Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
предшественник токсина дифтерии
PDB 1xdt EBI.jpg
комплекс дифтерийного токсина и гепарин-связывающего эпидермального фактора роста
Идентификаторы
ОрганизмКоринебактерии дифтерии
Символтоксичный
Entrez2650491
RefSeq (Prot)NP_938615
UniProtP00587
Прочие данные
Номер ЕС2.4.2.36
Хромосомагеном: 0,19 - 0,19 Мб
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Токсин дифтерии, домен C
Идентификаторы
СимволДифтерия_C
PfamPF02763
Клан пфамCL0084
ИнтерПроIPR022406
SCOP21ddt / SCOPe / SUPFAM
TCDB1.C.7
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Токсин дифтерии, Т домен
Идентификаторы
СимволДифтерия_Т
PfamPF02764
ИнтерПроIPR022405
SCOP21ddt / SCOPe / SUPFAM
TCDB1.C.7
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Токсин дифтерии, R домен
Идентификаторы
СимволДифтерия_R
PfamPF01324
ИнтерПроIPR022404
SCOP21ddt / SCOPe / SUPFAM
TCDB1.C.7
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Токсин дифтерии - это экзотоксин, секретируемый Corynebacterium , патогенной бактерией , вызывающей дифтерию . Токсин ген кодируется профагом [1] аннотаций под названием corynephage β . [1] [2] Токсин вызывает заболевание у людей, проникая в цитоплазму клетки и подавляя синтез белка . [3]

Структура [ править ]

Токсин дифтерии представляет собой единую полипептидную цепь из 535 аминокислот, состоящую из двух субъединиц, связанных дисульфидными мостиками , известную как токсин AB . Связывание с клеточной поверхностью субъединицы B (менее стабильной из двух субъединиц) позволяет субъединице A (более стабильной части белка) проникать в клетку-хозяин . [4]

Кристаллическая структура из дифтерийного токсина гомодимер была определена до 2,5 Ангстрем разрешения. Структура показывает Y-образную форму в молекулу , состоящую из трех доменов . Фрагмент A содержит каталитический домен C, а фрагмент B состоит из доменов T и R: [5]

  • Амин-концевой каталитический домен, известный как домен C, имеет необычные бета + альфа- раз . [6] Домен C блокирует синтез белка путем переноса ADP-рибозы от NAD к дифтамидному остатку фактора элонгации 2 эукариот (eEF-2). [7] [8]
  • Центральный домен транслокации, известный как Т-домен или ТМ-домен, имеет многоспиральную глобиноподобную складку с двумя дополнительными спиралями на аминоконце, но не имеет аналога первой глобиновой спирали . Считается, что этот домен разворачивается в мембране . [9] рН индуцированного конформационное изменения в введении T домена триггеров в эндосомных мембраны и облегчает перенос домена C в цитоплазму . [7] [8]
  • Карбоксите-концевой домен рецептора связывания, известный как домен R, имеет бета-сэндвич раз , состоящие из девяти нитей в двух листах с греческим ключом топологией; это подкласс иммуноглобулиноподобной складки . [6] R-домен связывается с рецептором на поверхности клетки , позволяя токсину проникать в клетку посредством рецепторно- опосредованного эндоцитоза . [7] [8]

Механизм [ править ]

Дифтамид
  1. Обработка
    1. Лидирующая область расщепляется во время секреции.
    2. Протеолитический разрез разделяет субъединицы A и B, которые остаются соединенными дисульфидными связями, пока не достигнут цитозоля.
  2. Токсин связывается с гепарин-связывающим предшественником эпидермального фактора роста (HB-EGF).
  3. Комплекс подвергается эндоцитозу со стороны клетки-хозяина.
  4. Подкисление внутри эндосомы вызывает перемещение субъединицы А в цитозоль.
    1. Дисульфидные связи разорваны.
    2. Субъединица B остается в эндосоме в виде поры.
  5. АДФ-рибозилаты субъединицы А являются хозяевами eEF-2. eEF-2 необходим для синтеза белка; когда он инактивирован, хозяин не может производить белок и поэтому умирает.

Токсин дифтерии имеет тот же механизм действия, что и фермент НАД (+) - дифтамид-АДФ-рибозилтрансфераза ( EC 2.4.2.36 ). Он катализирует перенос NAD + на остаток дифтамида в eEF-2, инактивируя этот белок. Это происходит за счет АДФ-рибозилирования необычного дифтамида аминокислоты . Таким образом, он действует как ингибитор трансляции РНК . Катализируемая реакция выглядит следующим образом:

НАД + + пептид дифтамид никотинамид + пептид N - (АДФ-D-рибозил) дифтамид.

Экзотоксин из синегнойной палочки использует аналогичный механизм действия.

Смертельная доза и эффекты [ править ]

Токсин дифтерии необычайно мощный. [4] летальная доза для человека составляет около 0,1 мкг токсина на кг массы тела. Смерть наступает через некроз в сердце и печени . [10] Токсин дифтерии также был связан с развитием миокардита. Миокардит, вызванный токсином дифтерии, считается одним из самых серьезных факторов риска для непривитых детей.

История [ править ]

Токсин дифтерии был открыт в 1888 году Эмилем Ру и Александром Йерсеном . В 1890 году Эмиль Адольф фон Беринг разработал антитоксин на основе крови лошадей, иммунизированных ослабленными бактериями. [11] В 1951 году Фриман обнаружил, что ген токсина кодируется не в бактериальной хромосоме, а лизогенным фагом ( коринефагом β ) [2], заражающим все токсигенные штаммы. [12] [13] [14]

Клиническое использование [ править ]

Препарат денилейкин дифтитокс использует токсин дифтерии в качестве противоопухолевого средства.

Resimmune - это иммунотоксин, который проходит клинические испытания у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой . В нем используется дифтерийный токсин (усеченный клеточным связывающим доменом), связанный с антителом к ​​CD3ε (UCHT1). [15]

Исследование [ править ]

Подобно другим токсинам AB, дифтерийный токсин способен транспортировать экзогенные белки через мембраны клеток млекопитающих, которые обычно непроницаемы для крупных белков. Эта уникальная способность может быть использована для доставки терапевтических белков вместо каталитического домена токсина. [16] [17]

Этот токсин также использовался в нейробиологических исследованиях и исследованиях рака для удаления определенных популяций клеток, которые экспрессируют рецептор дифтерийного токсина ( гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста ). Введение токсина в организм, который в естественных условиях не экспрессирует этот рецептор (например, мышей), приведет к избирательному удалению популяции клеток, которые его экспрессируют. [18] [19]

Аннотации [ править ]

  1. ^ Профаг - это вирус , который внедрился в геном бактерии-хозяина.

Ссылки [ править ]

  1. ^ ТАБЛИЦА 1. Свойства вирулентности бактерий, измененные бактериофагами из Wagner PL, Waldor MK (август 2002). «Бактериофаговый контроль бактериальной вирулентности» . Инфекция и иммунитет . 70 (8): 3985–93. DOI : 10.1128 / IAI.70.8.3985-3993.2002 . PMC  128183 . PMID  12117903 .
  2. ^ a b Johnson LP, Tomai MA, Schlievert PM (май 1986). «Участие бактериофагов в производстве пирогенного экзотоксина A стрептококков группы А» . Журнал бактериологии . 166 (2): 623–7. DOI : 10.1128 / jb.166.2.623-627.1986 . PMC 214650 . PMID 3009415 .  
  3. ↑ Bell CE, Eisenberg D (январь 1996 г.). «Кристаллическая структура токсина дифтерии, связанного с никотинамидадениндинуклеотидом». Биохимия . 35 (4): 1137–49. DOI : 10.1021 / bi9520848 . PMID 8573568 . 
  4. ^ а б Мерфи-младший (1996). " Corynebacterium Diphtheriae : Производство токсинов дифтерии" . В Baron S et al. (ред.). Медицинская микробиология (4-е изд.). Галвестон, Техас: Univ. Техасского медицинского отделения. ISBN 978-0-9631172-1-2. PMID  21413281 .
  5. ^ Choe S, Bennett MJ, Фуджи G, Curmi PM, Kantardjieff KA, Collier RJ, Eisenberg D (май 1992). «Кристаллическая структура токсина дифтерии». Природа . 357 (6375): 216–22. Bibcode : 1992Natur.357..216C . DOI : 10.1038 / 357216a0 . PMID 1589020 . S2CID 4264277 .  
  6. ^ a b Bell CE, Eisenberg D (январь 1997 г.). «Кристаллическая структура безнуклеотидного дифтерийного токсина». Биохимия . 36 (3): 481–8. CiteSeerX 10.1.1.432.7047 . DOI : 10.1021 / bi962214s . PMID 9012663 .  
  7. ^ a b c Беннетт MJ, Eisenberg D (сентябрь 1994). «Уточненная структура мономерного дифтерийного токсина при разрешении 2,3 А» . Белковая наука . 3 (9): 1464–75. DOI : 10.1002 / pro.5560030912 . PMC 2142954 . PMID 7833808 .  
  8. ^ a b c Bell CE, Eisenberg D (январь 1996 г.). «Кристаллическая структура токсина дифтерии, связанного с никотинамидадениндинуклеотидом». Биохимия . 35 (4): 1137–49. DOI : 10.1021 / bi9520848 . PMID 8573568 . 
  9. ↑ Bennett MJ, Choe S, Eisenberg D (сентябрь 1994). «Уточненная структура димерного дифтерийного токсина при разрешении 2,0 А» . Белковая наука . 3 (9): 1444–63. DOI : 10.1002 / pro.5560030911 . PMC 2142933 . PMID 7833807 .  
  10. ^ Паппенгеймер AM (1977). «Токсин дифтерии». Ежегодный обзор биохимии . 46 (1): 69–94. DOI : 10.1146 / annurev.bi.46.070177.000441 . PMID 20040 . 
  11. Перейти ↑ Enke U (2015). "125 Jahre Diphtherieheilserum: Das Behring'sche Gold" [125 лет исцеляющей сыворотки от дифтерии: золото Беринга]. Deutsches Ärzteblatt (на немецком языке). 112 (49): А-2088.
  12. ↑ Freeman VJ (июнь 1951 г.). «Исследования вирулентности инфицированных бактериофагом штаммов Corynebacterium diphtheriae» . Журнал бактериологии . 61 (6): 675–88. DOI : 10.1128 / JB.61.6.675-688.1951 . PMC 386063 . PMID 14850426 .  
  13. ^ Freeman VJ, Морзе IU (март 1952). «Дальнейшие наблюдения за изменением вирулентности инфицированных бактериофагом вирулентных штаммов Corynebacterium diphtheria» . Журнал бактериологии . 63 (3): 407–14. DOI : 10.1128 / JB.63.3.407-414.1952 . PMC 169283 . PMID 14927573 .  
  14. ^ Тодора K (2009). «Дифтерия» . Интернет-учебник по бактериологии Тодара . Университет Висконсина.
  15. ↑ Woo JH, Lee YJ, Neville DM, Frankel AE (2010). «Фармакология иммунотоксина дифтерии против CD3 в испытаниях CD3-положительных Т-клеточных лимфом». Иммунотерапия рака . Методы молекулярной биологии. 651 . С. 157–75. DOI : 10.1007 / 978-1-60761-786-0_10 . ISBN 978-1-60761-785-3. PMID  20686966 .
  16. ↑ Auger A, Park M, Nitschke F, Minassian LM, Beilhartz GL, Minassian BA, Melnyk RA (август 2015). «Эффективная доставка структурно разнообразного белкового груза в клетки млекопитающих с помощью бактериального токсина». Молекулярная фармацевтика . 12 (8): 2962–71. DOI : 10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00233 . PMID 26103531 . 
  17. ^ Beilhartz GL, Sugiman-Marangos С.Н., Мельник РА (октябрь 2017). «Переназначение бактериальных токсинов для внутриклеточной доставки терапевтических белков». Биохимическая фармакология . 142 : 13–20. DOI : 10.1016 / j.bcp.2017.04.009 . PMID 28408344 . S2CID 6212879 .  
  18. ^ Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Hsiang HL, Buch T, Waisman A, et al. (Март 2009 г.). «Избирательное стирание памяти о страхе». Наука . 323 (5920): 1492–6. Bibcode : 2009Sci ... 323.1492H . DOI : 10.1126 / science.1164139 . PMID 19286560 . S2CID 1257448 .  
  19. ^ Таммел Т, шалфей J (2020). «Изучение неоднородности опухоли в моделях мышей» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 99–119. DOI : 10,1146 / annurev-cancerbio-030419-033413 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Дифтерия + токсин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Как работает токсин дифтерии - Анимация
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR022406
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR022405
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR022404