Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
NR1H4
Протеин NR1H4 PDB 1osh.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1OSH , 3BEJ , 3DCT , 3DCU , 3FLI , 3FXV , 3GD2 , 3HC5 , 3HC6 , 3L1B , 3OKH , 3OKI , 3OLF , 3OMK , 3OMM , 3OOF , 3OOK , 3RUT , 3RUU , 3RVF , 3P88 , 3P89 , 4OIV , 4WVD , 4QE6 , 4QE8

Идентификаторы
ПсевдонимыNR1H4 , BAR, FXR, HRR-1, HRR1, RIP14, подсемейство ядерных рецепторов 1, член группы H 4, PFIC5
Внешние идентификаторыOMIM: 603826 MGI: 1352464 ГомолоГен: 3760 Генные карты : NR1H4
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человека) [1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение NR1H4
Геномное расположение NR1H4
Группа12q23.1Начинать100 473 708 б.п. [1]
Конец100 564 414 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Chr.Хромосома 10 (мышь) [2]
Группа10 C2 | 10 44,98 смНачинать89 454 234 п.н. [2]
Конец89 533 585 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• ГО: 0000980 РНК - полимеразы II связывания цис-регуляторную последовательность ДНК конкретного региона
• последовательность ДНК-специфическое связывание
• ДНК связывания
• GO: 0001106 транскрипции корепрессора активности
• GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 ДНК- активность связывающего фактора транскрипции
• Активность коактиватора транскрипции GO: 0001105
• Связывание с ионами цинка
• GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 Активность связывающего ДНК активатора транскрипции, РНК-полимераза II-специфическая
• ион металла связывание
• связывание с рецептором ретиноида X
• активность рецептора стероидного гормона
• желчные кислоты связывания
• GO: 0001948 связывание белки
• лиганд-зависимый ядерный рецептор связывания
• фактор транскрипции , активность РНК - полимераза связывания II , дистальный энхансер последовательность специфичных
• хенодеоксихолевой кислоты связывания
• транскрипция ДНК регуляторной область последовательности-специфическое связывание
• РНК - полимераза II регуляторной последовательности региона -специфическое связывание ДНК
• GO: 0038050, GO: 0004886, GO: 0038051 активность ядерного рецептора
• активность рецептора желчных кислот
• GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции, РНК-полимераза II-специфическая
• транскрипция связывание факторов
• лиганд-зависимая активность коактиватора транскрипции ядерного рецептора
• активность сигнального рецептора
Сотовый компонент• ядерный эухроматин
• нуклеоплазма
• ядро клетки
• комплекс факторов транскрипции РНК-полимераза II
Биологический процесс• Путь передачи сигналов Notch
• гомеостаз клеточного триглицерида
• клеточный ответ на азоторганическое соединение
• регуляция секреции инсулина, участвующая в клеточном ответе на стимул глюкозы
• положительное регулирование цикла ассимиляции аммиака
• сигнальный путь толл-подобного рецептора 4
• процесс иммунной системы
• гистон H3-R17 метилирование
• регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• позитивная регуляция процесса метаболизма глутамата
• внутриклеточный сигнальный путь рецептора желчных кислот
• негативная регуляция апоптотического процесса
• отрицательная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• транскрипция, ДНК-шаблон
• регуляция клиренса частиц липопротеинов низкой плотности
• регуляция процесса биосинтеза желчных кислот
• регуляция процесса метаболизма холестерина
• регуляция процесса метаболизма мочевины
• внутриклеточный сигнальный путь рецептора
• отрицательный регулирование процесса биосинтеза желчных кислот
• клеточный ответ на жирные кислоты
• транспорт желчных кислот и солей желчных кислот
• активация транскрипции катаболитом азота с промотора РНК-полимеразы II
• инициации транскрипции от РНК - полимеразы II промотор
• воспалительную реакцию
• врожденной системы иммунитета
• трансдукции сигнала
• стероидный гормон , опосредованного сигнального пути
• жирных гомеостаз кислоты
• положительное регулирование сигнального рецептора инсулина пути
• клеточный ответ на липополисахарид
• отрицательное регулирование интерлейкина-2 производства
• положительное регуляция секреции инсулина, участвующая в клеточном ответе на стимул глюкозы
• отрицательная регуляция воспалительного ответа
• гомеостаз глюкозы
• негативная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB
• позитивная регуляция развития жировой ткани
• сборка межклеточного соединения
• сигнальный путь толл-подобного рецептора 9
• негативная регуляция продукции хемотаксического белка-1 моноцитами
• метаболический процесс желчных кислот
• негативная регуляция I -kappaB киназа / передача сигналов NF-kappaB
• негативная регуляция сигнального пути, опосредованного фактором некроза опухоли
• защитный ответ на бактерии
• негативная регуляция продукции интерлейкина-1
• негативная регуляция продукции фактора некроза опухоли
• отрицательная регуляция выработки интерлейкина-6
• гомеостаз триглицеридов
• негативная регуляция продукции гамма-интерферона
• регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• сигнальный путь желчных кислот
• позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• позитивная регуляция процесса биосинтеза фосфатидных кислот
• гомеостаз холестерина
• метаболизм липидов
• развитие многоклеточного организма
• дифференциация клеток
• гомеостаз липидов
• клеточный гомеостаз глюкозы
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

9971

20186

Ансамбль

ENSG00000012504

ENSMUSG00000047638

UniProt

Q96RI1

Q60641

RefSeq (мРНК)
NM_001206977
NM_001206978
NM_001206979
NM_001206992
NM_001206993

NM_005123

NM_001163504
NM_001163700
NM_009108

RefSeq (белок)
NP_001193906
NP_001193907
NP_001193908
NP_001193921
NP_001193922

NP_005114
NP_001193906.1
NP_001193908.1

NP_001156976
NP_001157172
NP_033134

Расположение (UCSC)Chr 12: 100,47 - 100,56 МбChr 10: 89,45 - 89,53 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Желчные кислоты рецепторы ( БАР ), также известные как farnesoid X рецептор ( FXR ) или NR1H4 (подсемейство ядерного рецептор 1, группа H, элемент 4), является ядерным рецептором , который кодируется NR1H4 геном в организме человека. [5] [6]

Функция [ править ]

FXR экспрессируется на высоком уровне в печени и кишечнике. Хенодезоксихолевая кислота и другие желчные кислоты являются естественными лигандами для FXR. Подобно другим ядерным рецепторам, при активации FXR перемещается в ядро клетки , образует димер (в данном случае гетеродимер с RXR ) и связывается с элементами гормонального ответа на ДНК, которые повышают или понижают экспрессию определенных генов . [6]

Одна из основных функций активации FXR - подавление холестерин-7-альфа-гидроксилазы (CYP7A1), фермента, ограничивающего скорость синтеза желчных кислот из холестерина . FXR не связывается напрямую с промотором CYP7A1. Скорее, FXR индуцирует экспрессию малого гетеродимерного партнера (SHP), который затем действует, чтобы ингибировать транскрипцию гена CYP7A1. Таким образом устанавливается путь отрицательной обратной связи, при котором синтез желчных кислот ингибируется, когда клеточные уровни уже высоки.

Было также обнаружено, что FXR играет важную роль в регуляции уровней триглицеридов в печени . [7] В частности, активация FXR подавляет липогенез и способствует окислению свободных жирных кислот путем активации PPARα . [7] Исследования также показали, что FXR регулирует экспрессию и активность эпителиальных транспортных белков, участвующих в гомеостазе жидкости в кишечнике, таких как трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе (CFTR). [8]

Активация FXR у мышей с диабетом снижает уровень глюкозы в плазме и улучшает чувствительность к инсулину , тогда как инактивация FXR имеет противоположный эффект. [7]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что рецептор Фарнезоида X взаимодействует с:

  • Коактиватор гамма рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, 1-альфа [9] и
  • Ретиноидный рецептор X альфа . [10]

Лиганды [ править ]

Известен ряд лигандов для FXR как природного, так и синтетического происхождения. [11] [12] [13]

Агонисты
  • Кафестол [14]
  • Хенодезоксихолевая кислота
  • Обетихолевая кислота
  • Фексарамин
  • GW 4064 [15]
  • Тропифексор
Антагонисты
  • Гуггулстерон

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000012504 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047638 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Entrez: подсемейство ядерных рецепторов NR1H4 1, группа H, член 4" .
  6. ^ a b Форман Б.М., Гуд Е., Чен Дж., Оро А.Э., Брэдли Д.Д., Перлманн Т., Нунан Д.Д., Бурка Л.Т., МакМоррис Т., Ламф В.В., Эванс Р.М., Вайнбергер К. (июнь 1995 г.). «Идентификация ядерного рецептора, который активируется метаболитами фарнезола» . Cell . 81 (5): 687–93. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90530-8 . PMID 7774010 . 
  7. ^ a b c Цзяо Y, Лу И, Ли XY (январь 2015 г.). «Фарнезоидный рецептор X: главный регулятор триглицеридов печени и гомеостаза глюкозы» . Acta Pharmacologica Sinica . 36 (1): 44–50. DOI : 10.1038 / aps.2014.116 . PMC 4571315 . PMID 25500875 .  
  8. ^ Mroz МС, Keating N, Уорд JB, Саркер R, S Аму, Aviello G, Donowitz М, Фаллон PG, Кили SJ (май 2014 г.). «Агонисты рецептора фарнезоида X ослабляют секреторную функцию эпителия толстой кишки и предотвращают экспериментальную диарею in vivo» . Кишечник . 63 (5): 808–17. DOI : 10.1136 / gutjnl-2013-305088 . PMID 23916961 . S2CID 15778582 .  
  9. ^ Zhang Y, Кастеллани LW, Sinal CJ, Гонсалес FJ, Эдвардс PA (январь 2004). «Активированный пролифератором пероксисом рецептор-гамма-соактиватор 1альфа (PGC-1альфа) регулирует метаболизм триглицеридов путем активации ядерного рецептора FXR» . Гены и развитие . 18 (2): 157–69. DOI : 10,1101 / gad.1138104 . PMC 324422 . PMID 14729567 .  
  10. ^ Seol W, Choi HS Мур DD (январь 1995). «Выделение белков, которые специфически взаимодействуют с ретиноидным рецептором X: два новых сиротских рецептора» . Молекулярная эндокринология . 9 (1): 72–85. DOI : 10.1210 / mend.9.1.7760852 . PMID 7760852 . 
  11. ^ Фиоруччи S, Zampella A, Distrutti E (2012). «Разработка агонистов и антагонистов FXR, PXR и CAR для лечения заболеваний печени». Актуальные темы медицинской химии . 12 (6): 605–24. DOI : 10.2174 / 156802612799436678 . PMID 22242859 . 
  12. ^ Фиоруччи S, Менкарелли A, E Distrutti, Zampella A (май 2012). «Фарнезоидный рецептор X: от медицинской химии до клинического применения». Медицинская химия будущего . 4 (7): 877–91. DOI : 10.4155 / fmc.12.41 . PMID 22571613 . 
  13. ^ Ваз B, де Лера Är (ноябрь 2012). «Достижения в разработке лекарств с модуляторами RXR». Мнение эксперта об открытии лекарств . 7 (11): 1003–16. DOI : 10.1517 / 17460441.2012.722992 . PMID 22954251 . S2CID 36317393 .  
  14. ^ Ricketts М.Л., Boekschoten М.В., Kreeft AJ, Hooiveld GJ, Moen CJ, Мюллер М, Frants RR, Kasanmoentalib S, сообщение SM, Принсена HM, Porter JG, Катан MB, Hofker MH, Moore DD (июль 2007). «Фактор повышения холестерина из кофейных зерен, кафестол, как лиганд-агонист для рецепторов фарнезоида и прегнана X» . Молекулярная эндокринология . 21 (7): 1603–16. DOI : 10.1210 / me.2007-0133 . PMID 17456796 . 
  15. ^ Zhang, S .; Пан, X .; Чжон, Х. (2015). «GW4064, агонист рецептора Фарнезоида X, подавляет экспрессию CYP3A4 в гепатоцитах человека, индуцируя экспрессию партнера малого гетеродимера» . Метаболизм и утилизация лекарств . 43 (5): 743–748. DOI : 10,1124 / dmd.114.062836 . PMC 4407707 . PMID 25725071 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Калаани Нью-Йорк, Мангельсдорф DJ (2006). «LXRS и FXR: инь и янь холестерина и жирового обмена». Ежегодный обзор физиологии . 68 : 159–91. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.68.033104.152158 . PMID  16460270 .
  • Kuipers F, Stroeve JH, Caron S, Staels B (июнь 2007 г.). «Желчные кислоты, рецептор фарнезоида X, атеросклероз и метаболический контроль». Текущее мнение в липидологии . 18 (3): 289–97. DOI : 10.1097 / MOL.0b013e3281338d08 . PMID  17495603 . S2CID  7385142 .
  • Соль В., Чой Х.С., Мур Д.Д. (январь 1995 г.). «Выделение белков, которые специфически взаимодействуют с рецептором ретиноида X: два новых сиротских рецептора» . Молекулярная эндокринология . 9 (1): 72–85. DOI : 10.1210 / mend.9.1.7760852 . PMID  7760852 .
  • Завацкий А.М., Леманн Дж. М., Сеол В., Уилсон TM, Кливер С.А., Мур Д.Д. (июль 1997 г.). «Активация орфанного рецептора RIP14 ретиноидами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (15): 7909–14. DOI : 10.1073 / pnas.94.15.7909 . PMC  21528 . PMID  9223286 .
  • Макишима М., Окамото А.Ю., Репа Дж.Дж., Ту Х., Лукнед Р.М., Лук А., Халл М.В., Люстиг К.Д., Мангельсдорф Д.Д., Шан Б. «Идентификация ядерного рецептора желчных кислот». Наука . 284 (5418): 1362–5. DOI : 10.1126 / science.284.5418.1362 . PMID  10334992 .
  • Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK, Chandra G, Consler TG, Kliewer SA, Stimmel JB, Willson TM, Zavacki AM, Moore DD, Lehmann JM (май 1999). «Желчные кислоты: природные лиганды для орфанного ядерного рецептора». Наука . 284 (5418): 1365–8. DOI : 10.1126 / science.284.5418.1365 . PMID  10334993 .
  • Брамлетт К.С., Яо С., Беррис Т.П. (декабрь 2000 г.). «Корреляция рекрутирования коактиватора рецептора фарнезоида X и репрессии гена холестерин-7альфа-гидроксилазы желчными кислотами». Молекулярная генетика и метаболизм . 71 (4): 609–15. DOI : 10.1006 / mgme.2000.3106 . PMID  11136553 .
  • Stegh AH, Barnhart BC, Volkland J, Algeciras-Schimnich A, Ke N, Reed JC, Peter ME (февраль 2002 г.). «Инактивация каспазы-8 на митохондриях Bcl-xL-экспрессирующих клеток MCF7-Fas: роль бифункционального белка-регулятора апоптоза» . Журнал биологической химии . 277 (6): 4351–60. DOI : 10.1074 / jbc.M108947200 . PMID  11733517 .
  • Цуй Дж., Херд Т.С., Ю Дж., Ло Дж. Л., Хуанг Л., Ли Й, Шеффер Дж. М., Райт С. Д. (июль 2002 г.). «Аминокислотные остатки аспарагина 354 и изолейцина 372 рецептора фарнезоида X человека придают рецептору высокую чувствительность к хенодезоксихолату» . Журнал биологической химии . 277 (29): 25963–9. DOI : 10.1074 / jbc.M200824200 . PMID  12004058 .
  • Хубер Р.М., Мерфи К., Мяо Б., Линк-младший, Каннингем М.Р., Рупар М.Дж., Гунюзлу П.Л., Хос Т.Ф., Кассам А., Пауэлл Ф., Холлис Г.Ф., Янг П.Р., Мукерджи Р., Берн ТК (май 2002 г.). «Создание множества изоформ фарнезоид-X-рецептора с использованием альтернативных промоторов». Джин . 290 (1–2): 35–43. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (02) 00557-7 . PMID  12062799 .
  • Пинеда Торра I, Клодель Т., Дюваль К., Косых В., Фрючарт Дж. К., Стэлс Б. (февраль 2003 г.). «Желчные кислоты индуцируют экспрессию гена альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом человека, посредством активации рецептора фарнезоида X» . Молекулярная эндокринология . 17 (2): 259–72. DOI : 10.1210 / me.2002-0120 . PMID  12554753 .
  • Анисфельд AM, Kast-Woelbern HR, Meyer ME, Jones SA, Zhang Y, Williams KJ, Willson T, Edwards PA (май 2003 г.). «Экспрессия синдекана-1 регулируется специфическим для изоформ рецептором фарнезоида-X» . Журнал биологической химии . 278 (22): 20420–8. DOI : 10.1074 / jbc.M302505200 . PMID  12660231 .
  • Пирчер П.К., Китто Дж.Л., Петровски М.Л., Тангирала Р.К., Бишофф Е.Д., Шульман И.Г., Вестин С.К. (июль 2003 г.). «Рецептор Фарнезоида X регулирует конъюгацию желчных кислот и аминокислот» . Журнал биологической химии . 278 (30): 27703–11. DOI : 10.1074 / jbc.M302128200 . PMID  12754200 .
  • Чжао А., Лью Дж. Л., Хуанг Л., Ю Дж., Чжан Т., Хрюна И., Томпсон Дж. Р., де Педро Н., Блевинс Р. А., Пелаэс Ф., Райт С. Д., Цуй Дж. (Август 2003 г.). «Ген кининогена человека трансактивируется рецептором фарнезоида X» . Журнал биологической химии . 278 (31): 28765–70. DOI : 10.1074 / jbc.M304568200 . PMID  12761213 .
  • Барбье О., Торра И.П., Сирвент А., Клодель Т., Бланкар С., Дюран-Сандовал Д., Кейперс Ф., Косых В., Фрючарт Дж. К., Стальс Б. (июнь 2003 г.). «FXR индуцирует фермент UGT2B4 в гепатоцитах: потенциальный механизм отрицательной обратной связи контроля активности FXR». Гастроэнтерология . 124 (7): 1926–40. DOI : 10.1016 / S0016-5085 (03) 00388-3 . PMID  12806625 .
  • Холт Дж. А., Луо Дж., Биллин А. Н., Биси Дж., Макнил Ю. Ю., Козарски К. Ф., Донахи М., Ван Д. Ю., Мэнсфилд Т. А., Кливер С. А., Гудвин Б., Джонс С. А. (июль 2003 г.). «Определение нового зависимого от фактора роста сигнального каскада для подавления биосинтеза желчных кислот» . Гены и развитие . 17 (13): 1581–91. DOI : 10,1101 / gad.1083503 . PMC  196131 . PMID  12815072 .
  • Клодель Т., Иноуэ И., Барбье О., Дюран-Сандовал Д., Косых В., Фручарт Дж., Фрючарт Дж. К., Гонсалес Ф. Дж., Стэлс Б. (август 2003 г.) «Агонисты рецептора фарнезоида X подавляют экспрессию аполипопротеина CIII в печени». Гастроэнтерология . 125 (2): 544–55. DOI : 10.1016 / S0016-5085 (03) 00896-5 . PMID  12891557 .
  • Сяо П.В., Фрайер СиДжей, Троттер К.В., Ван В., Арчер Т.К. (сентябрь 2003 г.). «BAF60a опосредует важные взаимодействия между ядерными рецепторами и комплексом ремоделирования хроматина BRG1 для трансактивации» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (17): 6210–20. DOI : 10.1128 / MCB.23.17.6210-6220.2003 . PMC  180928 . PMID  12917342 .
  • Райан К.К., Тремароли В., Клемменсен С., Ковачева-Датчари П., Миронович А., Карнс Р., Уилсон-Перес Х.Э., Сандовал Д.А., Кохли Р., Бекхед Ф., Сили Р.Дж. (май 2014 г.). «FXR - это молекулярная мишень для эффектов гастрэктомии с вертикальным рукавом» . Природа . 509 (7499): 183–8. DOI : 10,1038 / природа13135 . PMC  4016120 . PMID  24670636 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Фарнезоидный рецептор X (NR1H4)» . Ресурс ядерного рецептора . Архивировано из оригинала на 2015-01-12 . Проверено 12 января 2015 .
  • фарнезоид + Х-активированный + рецептор в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)