Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Белок TolC, компонент внешней мембраны трехстороннего оттока у Escherichia coli .
AcrB, другой компонент помпы, Escherichia coli .

Все микроорганизмы, за некоторыми исключениями, имеют в своем геноме высококонсервативные последовательности ДНК, которые транскрибируются и транслируются в эффлюксные насосы. Оттокные насосы способны выводить из клеток различные токсичные соединения , такие как антибиотики , тяжелые металлы, органические загрязнители, производимые растениями соединения, сигналы кворума, бактериальные метаболиты и нейротрансмиттеры посредством активного оттока, который является жизненно важным для метаболизма ксенобиотиков.. Этот активный механизм оттока отвечает за различные типы устойчивости к бактериальным патогенам внутри видов бактерий, наиболее беспокоящим из которых является устойчивость к антибиотикам, поскольку микроорганизмы могут иметь адаптированные оттокные насосы для вывода токсинов из цитоплазмы во внеклеточную среду. [1]

Системы отвода работают через энергозависимый механизм ( активный транспорт ), выкачивая нежелательные токсичные вещества через специальные отводящие насосы. Некоторые системы оттока являются лекарственными препаратами, тогда как другие могут работать с несколькими лекарственными средствами с небольшими переносчиками множественной лекарственной устойчивости (SMR). [2] [3]

Оттокные насосы - это белковые переносчики, локализованные в цитоплазматической мембране всех типов клеток. Они являются активными переносчиками , что означает, что для выполнения своей функции им требуется источник химической энергии. Некоторые из них являются первичными активными переносчиками, использующими гидролиз аденозинтрифосфата в качестве источника энергии, тогда как другие являются вторичными активными переносчиками ( унипортерами , симпортерами или антипортерами ), в которых транспорт связан с электрохимической разностью потенциалов, создаваемой перекачкой ионов водорода или натрия. в камеру.

Бактериальный [ править ]

Переносчики бактериального оттока подразделяются на пять основных суперсемейств на основе их аминокислотной последовательности и источника энергии, используемого для экспорта их субстратов:

  1. Основной посредник надсемейства (МФС) [4]
  2. АТФ-связывающего кассетного надсемейство (АВС) [4]
  3. Семейство малой множественной лекарственной устойчивости (SMR) [4]
  4. Сопротивления клубнеобразования-клеточное деление надсемейства (RND) [4]
  5. Семейство мультиантимикробных экструзионных белков (MATE). [4]

Из них только суперсемейство ABC является первичными переносчиками, остальные являются вторичными переносчиками, использующими градиент протонов или натрия в качестве источника энергии. В то время как MFS доминирует у грамположительных бактерий , семейство RND когда-то считалось уникальным для грамотрицательных бактерий. С тех пор они были обнаружены во всех крупных королевствах . [5]

Структура [ править ]

Оттокные насосы обычно состоят из белка внешней мембраны, среднего периплазматического белка, белка внутренней мембраны и трансмембранного протока. Трансмембранный проток расположен во внешней мембране клетки. Проток также связан с двумя другими белками: белком периплазматической мембраны и интегральным мембранным переносчиком. Белок периплазматической мембраны и белок внутренней мембраны системы связаны, чтобы контролировать открытие и закрытие протока (канала). Когда токсин связывается с этим белком внутренней мембраны, белки внутренней мембраны вызывают биохимический каскад, который передает сигналы белку периплазматической мембраны и белку внешней мембраны, чтобы открыть канал и вывести токсин из клетки. В этом механизме используется энергозависимый,белок-белковое взаимодействие, которое создается переносом токсина для иона H + внутренним мембранным транспортером.[6] Полностью собранные in vitro и in vivo структуры насоса AcrAB-TolC были решены с помощью криоЭМ и криоЭТ. [7] [8]

Функция [ править ]

Хотя антибиотики являются наиболее клинически важными субстратами систем оттока, вероятно, что большинство оттокных насосов имеют другие естественные физиологические функции. Примеры включают:

  • Система оттока AcrAB E. coli , которая имеет физиологическую роль выкачивания желчных и жирных кислот, чтобы снизить их токсичность. [9]
  • Насос Ptr семейства MFS у Streptomyces pristinaespiralis , по-видимому, является насосом аутоиммунитета для этого организма, когда он включает производство пристинамицинов I и II. [10]
  • Предполагается, что система AcrAB-TolC в E. coli играет роль в транспорте компонентов кальциевых каналов в мембране E. coli . [11]
  • Система MtrCDE играет защитную роль, обеспечивая устойчивость к фекальным липидам в ректальных изолятах Neisseria gonorrhoeae . [12]
  • Система оттока AcrAB Erwinia amylovora важна для вирулентности этого организма , колонизации растений (хозяев) и устойчивости к токсинам растений. [13]
  • Компонент MexXY мультилекарственной системы оттока MexXY-OprM P. aeruginosa индуцируется антибиотиками, которые воздействуют на рибосомы через продукт гена PA5471. [14]

Способность систем оттока распознавать большое количество соединений, отличных от их естественных субстратов, вероятно, объясняется тем, что распознавание субстратов основано на физико-химических свойствах, таких как гидрофобность , ароматичность и ионизируемость, а не на определенных химических свойствах, как в классическом ферменте - субстрате или лиганд - распознавание рецептора . Поскольку большинство антибиотиков представляют собой амфифильные молекулы, обладающие как гидрофильными, так и гидрофобными свойствами, они легко распознаются многими насосами для оттока. [ необходима цитата ]

Влияние на устойчивость к противомикробным препаратам [ править ]

Влияние механизмов оттока на устойчивость к противомикробным препаратам велико; обычно это связано со следующим:

  • Эти генетические элементы , кодирующие эффлюксных насосы могут быть закодированы на хромосомах и / или плазмид , тем самым способствуя как собственного (естественного) и приобретенного сопротивления соответственно. В качестве внутреннего механизма устойчивости, откачивающий насос гены могут выжить враждебную среду (например , в присутствии антибиотиков) , который позволяет для отбора мутантов , которые перепредставленных экспрессируют эти гены. Расположение на транспортируемых генетических элементах в виде плазмид или транспозонов также выгодно для микроорганизмов, поскольку позволяет легко распространять отток генов между отдаленными видами. [15]
  • Антибиотики могут действовать как индукторы и регуляторы экспрессии некоторых насосов оттока. [14]
  • Экспрессия нескольких насосов оттока у данного вида бактерий может привести к широкому спектру устойчивости при рассмотрении общих субстратов некоторых насосов оттока с несколькими лекарственными средствами, где один насос оттока может придавать устойчивость к широкому спектру противомикробных препаратов. [16]

Эукариотический [ править ]

В эукариотических клетках существование насосов оттока известно с момента открытия Р-гликопротеина в 1976 году Джулиано и Лингом . [17] Оттокные насосы являются одной из основных причин устойчивости эукариотических клеток к противоопухолевым препаратам. Они включают переносчики монокарбоксилатов (MCT), белки множественной лекарственной устойчивости (MDR), также называемые P-гликопротеином, белки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), переносчики пептидов (PEPT) и переносчики Na + фосфата (NPT). Эти переносчики распределяются по определенным участкам проксимальных канальцев почек, кишечника, печени, гематоэнцефалического барьера и других участков головного мозга.

Ингибиторы [ править ]

В настоящее время проводится несколько испытаний по разработке лекарств, которые можно вводить совместно с антибиотиками, чтобы действовать как ингибиторы экструзии антибиотиков, опосредованной оттоком. На данный момент ни один ингибитор оттока не был одобрен для терапевтического использования, но некоторые из них используются для определения распространенности оттока в клинических изолятах и ​​в исследованиях клеточной биологии . Верапамил , например, используется для блокирования опосредованного Р-гликопротеином оттока ДНК-связывающих флуорофоров , тем самым облегчая сортировку флуоресцентных клеток по содержанию ДНК. Было показано, что различные натуральные продукты подавляют отток бактерий, в том числе каротиноиды капсантин и капсорубин ,[18] флавоноиды ротенон и хризин , [18] и алкалоид лизергол . [19] Некоторые наночастицы , например оксид цинка , также подавляют отток бактерий. [20]

См. Также [ править ]

  • Устойчивость к антибиотикам

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бланко П., Эрнандо-Амадо С., Реалес-Кальдерон Дж. А., Корона Ф, Лира Ф, Алькальде-Рико М. и др. (Февраль 2016 г.). «Бактериальные насосы для оттока нескольких лекарственных препаратов: гораздо больше, чем детерминанты устойчивости к антибиотикам» . Микроорганизмы . 4 (1): 14. doi : 10.3390 / microorganisms4010014 . PMC  5029519 . PMID  27681908 .
  2. Перейти ↑ Bay DC, Turner RJ (2016). Малые оттокные насосы с множественной лекарственной устойчивостью . Швейцария: Springer International Publishing. п. 45. ISBN 978-3-319-39658-3.
  3. ↑ Sun J, Deng Z, Yan A (октябрь 2014 г.). «Насосы бактериального мультилекарственного оттока: механизмы, физиология и фармакологические применения» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 453 (2): 254–67. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2014.05.090 . PMID 24878531 . 
  4. ^ а б в г д Delmar JA, Su CC, Yu EW (2014). «Бактериальные переносчики множественного лекарственного истока» . Ежегодный обзор биофизики . 43 : 93–117. DOI : 10,1146 / annurev-Biophys-051013-022855 . PMC 4769028 . PMID 24702006 .  
  5. ^ Lubelski J, Конингс WN, Дриссен AJ (сентябрь 2007). «Распространение и физиология переносчиков типа ABC, способствующих множественной лекарственной устойчивости бактерий» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 71 (3): 463–76. DOI : 10.1128 / MMBR.00001-07 . PMC 2168643 . PMID 17804667 .  
  6. ^ Ughachukwu P, Unekwe P (июль 2012). «Опосредованная оттоком помпа резистентность в химиотерапии» . Анналы исследований в области медицины и здравоохранения . 2 (2): 191–8. DOI : 10.4103 / 2141-9248.105671 . PMC 3573517 . PMID 23439914 .  
  7. ^ Ван, Z; Fan, G; Hryc, CF; Blaza, JN; Серышева, И.И. Шмид, М.Ф .; Чиу, Вт; Луизи, BF; Du, D (29 марта 2017 г.). «Аллостерический транспортный механизм для откачивающего насоса для нескольких лекарственных препаратов AcrAB-TolC» . eLife . 6 . DOI : 10.7554 / eLife.24905 . PMC 5404916 . PMID 28355133 .  
  8. ^ Ши, X; Чен, М; Ю, З; Белл, JM; Wang, H; Форрестер, я; Вильярреал, H; Jakana, J; Ду, Д; Луизи, BF; Ludtke, SJ; Ван, З. (14 июня 2019 г.). «Конструкция на месте и сборка многоканального откачивающего насоса AcrAB-TolC» . Nature Communications . 10 (1): 2635. Bibcode : 2019NatCo..10.2635S . DOI : 10.1038 / s41467-019-10512-6 . PMC 6570770 . PMID 31201302 .  
  9. ^ Okusu Н, М Д, Никайдо Н (январь 1996). «Оттокный насос AcrAB играет важную роль в фенотипе устойчивости к антибиотикам мутантов Escherichia coli с множественной устойчивостью к антибиотикам (Mar)» . Журнал бактериологии . 178 (1): 306–8. DOI : 10.1128 / jb.178.1.306-308.1996 . PMC 177656 . PMID 8550435 .  
  10. ^ Vecchione JJ, Александр Б, Sello JK (ноябрь 2009). «Два различных основных фасилитатора суперсемейства оттока лекарств опосредуют резистентность к хлорамфениколу у Streptomyces coelicolor» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 53 (11): 4673–7. DOI : 10,1128 / AAC.00853-09 . PMC 2772354 . PMID 19687245 .  
  11. ^ Du D, Wang Z, James NR, Voss JE, Klimont E, Ohene-Agyei T и др. (Май 2014 г.). «Устройство многокомпонентного откачивающего насоса AcrAB-TolC» . Природа . 509 (7501): 512–5. Bibcode : 2014Natur.509..512D . DOI : 10,1038 / природа13205 . PMC 4361902 . PMID 24747401 .  
  12. ^ Rouquette C, Harmon JB, Shafer WM (август 1999). «Для индукции mtrCDE-кодируемой системы откачивающего насоса Neisseria gonorrhoeae требуется MtrA, AraC-подобный белок» . Молекулярная микробиология . 33 (3): 651–8. DOI : 10.1046 / j.1365-2958.1999.01517.x . PMID 10417654 . 
  13. ^ Pletzer Д, Вайнгарт Н (январь 2014). «Характеристика AcrD, насоса для оттока нескольких лекарственных препаратов типа резистентности-клубеньков с делением от возбудителя бактериального ожога Erwinia amylovora» . BMC Microbiology . 14 : 13. DOI : 10,1186 / 1471-2180-14-13 . PMC 3915751 . PMID 24443882 .  
  14. ↑ a b Morita Y, Sobel ML, Poole K (март 2006 г.). «Антибиотикиндуцибельность системы множественного оттока MexXY Pseudomonas aeruginosa: участие продукта гена PA5471, индуцируемого антибиотиками» . Журнал бактериологии . 188 (5): 1847–55. DOI : 10.1128 / JB.188.5.1847-1855.2006 . PMC 1426571 . PMID 16484195 .  
  15. ^ Li XZ, Plésiat P, Никайдо H (апрель 2015). «Проблема опосредованной оттоком устойчивости к антибиотикам у грамотрицательных бактерий» . Обзоры клинической микробиологии . 28 (2): 337–418. DOI : 10.1128 / CMR.00117-14 . PMC 4402952 . PMID 25788514 .  
  16. ^ Бланко П., Эрнандо-Амадо С., Реалес-Кальдерон Дж. А., Корона Ф, Лира Ф, Алькальде-Рико М. и др. (Февраль 2016 г.). «Бактериальные насосы для оттока нескольких лекарственных препаратов: гораздо больше, чем детерминанты устойчивости к антибиотикам» . Микроорганизмы . 4 (1): 14. doi : 10.3390 / microorganisms4010014 . PMC 5029519 . PMID 27681908 .  
  17. ^ Хулиано RL, Лин V (ноябрь 1976). «Поверхностный гликопротеин, регулирующий проницаемость лекарственного средства в мутантах клеток яичника китайского хомячка». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 455 (1): 152–62. DOI : 10.1016 / 0005-2736 (76) 90160-7 . PMID 990323 . 
  18. ^ a b Мольнар Дж., Энги Х., Хоманн Дж., Мольнар П., Дели Дж., Весоловска О. и др. (2010). «Устранение множественной лекарственной устойчивости естественными веществами растений». Актуальные темы медицинской химии . 10 (17): 1757–68. DOI : 10.2174 / 156802610792928103 . PMID 20645919 . 
  19. ^ Cushnie TP, Cushnie B, Lamb AJ (ноябрь 2014). «Алкалоиды: обзор их антибактериальной, антибактериальной и антивирулентной активности» . Международный журнал противомикробных агентов . 44 (5): 377–86. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2014.06.001 . PMID 25130096 . 
  20. ^ Banoee М, Сеиф S, Назари ZE, Джафари-Fesharaki Р, Шахверди HR, Moballegh А, и др. (Май 2010 г.). «Наночастицы ZnO усиливают антибактериальную активность ципрофлоксацина против Staphylococcus aureus и Escherichia coli» (PDF) . Журнал исследований биомедицинских материалов, часть B: прикладные биоматериалы . 93 (2): 557–61. DOI : 10.1002 / jbm.b.31615 . PMID 20225250 .