Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Доставка лекарств в мозг - это процесс прохождения терапевтически активных молекул через гематоэнцефалический барьер с целью лечения заболеваний головного мозга. Это сложный процесс, который должен учитывать сложную анатомию мозга, а также ограничения, налагаемые особыми переходами гематоэнцефалического барьера.

Анатомия [ править ]

Гематоэнцефалический барьер образован специальными плотными контактами между эндотелиальными клетками, выстилающими кровеносные сосуды головного мозга. Кровеносные сосуды всех тканей содержат этот монослой эндотелиальных клеток , однако только эндотелиальные клетки головного мозга имеют плотные контакты, препятствующие пассивной диффузии большинства веществ в ткани мозга . [1] Структура этих плотных контактов была впервые определена в 1960-х Томом Ризом , Моррисом Крановски и Милтоном Брайтманом . Кроме того, астроцитарные «конечности», терминальные области астроцитарных отростков, окружают внешнюю часть капилляров головного мозга. эндотелиальные клетки ». [1] В астроциты являются глиальные клетки ограничены в головном мозге и спинном мозге и помогают поддерживать гематоэнцефалический барьер свойства в мозговых эндотелиальных клетках . [1]

Физиология [ править ]

Основная функция гематоэнцефалического барьера - защищать мозг и изолировать его от вредных токсинов, потенциально находящихся в кровотоке . Он выполняет это благодаря своей структуре, как это обычно бывает в теле, которая определяет его функцию. Эти плотные соединения между эндотелиальными клетками предотвратить большие молекулы, а также многие ионы из проходящих между соединительными пространствами. Это заставляет молекулы пройти через эндотелиальные клетки для того , чтобы войти в ткань мозга , а это означает , что они должны пройти через клеточные мембраны этих клеток эндотелия . [2]Из - за этого, только молекулы, которые легко способны пробежать через гематоэнцефалический барьер мозга являются те , которые являются очень липид - растворимы . Это не единственные молекулы, которые могут преодолевать гематоэнцефалический барьер; глюкоза , кислород и углекислый газ не растворяются в липидах, но активно транспортируются через барьер, поддерживая нормальную клеточную функцию мозга . [3] Тот факт, что молекулы должны полностью пересекать эндотелиальные клетки.делает их идеальной преградой для проникновения в мозг неизвестных частиц, защищая мозг любой ценой. Кроме того, поскольку большинство молекул транспортируется через барьер, он очень эффективно поддерживает гомеостаз для наиболее жизненно важного органа человеческого тела. [1]

Доставка лекарств через гематоэнцефалический барьер [ править ]

Из-за того, что лекарствам трудно проходить через гематоэнцефалический барьер, было проведено исследование для определения факторов, влияющих на способность соединения преодолевать гематоэнцефалический барьер. В этом исследовании они изучили несколько различных факторов для изучения диффузии через гематоэнцефалический барьер. Они использовали липофильность , изотерму адсорбции Гиббса, график Co CMC и площадь поверхности препарата по отношению к воде и воздуху. Они начали с изучения соединений, проницаемость которых для крови и мозга была известна, и назвали их CNS + или CNS- для соединений, которые легко преодолевают барьер, и тех, которые этого не делают. [4]Затем они приступили к анализу вышеуказанных факторов, чтобы определить, что необходимо для преодоления гематоэнцефалического барьера. То, что они обнаружили, было немного удивительным; липофильность не является ведущей характеристикой прохождения лекарственного средства через барьер. Это удивительно, потому что можно было бы подумать, что наиболее эффективный способ заставить лекарство пройти через липофильный барьер - повысить его липофильность. Оказывается, что комплексная функция всех этих характеристик делает лекарство способным проходить через гематоэнцефалический барьер. Исследование показало, что диэлектрическая проницаемость барьера «основана на измерении поверхностной активности и, как таковая, учитывает молекулярные свойства обоихгидрофобные и заряженные остатки интересующей молекулы » [4]. Они обнаружили, что нет простого ответа на вопрос, какие соединения проникают через гематоэнцефалический барьер, а какие нет. Скорее, он основан на комплексном анализе поверхностной активности молекулы, а также относительный размер .

Проблемы с доставкой лекарств [ править ]

Помимо простого прохождения через гематоэнцефалический барьер, сохраняются и другие проблемы. Первый из них заключается в том, что часто, даже если соединение преодолевает барьер, оно не делает этого так, чтобы лекарство находилось в терапевтически релевантной концентрации. [5] Это может иметь множество причин, самая простая из которых заключается в том, что способ производства препарата позволяет лишь небольшому количеству препарата проходить через барьер. Другой причиной этого могло бы быть связывание с другими белками в организме, делающее лекарство неэффективным, чтобы быть терапевтически активным или способным проходить через барьер с прилипшим белком . [6] Еще одна проблема, которую необходимо учитывать, - это присутствие ферментов вткань мозга, которая может сделать препарат неактивным. Препарат может хорошо проходить через мембрану, но будет разрушен, как только попадет в ткань мозга, что сделает его бесполезным. Все это проблемы, которые необходимо решать и учитывать, пытаясь доставить эффективные лекарственные препараты в ткани мозга. [5]

Возможные решения [ править ]

Экзосомы для лечения через гематоэнцефалический барьер [ править ]

Группа из Оксфордского университета под руководством профессора Мэтью Вуда утверждает, что экзосомы могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и доставлять миРНК , антисмысловые олигонуклеотиды, химиотерапевтические агенты и белки конкретно в нейроны после их системного введения (в кровь). Поскольку эти экзосомы способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, этот протокол может решить проблему плохой доставки лекарств в центральную нервную систему и вылечить, среди других заболеваний, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак мозга. Лаборатория недавно получила награду за новый крупный проект стоимостью 30 миллионов евро, в котором ведущие специалисты из 14 академических институтов, двух биотехнологических компаний и семи фармацевтических компаний воплотили концепцию в клинике. [7] [8] [9][10]

За наркотики [ править ]

Это процесс маскировки медицинских активных молекул липофильными молекулами, которые позволяют ему лучше проникать через гематоэнцефалический барьер. Лекарства можно замаскировать, используя более липофильные элементы или структуры. Эта форма препарата будет неактивным из-за липофильных молекул , но затем будет активирован, либо ферментативной деградации или какого - либо другого механизма для удаления липофильныхмаскировка для высвобождения препарата в активную форму. У этих пролекарств все еще есть серьезные недостатки. Первый из них заключается в том, что пролекарство может проходить через барьер, а затем также повторно проходить через барьер, никогда не высвобождая лекарство в его активной форме. Во-вторых, огромный размер этих типов молекул по-прежнему затрудняет прохождение через гематоэнцефалический барьер. [11]

Маскировка пептидов [ править ]

Подобно идее пролекарств, другой способ маскировки химического состава лекарств - это маскировка характеристик пептида путем объединения с другими молекулярными группами, которые с большей вероятностью пройдут через гематоэнцефалический барьер. Примером этого является использование молекулы холестерина вместо холестерина, которая служит для сокрытия водорастворимых характеристик лекарства. Этот тип маскировки, а также помощь в преодолении гематоэнцефалического барьера. Он также может работать, чтобы замаскировать лекарственный пептид от ферментов, расщепляющих пептиды в головном мозге [7]Также к лекарству может быть прикреплена молекула-мишень, которая помогает ему пройти через барьер, а затем, попав в мозг, разлагается таким образом, что лекарство не может пройти обратно через мозг. Как только лекарство не может пройти обратно через барьер, его можно сконцентрировать и сделать эффективным для терапевтического использования. [7] Однако у этого есть и недостатки. После того , как лекарственное средство находится в головном мозге есть точка , где она должна быть деградировал , чтобы предотвратить передозировку в ткань головного мозга . Кроме того, если лекарство не может пройти обратно через гематоэнцефалический барьер, это усугубляет проблему дозировки, и потребуется тщательный контроль. Чтобы это было эффективным, должен существовать механизм удаления активной формы лекарства из ткани мозга. [7]

Рецептор-опосредованные пермабилизаторы [ править ]

Это лекарственные соединения, которые увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера. [12] Благодаря уменьшению ограничивающего действия барьера, молекула намного легче проходит через него. Эти препараты временно увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера за счет увеличения осмотического давления в крови, которое ослабляет плотные контакты между эндотелиальными клетками . Разбавляя плотные контакты, можно ввести нормальное введение лекарств через [IV], которое эффективно попадет в мозг. [8]Это должно происходить в строго контролируемой среде из-за риска, связанного с этими препаратами. Во-первых, мозг может быть переполнен молекулами, которые плавают в кровотоке и обычно блокируются барьером. Во-вторых, когда плотные контакты ослабляются, гомеостаз мозга также может нарушиться, что может привести к судорогам и нарушению функции мозга. [8]

Наночастицы [ править ]

Наиболее многообещающей системой доставки лекарств являются системы доставки наночастиц , это системы, в которых лекарство связано с наночастицей, способной преодолевать гематоэнцефалический барьер. Наиболее многообещающим соединением для получения наночастиц является сывороточный альбумин человека (HSA). Основные преимущества этого заключаются в том, что частицы, изготовленные из HSA, хорошо переносятся без серьезных побочных эффектов, а функциональные группы альбумина могут использоваться для модификации поверхности, которая позволяет специфическому поглощению клеток. [5] Было показано, что эти наночастицы преодолевают гематоэнцефалический барьер, несущие лекарства хозяина. Чтобы повысить эффективность наночастиц, ученые пытаются покрыть наночастицы.чтобы они могли более эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер. Исследования показали, что «покрытие [наночастиц] полисорбатом 80 приводило к концентрации доксорубицина в мозге до 6 мкг / г после внутривенной инъекции 5 мг / кг» по сравнению с отсутствием заметного увеличения при инъекции одного лекарственного средства. или наночастицы без покрытия. [13] Это совершенно новая наука и технология, поэтому реальная эффективность этого процесса до конца не изучена. Каким бы молодым ни было исследование, результаты многообещающие указывают на то, что нанотехнологии - это путь вперед в лечении различных заболеваний головного мозга .

Загружен сфокусированный ультразвук с усилением микропузырьков [ править ]

Микропузырьки - это маленькие «пузыри» монолипидов , которые могут проходить через гематоэнцефалический барьер. Они образуют липофильный пузырь, который может легко пройти через барьер. [14] Одним из препятствий для этого является то, что эти микропузырьки довольно большие, что препятствует их диффузии в мозг. Этому противодействует сфокусированный ультразвук . Ультразвук повышает проницаемость барьера гематоэнцефалического, вызывая помехи в плотных контактах в локализованных областях. Это в сочетании с микропузырьками обеспечивает очень специфическую область диффузии длямикропузырьки , потому что они могут распространяться только там, где ультразвук разрушает барьер. [10] гипотеза и полезность из них является возможностью загрузки микропузыреков с активным лекарственным средством диффундировать через барьер и целевой конкретную область. [10] Есть несколько важных факторов, делающих это жизнеспособным решением для доставки лекарств . Во-первых, загруженный микропузырьк не должен быть существенно больше ненагруженного пузырька. Это гарантирует, что диффузия будет аналогичной, и ультразвукового разрушения будет достаточно, чтобы вызвать диффузию.. Второй фактор, который необходимо определить, - это стабильность загруженного микропузырька. Это означает, что лекарство полностью удерживается в пузыре или есть утечка. Наконец, необходимо определить, как лекарство должно высвобождаться из микропузырька, когда оно проходит через гематоэнцефалический барьер. Исследования показали эффективность этого метода для доставки лекарств в определенные участки мозга на животных моделях. [10]

См. Также [ править ]

  • Дизайн ретрометаболических препаратов

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Неврология, Purves et al. Sinauer Associates, Inc. 2008.
  2. ^ Рубин, LL, & Staddon, JM (1999). Клеточная биология гематоэнцефалического барьера. Ежегодный обзор нейробиологии, 22 (1), 11-28. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.22.1.11
  3. ^ Рам и Лакхан, Н., & Альтман, J. (1990). Преодолевая барьер между кровью и мозгом. New Scientist, 128, 52-52.
  4. ^ a b Силиг, А., Готчлих, Р., и Девант, Р.М. (1994). Метод определения способности лекарств диффундировать через гематоэнцефалический барьер. Слушания Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 91 (1), 68-72.
  5. ^ a b c Дадпарвар, М., Вагнер, С., Вена, С., Куфлейтнер, Дж., Ворек, Ф., фон Бризен, Х., и Кройтер, Дж. (2011). HI 6 наночастицы человеческого сывороточного альбумина - разработка и транспортировка через гематоэнцефалический барьер in vitro. Письма по токсикологии , 206 (1), 60-66. DOI : 10.1016 / j.toxlet.2011.06.027
  6. Перейти ↑ Tamai, I., & Tsuji, A. (1996). Доставка лекарств через гематоэнцефалический барьер. Advanced Drug Delivery Reviews, 19 (3), 401-424. DOI : 10.1016 / 0169-409x (96) 00011-7
  7. ^ a b c d Альварес-Эрвити Л., Сеу И., Инь Х., Беттс С., Лакхал С., Вуд М.Дж. (2011). Доставка миРНК в мозг мыши путем системной инъекции целевых экзосом. Nat Biotechnol. 2011 Апрель; 29 (4): 341-5. DOI: 10.1038 / NBT.1807
  8. ^ a b c Эль-Андалуси С., Ли Й, Лакхал-Литтлтон С., Ли Дж., Сеу И., Гардинер С., Альварес-Эрвити Л., Сарджент И. Л., Вуд М. Дж. (2011). Опосредованная экзосомами доставка миРНК in vitro и in vivo. Nat Protoc. 2012 декабрь; 7 (12): 2112-26. DOI: 10.1038 / nprot.2012.131
  9. ^ EL Andaloussi S, Mäger I, Breakefield XO, Вуд MJ. (2013). Внеклеточные везикулы: биология и новые терапевтические возможности. Nat Rev Drug Discov. 2013 Май; 12 (5): 347-57. DOI: 10.1038 / nrd3978
  10. ^ a b c d Эль Андалуси С., Лакхал С., Магер I, Вуд М.Дж. (2013). Экзосомы для адресной доставки миРНК через биологические барьеры. Adv Drug Deliv Rev., 2013 Март; 65 (3): 391-7. DOI: 10.1016 / j.addr.2012.08.008
  11. ^ Нарушение системы безопасности мозга. (2001). Журнал исследований потребителей, 84, 21-21-23.
  12. ^ Secko, D. (2006). Нарушение гематоэнцефалического барьера. Канадская медицинская ассоциация. Журнал, 174 (4), 448-448.
  13. ^ Wohlfart, С., Халанский, А.С., Гельперина, С., Бегли Д., & Kreuter, J. (2011). Кинетика транспорта доксорубицина, связанного с наночастицами, через гематоэнцефалический барьер. Журнал контролируемого выпуска, 154 (1), 103-107. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2011.05.010
  14. ^ McDannold, Н., Zhang, Y., & Выходцев, Н. (2011). На нарушение гематоэнцефалического барьера и повреждение сосудов, вызванное ультразвуковыми импульсами в сочетании с микропузырьками, может повлиять выбор протокола анестезии. Ультразвук в медицине и биологии, 37 (8), 1259-1270. DOI : 10.1016 / j.ultrasmedbio.2011.04.019