Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Полипротеин покрытия TLV / ENV
Идентификаторы
СимволTLV_coat
PfamPF00429
ИнтерПроIPR018154
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Env - это вирусный ген, кодирующий белок, образующий вирусную оболочку . [1] Экспрессия гена env позволяет ретровирусам нацеливаться и прикрепляться к определенным типам клеток, а также проникать в клеточную мембрану- мишень . [2]

Анализ структуры и последовательности нескольких различных генов env позволяет предположить, что белки Env представляют собой слитные машины типа 1 . [3] Машины слияния типа 1 первоначально связывают рецептор на поверхности клетки-мишени, что запускает конформационные изменения , позволяющие связывать слитый белок . Слитый пептид вставляет себя в мембране клетки - хозяина и приносит мембрану клетки - хозяина , в непосредственной близости от вирусной мембраны , чтобы облегчить слияние мембран. [4]

Хотя существуют значительные различия в последовательности гена env между ретровирусами , этот ген всегда расположен ниже gag , pro и pol . Для экспрессии мРНК env должна быть сплайсирована .

Зрелым продуктом гена env является вирусный спайковый белок, который состоит из двух основных частей: поверхностного белка (SU) и трансмембранного белка (TM). Тропизм вируса определяется доменом SU белка , поскольку она отвечает за функции связывания рецептора вируса. Таким образом, домен SU определяет специфичность вируса в отношении отдельной рецепторной молекулы. [2]

Физическая структура [ править ]

Олигомеризация [ править ]

Ретровирусные гликопротеины представляют собой олигомерные комплексы, которые состоят из гетеродимеров SU-TM , которые образуются в эндоплазматическом ретикулуме после трансляции гликозилированного предшественника Env. [5] Расположение этих гетеродимеров определяет трехмерную структуру зубчатого шипа на вирусной поверхности. Белки Env вируса саркомы и лейкоза птиц ( ASLV ) и вируса лейкемии мышей ( MLV ) являются тримерами гетеродимеров SU-TM. [6] Белок Env вируса иммунодефицита человека ( ВИЧ ) также имеет тримерную структуру из гетеродимеров. [7]Считается, что внутриклеточный транспорт растущего белка в некоторой степени зависит от олигомеризации предшественников Env, что позволяет гидрофобным последовательностям быть скрытыми внутри структуры белка. Эта олигомеризация также участвует в инициации слияния с мембраной клетки-мишени. [8]

Посттрансляционная модификация [ править ]

Env можно модифицировать, добавляя олигосахариды, богатые маннозой, - процесс, который происходит в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и осуществляется ферментами клетки-хозяина. Котрансляционное гликозилирование происходит в аспарагине в мотивах Asn-X-Ser или Asn-X-Thr. Различные ретровирусы широко различаются по сайтам N-связанного гликозилирования: ВИЧ-1 может иметь до 30 гликозилированных сайтов, 25 из которых находятся в gp120 . На другом конце спектра MMTV ( вирус опухоли молочной железы мышиимеет только 4 сайта для добавления олигосахаридов (два на gp52 и два на gp37). Считается, что добавление олигосахаридов играет роль в правильной укладке Env, предположительно за счет стабилизации структуры белка. Без правильной укладки транспорт и функция белка могут быть серьезно нарушены. [2] Важность гликозилирования Env в ВИЧ-1 была подтверждена путем синтеза гликопротеина в присутствии ингибитора гликозилирования туникамицина . Синтезированный белок был неправильно свернут и не мог связывать CD4 . Однако связывание рецептора было минимальным, когда секретируемый продукт env был ферментативно дегликозилирован. [9]

В ВИЧ [ править ]

Схема вириона ВИЧ

Ген env кодирует белок gp160, который образует гомотример и расщепляется на gp120 и gp41 протеазой клетки-хозяина , фурином . Чтобы сформировать активный слитый белок, полипептиды SU gp120 и TM gp41 остаются нековалентно связанными вместе, но это взаимодействие часто нестабильно, что приводит к отщеплению растворимого gp120 и связанного с мембраной gp41 «пеньков». По отдельности расщепление фурином неэффективно, и вирионы часто высвобождаются с неактивным, нерасщепленным gp160. Из-за высокой распространенности этих неактивных форм иммунная система часто вырабатывает антитела, которые нацелены на неактивный Env, а не на активные формы белка оболочки. См. Цикл репликации ВИЧ .

Экспрессия Env регулируется продуктом гена rev . Экспериментальная делеция rev привела к неспособности обнаружить белок Env, и уровни мРНК env в цитоплазме клетки были значительно снижены. Однако, когда анализировали общую клеточную РНК, итоговые значения env- РНК не имели существенной разницы в присутствии и отсутствии коэкспрессии rev . Было обнаружено, что без экспрессии rev наблюдалось заметное увеличение ядерной РНК env , что позволяет предположить, что rev играет важную роль в ядерном экспорте мРНК env . [10] Роль рев.было дополнительно выяснено, когда было обнаружено, что Rev действует in trans для нацеливания на конкретную последовательность, присутствующую в гене env ВИЧ-1, чтобы инициировать экспорт не полностью сплайсированной РНК ВИЧ-1 из ядра. [11]

env gp160; гликопротеин оболочки
Идентификаторы
ОрганизмВИЧ 1
Символenv
Entrez155971
RefSeq (Prot)NP_057856.1
UniProtP04578
Прочие данные
Хромосомавирусный геном: 0,01 - 0,01 Мб
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

gp120 [ править ]

Основная статья: gp120

Находящийся на поверхности вирусной оболочки, гликопротеин gp120 связывается с рецептором CD4 на любой клетке-мишени, которая имеет такой рецептор, особенно с хелперной Т-клеткой . Выделены штаммы ВИЧ-1, способные проникать в клетки-хозяева, отрицательные по CD4. Эта независимость от CD4 связана со спонтанной мутацией в гене env . Присутствия корецептора , CXCR 4 , достаточно для этого мутантного штамма, чтобы инфицировать клетки человека. Штамм с этим фенотипомбыло обнаружено семь мутаций в последовательности, кодирующей gp120, и предполагается, что эти мутации вызывают конформационные изменения в gp120, которые позволяют вирусу напрямую взаимодействовать с корецептором. [12]

Поскольку связывание с рецептором CD4 является наиболее очевидным шагом в развитии ВИЧ-инфекции, gp120 был одной из первых целей исследования вакцины против ВИЧ . Этим усилиям препятствует механизм слияния, используемый ВИЧ, что чрезвычайно затрудняет нейтрализацию антителами. Перед связыванием с клеткой-хозяином gp120 остается эффективно скрытым от антител, поскольку он скрыт в белке и защищен сахарами. Gp120 подвергается воздействию только тогда, когда он находится в непосредственной близости от клетки-хозяина, а пространство между мембранами вируса и клетки-хозяина достаточно мало, чтобы стерически препятствовать связыванию антител. [13]

gp41 [ править ]

Основная статья: gp41

Гликопротеин gp41 нековалентно связан с gp120 и обеспечивает вторую стадию проникновения ВИЧ в клетку. Первоначально он похоронен внутри вирусной оболочки, но когда gp120 связывается с рецептором CD4, gp120 меняет свою конформацию, вызывая экспонирование gp41, где он может способствовать слиянию с клеткой-хозяином.

Препараты- ингибиторы слияния, такие как энфувиртид, блокируют процесс слияния, связываясь с gp41. [14]

Env в MMTV [ править ]

Ген env вируса опухоли молочной железы мыши ( MMTV ) кодирует полипротеин gp70 ( P10259 ), который расщепляется с образованием поверхностных (SU) и трансмембранных (TM) продуктов Env. Gp52 - это субъединица SU в MMTV, а gp36 - субъединица TM. Gp52 - это гликопротеин с массой 52 000 дальтон, а gp36 - гликопротеин с концентрацией 36 000 дальтон. [15] [16]

MMTV Env представляет особый интерес для исследователей из-за открытия, что он кодирует иммунорецепторный мотив активации тирозина (I TAM ), который, как было показано, трансформирует клетки молочной железы человека и мыши в культуре. Этот ITAM деполяризует эпителиальные ацинарные структуры, тем самым изменяя фенотип клеток и заставляя их стать злокачественными. [16]

Env в ASLV [ править ]

Подгруппа А [ править ]

Вирусы птичьей саркомы и лейкоза ( ASLV ) делятся на десять подгрупп (от A до J). Гликопротеин оболочки подгруппы A называется EnvA, и его ген env кодирует белок-предшественник, известный как Pr95. Этот предшественник расщепляется ферментами клетки-хозяина с образованием субъединицы поверхностного белка gp85 и субъединицы трансмембранного белка gp37, которые гетеродимеризуются, а затем образуют тример. Вирус не может инфицировать клетки до завершения обработки белка-предшественника оболочки. [17] Для проникновения вируса в цитозоль клетки-хозяина необходим низкий pH . [18]

Env в MLV [ править ]

ENV ген вируса мышиного лейкоза (MLV) кодов для 71000-дальтон гликопротеина, gp71. Этот мембранный рецептор был выделен из вируса лейкемии мышей Раушера (R-MuLV). [19]

Env в эволюции млекопитающих [ править ]

Ретровирусный белок env был захвачен несколько раз в ходе эволюции млекопитающих и экспрессируется в плацентарной ткани, где он способствует слиянию эмбриональных и материнских клеток. У млекопитающих этот белок называется синцитином . [20] [21]

См. Также [ править ]

  • Вирусный структурный белок


Ссылки [ править ]

  1. ^ Gene + Products, + env в Медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США(MeSH)
  2. ^ a b c Coffin JM, Hughes SH, Vamus HE (1997). Ретровирусы . Плейнвью, Нью-Йорк: Лаборатория издательства Колд-Спринг-Харбор. ISBN 978-0-87969-497-5.
  3. ^ Caffrey M, Cai M, Kaufman J, Stahl SJ, Wingfield PT, Covell DG, Gronenborn AM, Clore GM (август 1998). «Трехмерная структура решения эктодомена 44 кДа SIV gp41» . EMBO J . 17 (16): 4572–84. DOI : 10.1093 / emboj / 17.16.4572 . PMC 1170787 . PMID 9707417 .  
  4. Перейти ↑ Colman PM, Lawrence MC (апрель 2003 г.). «Структурная биология слияния вирусных мембран типа I». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 4 (4): 309–19. DOI : 10.1038 / nrm1076 . PMID 12671653 . S2CID 31703688 .  
  5. ^ Айнфельд Д, Е Хантер (ноябрь 1988). «Олигомерная структура гликопротеина ретровируса-прототипа» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 85 (22): 8688–92. Bibcode : 1988PNAS ... 85.8688E . DOI : 10,1073 / пнас.85.22.8688 . PMC 282525 . PMID 2847170 .  
  6. ^ Kamps CA, Лин YC, Вонг PK (октябрь 1991). «Олигомеризация и транспорт белка оболочки вируса мышиного лейкоза Молони-TB и ts1, нейровирулентного термочувствительного мутанта MoMuLV-TB». Вирусология . 184 (2): 687–94. DOI : 10.1016 / 0042-6822 (91) 90438-H . PMID 1887590 . 
  7. ^ Tran EE, Borgnia MJ, Kuybeda O, Schauder DM, Bartesaghi А, Франк Г.А., Sapiro G, Милн JL, Субраманьям S (2012). «Структурный механизм активации тримерного гликопротеина оболочки ВИЧ-1» . PLOS Pathog . 8 (7): e1002797. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1002797 . PMC 3395603 . PMID 22807678 .  
  8. ↑ Earl PL, Doms RW, Moss B (сентябрь 1992 г.). «Мультимерное связывание CD4, проявляемое димерами белка оболочки вируса иммунодефицита человека и обезьяны» . J. Virol . 66 (9): 5610–4. DOI : 10,1128 / JVI.66.9.5610-5614.1992 . PMC 289124 . PMID 1501294 .  
  9. ↑ Li Y, Luo L, Rasool N, Kang CY (январь 1993 г.). «Гликозилирование необходимо для правильного сворачивания gp120 вируса иммунодефицита человека в связывании CD4» . J. Virol . 67 (1): 584–8. DOI : 10,1128 / JVI.67.1.584-588.1993 . PMC 237399 . PMID 8416385 .  
  10. ^ Хаммаршельду ML, Хаймер J, Хаммаршельд B, Сангван I, Альберт L, Рекош D (май 1989). «Регулирование экспрессии вируса иммунодефицита человека env с помощью продукта гена rev» . J. Virol . 63 (5): 1959–66. DOI : 10,1128 / JVI.63.5.1959-1966.1989 . PMC 250609 . PMID 2704072 .  
  11. ^ Малит MH, Hauber J, Le SY, Майзель СП, Каллен BR (март 1989). «Трансактиватор rev HIV-1 действует через структурированную последовательность-мишень, чтобы активировать ядерный экспорт несплицированной вирусной мРНК». Природа . 338 (6212): 254–7. Bibcode : 1989Natur.338..254M . DOI : 10.1038 / 338254a0 . PMID 2784194 . S2CID 4367958 .  
  12. ^ Dumonceaux Дж, Nisole S, Chanel С, Quivet л, Амара А, Baleux Р, Р Бриан, Хазан U (январь 1998). «Спонтанные мутации в гене env изолята NDK вируса иммунодефицита человека типа 1 связаны с CD4-независимым фенотипом проникновения» . J. Virol . 72 (1): 512–9. DOI : 10,1128 / JVI.72.1.512-519.1998 . PMC 109402 . PMID 9420253 .  
  13. ^ Labrijn А.Ф., Poignard Р, Раджа А, Цвик МБ, Дельгадо К, Фрэнти М, Binley Дж, Vivona В, Grundner С, Хуанг СС, Вентури М, Петропулос CJ, Wrin Т, Димитров Д. С., Робинсон Дж, Квонг PD, Вьятт RT, Содроски Дж., Бертон Д.Р. (октябрь 2003 г.). «Доступ молекул антител к консервативному сайту связывания корецептора на гликопротеине gp120 стерически ограничен для первичного вируса иммунодефицита человека типа 1» . J. Virol . 77 (19): 10557–65. DOI : 10,1128 / JVI.77.19.10557-10565.2003 . PMC 228502 . PMID 12970440 .  
  14. ^ Lalezari JP, Генри K, О'Хирн M, Montaner JS, Piliero PJ, Trottier B, Walmsley S, Cohen C, Kuritzkes DR, Eron JJ, Chung J, DeMasi R, Donatacci L, Drobnes C, Delehanty J, Salgo M (Май 2003 г.). «Энфувиртид, ингибитор слияния ВИЧ-1, для лечения лекарственно-устойчивой ВИЧ-инфекции в Северной и Южной Америке». N. Engl. J. Med . 348 (22): 2175–85. DOI : 10.1056 / NEJMoa035026 . PMID 12637625 . 
  15. ^ Каллиса AH, Ritzi EM (сентябрь 1980). «Обнаружение и характеристика поверхностных антигенов вируса опухоли молочной железы мышей: оценка содержания антигена с помощью анализа протеина А» . J. Virol . 35 (3): 876–87. DOI : 10,1128 / JVI.35.3.876-887.1980 . PMC 288881 . PMID 6252344 .  
  16. ^ a b Кац Э, Лариф М. Х., Расса Дж. К., Гранде С. М., Кинг Л. Б., Руссо Дж., Росс С. Р., Монро Дж. Г. (февраль 2005 г.). «MMTV Env кодирует ITAM, ответственный за трансформацию эпителиальных клеток молочной железы в трехмерной культуре» . J. Exp. Med . 201 (3): 431–9. DOI : 10,1084 / jem.20041471 . PMC 2213037 . PMID 15684322 .  
  17. ^ Balliet JW, Gendron K, Bates P (апрель 2000). "Мутационный анализ предполагаемого гибридного пептидного домена вируса саркомы птиц подгруппы А и лейкоза" . J. Virol . 74 (8): 3731–9. DOI : 10,1128 / JVI.74.8.3731-3739.2000 . PMC 111882 . PMID 10729148 .  
  18. ^ Барнард RJ, Нараян S, Dornadula G, Miller MD, Young JA (октябрь 2004). «Низкий уровень pH необходим для заражения вирусом саркомы птиц и лейкоза Env-зависимого проникновения вируса в цитозоль, а не для удаления оболочки вируса» . J. Virol . 78 (19): 10433–41. DOI : 10,1128 / JVI.78.19.10433-10441.2004 . PMC 516436 . PMID 15367609 .  
  19. ^ DeLarco Дж, Тодаро ГДж (июль 1976). «Мембранные рецепторы вирусов мышиного лейкоза: характеристика с использованием очищенного гликопротеина вирусной оболочки, gp71». Cell . 8 (3): 365–71. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (76) 90148-3 . PMID 8213 . S2CID 45192638 .  
  20. ^ Нова. 2016. Эндогенные ретровирусы. Получено с https://www.pbs.org/wgbh/nova/next/evolution/endogenous-retroviruses.
  21. ^ Lavialle С, Корнелис G, Dupressoir А, Эсно С, Heidmann О, Vernochet С, Heidmann Т (сентябрь 2013 г. ). «Палеовирология синцитинов, ретровирусных генов env, которые играют роль в плацентации» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 368 (один тысяча шестьсот двадцать шесть): 20120507. DOI : 10.1098 / rstb.2012.0507 . PMC 3758191 . PMID 23938756 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Genes, + env в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • env + Gene + Products, + Human + Immunodeficiency + Virus в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)