Эффективность терапии руксолитинибом в этой терапии требует более обширного исследования; в конечном счете, лекарство может найти применение в качестве начальной однократной терапии или в качестве адъюванта для уменьшения опухолевой нагрузки перед комбинацией с HCST. [1] [4]

Другие клональные гиперэозинофилии [ править ]

Текущие исследования продолжают выявлять пациентов с эозинофилией, гиперэозинофилией или другими миелоидными / лимфоидными новообразованиями, которые связаны с эозинофилией и которые экспрессируют ранее недооцененные мутации в генах, кодирующих другие тирозинкиназы, в клетках, полученных из костного мозга. Эти случаи соответствуют определению клональной гиперэозинофилии. В настоящее время Всемирная организация здравоохранения включает эти связанные с мутацией заболевания в категории: 1) идиопатическая гиперэозинофила, когда в крови и костном мозге не обнаруживается увеличения бластных клеток и нет повреждений органов, связанных с эозинофилами, или 2)CEL-NOS, когда повышенное количество бластных клеток встречается в крови и / или костном мозге, и / или присутствует повреждение ткани, связанное с эозинофилами. Дальнейшие исследования могут позволить рассматривать эти связанные с мутацией заболевания для включения в категорию миелоидных и лимфоидных новообразований, связанных с категорией эозинофилии. [3] [4]

Другие эозинофилии, связанные с JAK2 [ править ]

Генетика [ править ]

Слияния генов JAK2 с ETV6 или BCR были обнаружены в редких случаях гематологических заболеваний, связанных с эозинофилией. Продукт гена ETV6 является членом семейства факторов транскрипции ETS ; он необходим для кроветворения и поддержания развивающейся сосудистой сети, как определено при нокауте гена мыши . ETV6 расположен на хромосоме 12 человека в положении p13.2; транслокация хромосомы между ним и JAK2расположенные на хромосоме 9 человека в положении p24.1, образуют ген слияния t (9; 12) (p24; 13), который кодирует слитый белок ETV6-JAK2. Принудительная экспрессия этого слитого белка у мышей вызывает фатальное смешанное миелоидное и / или Т-клеточное лимфопролиферативное расстройство. BCR кодирует белок кластерной области точки разрыва. Этот белок обладает серин / треонин-специфические протеинкиназы активности , а также имеет GPAase активирующие эффекты на RAC1 и CDC42 , но его нормальная функция неизвестна. BCR расположен на хромосоме 22 человека в положении q11.23. Транслокации между ним и JAK2создать слитый ген t (9; 22) (p24; q11), который кодирует слитый белок BCR-JAK2. Принудительная экспрессия BCR-JAK2 у мышей вызывает фатальное миелоидное новообразование, включающее спленомегалию, инфильтрацию мегакариоцитов и лейкоцитоз . [1] [4] [19] Предполагается, но еще не полностью доказано, что эффекты злокачественной трансформации этих двух слитых белков обусловлены эффектами предположительно постоянно активной тирозинкиназы, ассоциированной с JAK2. Редкие пациенты с гиперэозинофилией несут соматическую точечную мутацию в JAK2.ген, который кодирует аминокислоту фенилаланин (обозначенную как F) вместо валина (обозначенную как V) в положении 617 белка JAK2. Эта мутация V617F делает тирозинкиназу протеина постоянно активной и приводит к миелопролиферативному новообразованию с эозинофилией. [20] [16]

Клиническая картина и лечение [ править ]

Клиническая картина пациентов, страдающих заболеванием, связанным с геном слияния ETV6-JAK2 или BCR-JAK2, аналогична таковой при эозинофильном новообразовании, связанном с PCM1-JAK2. Как и последнее новообразование, гематологические новообразования, вызываемые ETV6-JAK2 и BCR-JAK2 , агрессивны и быстро прогрессируют. Слишком мало пациентов с последними гибридными белками лечили ингибиторами тирозинкиназы, чтобы определить их эффективность. Один пациент с заболеванием, связанным с BCR-JAK, достиг полной ремиссии при терапии руксолитинибом, которая длилась 24 месяца, но затем потребовалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT); второй пациент с этой мутацией не прошел лечениедазатиниб, а также потребовалась ТГСК. [1] [21] Пациенты с мутацией V617F демонстрировали признаки миелепролиферативного новообразования. При лечении иматинибом они показали некоторое гематологическое улучшение. [20]

Эозинофилии, связанные с ABL1 [ править ]

Генетика [ править ]

Ген ABL1 кодирует нерецепторную тирозинкиназу, называемую гомологом вирусного онкогена 1 вируса лейкемии мышей Абельсона. Среди своих многочисленных эффектов на клеточную функцию киназа ABL1 регулирует пролиферацию клеток и пути выживания во время развития. Он опосредует, по крайней мере частично, передачу сигналов пролиферации клеток, стимулируемую рецепторами PDGF, а также рецепторами антигена на Т-клеточных и В-клеточных лимфоцитах. [22] Ген ABL1 расположен на хромосоме человека 9q34.12; транслокации между ним и геном BCR на хромосоме 22q11.23 человека создают хорошо известный гибридный ген t (9; 22) (q34; q11) BCR-ABL1 , ответственный за филадельфийскую хромосомуположительный хронический миелолейкоз и хронический лимфолейкоз. Хотя лейкозы, индуцируемые геном слияния BCR-ABL1 , иногда сопровождаются эозинофилией, они не рассматриваются как клональные гиперэозинофилии, поскольку доминируют другие признаки этих лейкозов. Однако транслокации между ABL1 и геном ETV6 , расположенным на хромосоме 12p13.2 человека, создают ген слияния t (9; 13) (q34; p13 ) ETV6-ABL1 . Этот гибридный ген считается постоянно активным в управлении пролиферацией гематологических клеток, приводящей к клональной гиперэозинофилии. [1] [22]

Клиническая картина и лечение [ править ]

Пациенты с положительным геном слияния ETV6-ABL1 имеют различные гематологические нарушения. У детей в основном гематологические признаки сходны с острым лимфолейкозом и реже - с острым миелогенным лейкозом или хроническими вариантами этих двух лейкозов. Взрослые с большей вероятностью будут иметь симптомы, сходные с острым миелогенным лейкозом или миелопролиферативными новообразованиями.. В исследовании 44 пациентов с этим гибридным геном эозинофилия была обнаружена у всех пациентов с миелогенными и миелопролиферативными заболеваниями, но только у 4 из 13 пациентов с острым лимфолейкозом. У взрослых с острыми лейкозными формами болезни прогноз был очень плохим; ~ 80% этих пациентов перенесли прогрессирование заболевания или рецидив со смертельным исходом. Пять пациентов с миелопролиферативной формой заболевания ответили на ингибитор тирозинкиназы иматиниб или последовательное лечение иматинибом с последующим рецидивом и лечением ингибитором тирозинкиназы второго поколения нилотинибом ; дазатинибтакже рекомендуется как ингибитор тирозинкиназы второго поколения для лечения заболевания. Последующее наблюдение за этими пациентами слишком короткое, чтобы определить общую продолжительность рецидива и эффективность однократного или серийного лечения ингибиторами тирозинкиназы. Пациенты с бластно-клеточной фазой этого заболевания имеют очень плохую реакцию на ингибиторы тирозинкиназы и среднюю выживаемость около 1 года. Таким образом, ингибиторы тирозинкиназы, включая ингибиторы второго поколения, при лечении ETV6-ABL1- положительных гематологических злокачественных новообразований показали различные ответы; предполагается, что необходимы дальнейшие исследования клинической эффективности этих препаратов при клональной гиперэозинофилии, вызванной ETV6-ABL1 . [1] [23]

Эозинофилии, связанные с FLT3 [ править ]

Генетика [ править ]

Ген FLT3 кодирует кластер белка дифференцировочного антигена 135 (т.е. CD135) или белка FLT3. Этот белок является членом семейства рецепторных тирозинкиназ III класса ; PDGFRA , PDGFRB , c-KIT и CSF1R также принадлежат к этому классу рецепторов. Белок FLT3 связывается и активируется лигандом FLT3 ; Активация белка FLT3 включает в себя его димеры , переходящие в открытую конформацию, чтобы обеспечить доступ донора фосфата, АТФ , к его связывающему карману и аутофосфорилирование.. Активированный рецептор инициирует пролиферацию клеток и сигналы выживания в различных типах клеток-предшественников крови через активатор белка 1 RAS p21 , фосфолипазу Cβ , STAT5 и киназы, регулируемые внеклеточными сигналами . [24] Ген FLT3 расположен на хромосоме 13q12.2 человека. Хромосомные транслокации между ним и генами ETV6 (хромосома 12p13.2), SPTBN1 (2p16.2), GOLGB1 (3q13.33) или TRIP11 (14q32.12) создают гены слияния, которые, как предполагается, кодируют слитые белки.которые обладают постоянно активной тирозинкиназной активностью, связанной с белком FLT3, и тем самым вызывают неконтролируемую пролиферацию и выживание гематологических клеток. [1] [8]

Клиническая картина и лечение [ править ]

Пациенты с гематологическим заболеванием, связанным с указанными генами слияния FLT3, имеют миелоидное или лимфоидное новообразование плюс эозинофилию. Четыре из 6 пациентов с заболеванием, связанным с ETV6-FLT3 , пациент с заболеванием, связанным с GOLGB1-FLT3 , и пациент с заболеванием, связанным с TRIP11-FLT3, имели результаты, аналогичные Т-клеточной лимфоме, в то время как пациент с заболеванием, связанным с SPTBN1-FLT3 болезнь имела признаки хронического миелолейкоза . У двух пациентов с заболеванием, связанным с ETV6-FLT3, наблюдалась полная гематологическая ремиссия при лечении ингибитором мультикиназ , сунитинибом., который обладает ингибирующей активностью в отношении белка FLT3. Однако эти ремиссии были недолгими. Третий пациент с заболеванием, связанным с ETV6-FLT3, лечился аналогичным активным ингибитором киназы, сорафенибом . У этого пациента был достигнут полный гематологический ответ, и ему была сделана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток . Последний режим лечения, ингибитор FLT3 с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, может быть лучшим подходом, доступным в настоящее время для лечения гематологического заболевания, связанного с FLT3 . [1] [2]

ETV6-ACSL6- связанные эозинофилии [ править ]

Основная статья: ETV6 § Гематологические злокачественные новообразования
Генетика [ править ]

Ген ETV6 (также известный как транслокационный Ets-лейкоз) является членом семейства факторов транскрипции ETS . Ген кодирует белок фактора транскрипции , ETV6, который действует, подавляя экспрессию различных генов, которые у мышей, по-видимому, необходимы для нормального кроветворения, а также развития и поддержания сосудистой сети. Ген расположен на хромосоме 12 человека в положении p13.2 и, как хорошо известно, участвует в большом количестве хромосомных перестроек, связанных с лейкемией и врожденной фибросаркомой . Гетерозиготные мутации зародышевой линии ETV6 были идентифицированы в нескольких семьях с наследственной тромбоцитопенией., вариабельный макроцитоз эритроцитов и гематологические злокачественные новообразования, в первую очередь В-клеточный острый лимфобластный лейкоз . [25] Ген ACSL6 кодирует белок, член 6 семейства длинноцепочечных ацил-CoA синтетаз CSL6 (или белок ACSL6). Этот белок представляет собой длинноцепочечную лигазу жирных кислот - КоА, которая играет важную роль в метаболизме жирных кислот (особенно в головном мозге), заряжая жирные кислоты коферментом А с образованием ацил-КоА . Эта функция может не только изменять метаболизм жирных кислот, но также модулировать функцию протеинкиназы Cs и ядерного рецептора тироидного гормона.. Ген расположен на хромосоме 5 человека в положении q31.1. [26] Хромосомные транслокации между ETV6 и ACSL6 в разных точках разрыва хромосомы создают различные слитые гены t (5:12) (q31; p13 ) ETV6-ACSL6, кодирующие слитые белки ETV6-ACSL6. [8] Функциональность слитых белков ETV6-ACSL6 и механизм, с помощью которого они стимулируют клональный гиперэозинофил, могут, основываясь на косвенных доказательствах в 5 тематических исследованиях, [27] быть связаны с потерей или усилением функции части слитого белка ETV6. . Однако эти вопросы не были полностью исследованы или определены. Два дела с участием ETV6-ACSL6гены слияния были связаны с эктопической и неконтролируемой экспрессией интерлейкина 3 . Ген интерлейкина 3 близок к гену ACSL6 в положении 5q31 и также может быть мутирован во время по крайней мере некоторых событий транслокации ETV6-ACSL6 . Интерлейкин 3 стимулирует активацию, рост и выживание эозинофилов, и поэтому его мутации могут быть вовлечены в клональную гиперэозинофилию, возникающую при заболевании, связанном с ETV6-ACSL6 . [8] [28] [29]

Клиническая картина и лечение [ править ]

Большинство пациентов с заболеванием, связанным с ETV6-ACSL6, имеют симптомы, сходные с эозинофилией, гиперэозинофилой или хроническим эозинофильным лейкозом; по крайней мере 4 случая представлены эозинофилией плюс новообразование эритроцитов, истинная полицитемия ; три случая напоминали острый миелолейкоз ; и в одном случае были обнаружены данные о комбинированном миелодиспластическом синдроме / миелопролиферативном новообразовании . [8] Неизвестны лучшие методы лечения заболевания, связанного с ETV6-ACSL6 . Пациенты с истинной полицитемией получали лечение, снижая нагрузку на циркулирующие эритроциты с помощью флеботомии.или подавление образования красных кровяных телец с помощью гидроксимочевины . [30] В отдельных тематических исследованиях сообщается, что заболевание , связанное с ETV6-ACSL6 , нечувствительно к ингибиторам тирозинкиназы. [27] Таким образом, лучшее лечение, доступное в настоящее время, может включать химиотерапию и трансплантацию костного мозга. [ необходима цитата ]

Эозинофилия, связанная с другими гематологическими заболеваниями [ править ]

Основная статья: Эозинофилия
Основная статья: Гипереозинофилия

Вариант лимфоцитарной гиперэозинофилии - редкое заболевание, при котором эозинофилия вызывается аберрантными Т-клеточными лимфоцитами, которые секретируют цитокины (например, интерлейкин-5 ), которые стимулируют пролиферацию клеток-предшественников эозинофилов. Заболевание, которое иногда переходит в злокачественную лимфоцитарную фазу, явно отражает клональные нарушения в лимфоцитах, а не эозинофилах, и, следовательно, не является клональной гиперэозинофилией. [31] Подобная неклональная эозинофилия из-за стимуляции клеток-предшественников эозинофилов клональными злокачественными клетками иногда наблюдается в случаях болезни Ходжкина , В-клеточной лимфомы , Т-клеточной лимфомы , Т-клеточного лейкоза., гистиоцитоз клеток Лангерганса . [9] Другие гематологические заболевания связаны с эозинофилией, но считаются клональной эозинофилией, связанной с более важным клональным злокачественным новообразованием в другом типе клеток. Например, эозинофилия встречается у 20-30% пациентов с системным мастоцитозом . Клональные эозинофилы этого заболевания, также называемые SM-eo (системный мастоцитоз с эозинофилией) или SM-SEL (системный мастоцитоз с хроническим эозинофильным лейкозом ), несут ту же ведущую мутацию, D816V в гене KIT , что и клональные тучные клетки . [1] [32]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Q R сек т у V ш Reiter A, Готлиб J (2017). «Миелоидные новообразования с эозинофилией» . Кровь . 129 (6): 704–714. DOI : 10.1182 / кровь-2016-10-695973 . PMID  28028030 .
  2. ^ a b c d Батт Н.М., Ламберт Дж., Али С., Бир ПА, Кросс Северная Каролина, Данкомб А., Юинг Дж., Харрисон С. Н., Кнаппер С., МакЛорнан Д., Мид А. Дж., Радиа Д., Бейн Б. Дж. (2017). «Руководство по исследованию и лечению эозинофилии» (PDF) . Британский журнал гематологии . 176 (4): 553–572. DOI : 10.1111 / bjh.14488 . PMID 28112388 . S2CID 46856647 .   
  3. ^ Б с д е е г Готлиб J (2015). «Эозинофильные расстройства, определенные Всемирной организацией здравоохранения: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении 2015 г.». Американский журнал гематологии . 90 (11): 1077–89. DOI : 10.1002 / ajh.24196 . PMID 26486351 . S2CID 42668440 .  
  4. ^ а б в г Арбер Д.А., Орази А., Хассерджян Р., Тиле Дж., Боровиц М.Дж., Ле Бо М.М., Блумфилд CD, Каццола М., Вардиман Дж. В. (2016). «Пересмотр в 2016 г. классификации миелоидных новообразований и острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения» . Кровь . 127 (20): 2391–405. DOI : 10,1182 / кровь 2016-03-643544 . PMID 27069254 . 
  5. ^ а б в г Бойер Д.Ф. (2016). «Оценка крови и костного мозга на эозинофилию» . Архив патологии и лабораторной медицины . 140 (10): 1060–7. DOI : 10.5858 / arpa.2016-0223-RA . PMID 27684977 . 
  6. ^ Б с д е е г Vega F, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE, P, Arboleda Miranda RN (2015). «Гематолимфоидные новообразования, связанные с перестройками PDGFRA, PDGFRB и FGFR1» . Американский журнал клинической патологии . 144 (3): 377–92. DOI : 10.1309 / AJCPMORR5Z2IKCEM . PMID 26276769 . 
  7. ^ а б Аппиа-Куби К., Лан Т, Ван Й, Цянь Х, Ву М, Яо Х, Ву Й, Чен Й (2017). «Участие слитых генов рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR) в гематологических злокачественных новообразованиях. Слитые гены FIP1L1 # FIP1L1-PDGFRA ». Критические обзоры в онкологии / гематологии . 109 : 20–34. DOI : 10.1016 / j.critrevonc.2016.11.008 . PMID 28010895 . 
  8. ^ Б с д е Де Braekeleer Е, Douet-Гильбер N, F, Morel Le Bris МДж, Basinko A, De Braekeleer M (2012). «Гены слияния ETV6 при гематологических злокачественных новообразованиях: обзор». Исследование лейкемии . 36 (8): 945–61. DOI : 10.1016 / j.leukres.2012.04.010 . PMID 22578774 . 
  9. ^ a b Валент П., Клион А.Д., Хорни Х.П., Руфосс Ф., Готлиб Дж., Веллер П.Ф., Хеллманн А., Мецгерот Г., Лейферман К.М., Арок М., Баттерфилд Дж. , Райтер А, Глейх Дж. Дж. (2012). «Современное консенсусное предложение по критериям и классификации эозинофильных расстройств и родственных синдромов» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 130 (3): 607–612.e9. DOI : 10.1016 / j.jaci.2012.02.019 . PMC 4091810 . PMID 22460074 .  
  10. ^ Радонич-Hoesli S, Валент Р, Клион Д., Вечслер Е., Саймон ХУ (2015). «Новые целевой терапии для эозинофилов-ассоциированных заболеваний и аллергии» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 55 : 633–56. DOI : 10,1146 / annurev-pharmtox-010814-124407 . PMC 4924608 . PMID 25340931 .  
  11. ^ "Центросомный белок 85 подобный CEP85L [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 17 апреля 2017 .
  12. ^ "NIN ninein [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 17 апреля 2017 .
  13. ^ "CCDC88C домен спиральной спирали, содержащий 88C [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 17 апреля 2017 .
  14. ^ «BIN2-мостовой интегратор 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 17 апреля 2017 .
  15. ^ "DTD1 D-тирозил-тРНК деацилаза 1 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 17 апреля 2017 .
  16. ^ а б в Готлиб Дж (2015). «Ингибиторы тирозинкиназы и терапевтические антитела при запущенных эозинофильных заболеваниях и системном мастоцитозе». Текущие гематологические отчеты о злокачественных новообразованиях . 10 (4): 351–61. DOI : 10.1007 / s11899-015-0280-3 . PMID 26404639 . S2CID 36630735 .  
  17. ^ Patnaik М.М., Gangat N, Нудсон Р.А., Киф JG, Hanson CA, Pardanani A, Ketterling RP, Tefferi A (2010). «Транслокации хромосомы 8p11.2: распространенность, анализ FISH для FGFR1 и MYST3 и клинико-патологические корреляты в последовательной когорте из 13 случаев из одного учреждения» . Американский журнал гематологии . 85 (4): 238–42. DOI : 10.1002 / ajh.21631 . PMID 20143402 . 
  18. ^ a b c Springuel L, Renauld JC, Knoops L (2015). «Нацеливание киназы JAK при гематологических злокачественных новообразованиях: извилистый путь от идентификации генетических изменений к клиническим показаниям» . Haematologica . 100 (10): 1240–53. DOI : 10,3324 / haematol.2015.132142 . PMC 4591756 . PMID 26432382 .  
  19. ↑ Cuesta-Domínguez Á, León-Rico D, Álvarez L, Díez B, Bodega-Mayor I, Baños R, Martín-Rey MÁ, Santos-Roncero M, Gaspar ML, Martín-Acosta P, Almarza E, Bueren JA, Río П, Фернандес-Руис Э (2015). «BCR-JAK2 управляет миелопролиферативным новообразованием у трансплантированных мышей». Журнал патологии . 236 (2): 219–28. DOI : 10.1002 / path.4513 . PMID 25664618 . S2CID 41649003 .  
  20. ^ a b Schwaab J, Umbach R, Metzgeroth G, Naumann N, Jawhar M, Sotlar K, Horny HP, Gaiser T, Hofmann WK, Schnittger S, Cross NC, Fabarius A, Reiter A (2015). «Мутации KIT D816V и JAK2 V617F периодически наблюдаются при гиперэозинофилии неизвестного значения» . Американский журнал гематологии . 90 (9): 774–7. DOI : 10.1002 / ajh.24075 . PMID 26017288 . 
  21. ^ Он R, Greipp PT, Rangan A, Mai M, Chen D, Рейхард KK, LL Nelsen, Pardanani A, Hanson CA, Viswanatha DS (2016). «Слияние BCR-JAK2 в миелопролиферативном новообразовании с ассоциированной эозинофилией». Генетика рака . 209 (5): 223–8. DOI : 10.1016 / j.cancergen.2016.03.002 . PMID 27134074 . 
  22. ^ a b Khatri A, Wang J, Pendergast AM (2016). «Многофункциональные киназы Abl в здоровье и болезни» . Журнал клеточной науки . 129 (1): 9–16. DOI : 10,1242 / jcs.175521 . PMC 4732293 . PMID 26729027 .  
  23. ^ Tirado CA, Siangchin K, Shabsovich DS, Sharifian M, Schiller G (2016). «Новая трехсторонняя перестройка с участием ETV6 (12p13) и ABL1 (9q34) с неизвестным партнером на 3p25, приводящая к возможному слиянию ETV6-ABL1 у пациента с острым миелоидным лейкозом: отчет о случае и обзор литературы» . Биомаркерные исследования . 4 (1): 16. DOI : 10,1186 / s40364-016-0070-7 . PMC 5000511 . PMID 27570624 .  
  24. ^ Leick MB, Levis MJ (2017). «Будущее целевой активации FLT3 в AML». Текущие гематологические отчеты о злокачественных новообразованиях . 12 (3): 153–167. DOI : 10.1007 / s11899-017-0381-2 . PMID 28421420 . S2CID 43399071 .  
  25. ^ Songdej N, Рао К. (2017). «Мутации гемопоэтических факторов транскрипции - важные игроки в наследственных дефектах тромбоцитов» . Кровь . 129 (21): 2873–2881. DOI : 10,1182 / кровь 2016-11-709881 . PMC 5445569 . PMID 28416505 .  
  26. ^ "Член 6 семейства длинноцепочечных ацил-КоА синтетазы ACSL6 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI" .
  27. ↑ a b Su RJ, Jonas BA, Welborn J, Gregg JP, Chen M (2016). «Хронический эозинофильный лейкоз, NOS с t (5; 12) (q31; p13) / слияние генов ETV6-ACSL6: новый вариант миелоидного пролиферативного новообразования с эозинофилией» . Патология человека (Нью-Йорк) . 5 : 6–9. DOI : 10.1016 / j.ehpc.2015.10.001 . PMC 4957580 . PMID 27458550 .  
  28. ^ Эсно S, Келли EA, Shen ZJ, Johansson MW, Malter JS, Jarjour NN (2015). «IL-3 поддерживает активацию пути p90S6K / RPS6 и увеличивает трансляцию в человеческих эозинофилах» . Журнал иммунологии . 195 (6): 2529–39. DOI : 10.4049 / jimmunol.1500871 . PMC 4561194 . PMID 26276876 .  
  29. ^ Varricchi G, D Баньяско, Феррандо М, Puggioni Ж, Passalacqua G, Canonica GW (2017). «Меполизумаб в лечении тяжелой эозинофильной астмы у взрослых: современные доказательства и практический опыт» . Терапевтические достижения в респираторных заболеваниях . 11 (1): 40–45. DOI : 10.1177 / 1753465816673303 . PMC 5941977 . PMID 27856823 .  
  30. ^ Мурати А, Adélaïde Дж, Gelsi-Бойер В, Этьен А, Rémy В, Fezoui Н, Сейнти D, L Xerri, Вей N, Olschwang S, D Бирнбаум, Chaffanet М, Mozziconacci МДж (2006). «t (5; 12) (q23-31; p13) со слиянием гена ETV6-ACSL6 при истинной полицитемии» . Лейкоз . 20 (6): 1175–8. DOI : 10.1038 / sj.leu.2404194 . PMID 16572202 . 
  31. ^ Carruthers MN, Park S, Slack GW, Dalal BI, Skinnider BF, Schaeffer DF, Dutz JP, Law JK, Donnellan F, Marquez V, Seidman M, Wong PC, Mattman A, Chen LY (2017). «Заболевание, связанное с IgG4, и гиперэозинофильный синдром варианта лимфоцитов: серия сравнительных случаев» . Европейский журнал гематологии . 98 (4): 378–387. DOI : 10.1111 / ejh.12842 . PMID 28005278 . 
  32. ^ Kovalszki A, Weller PF (2014). «Эозинофилия при болезни тучных клеток» . Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки . 34 (2): 357–64. DOI : 10.1016 / j.iac.2014.01.013 . PMC 4083463 . PMID 24745679 .