Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с H4K20me3 )
Перейти к навигации Перейти к поиску

H4K20me представляет собой эпигенетическую модификацию белка упаковки ДНК гистона H4 . Это знак , что указывает на моно- метилирование на 20 - лизина остатком гистона Н4 белка. Эта метка может быть ди- и три-метилированной. Это критически важно для целостности генома, включая восстановление повреждений ДНК, репликацию ДНК и уплотнение хроматина.

H4K20me2 является наиболее распространенным состоянием метилирования гистона H4 и был одним из первых модифицированных остатков гистона, которые были идентифицированы в экстрактах гороха и теленка в 1969 году. Это также единственный идентифицированный остаток метилированного лизина на гистоне H4. [1]

Каждая степень метилирования H4K20 имеет совершенно разные клеточные процессы. Потеря H4K20me3 вместе с уменьшением H4K16ac - сильный индикатор рака.

Номенклатура [ править ]

H4K20me указывает монометилирование из лизина 20 гистона Н4 субъединицы белка: [2]

Сокр.Имея в виду
H4Семейство гистонов H4
Kстандартное сокращение для лизина
20положение аминокислотного остатка

(считая от N-конца)

меняметильная группа
1количество добавленных метильных групп

Метилирование лизина [ править ]

Метилирование-лизин

На этой диаграмме показано прогрессирующее метилирование остатка лизина. Моно-метилирование означает метилирование, присутствующее в H4K20me. [3]

H4K20me существует в трех различных состояниях: моно-, ди- и триметилирование. [3]

H4K20me1 [ править ]

H4K20me1 связан с активацией транскрипции. [4]

H4K20me2 [ править ]

H4K20me2 похож на H4K20me1, но имеет другое распределение, и это диметилирование контролирует клеточный цикл и реакцию на повреждение ДНК. [4] [5]

H4K20me3 [ править ]

H4K20me3 совсем другой. H4K20me3 репрессирует транскрипцию, когда присутствует на промоторах. H4K20me3 также подавляет повторяющиеся ДНК и транспозоны. Потеря H4K20me3 определяет рак вместе с уменьшением H4K16ac. [4] [6]

H4K20me3 участвует в синдроме Хатчинсона-Гилфорда прогерии где пациенты имеют преждевременно и очень быстрое старение , вызванное De Novo мутации , которая происходит в гене , который кодирует ламина A . Ламин А сделан, но не обработан должным образом. Эта плохая обработка создает действительно аномальную морфологию ядра и дезорганизованный гетерохроматин . У пациентов также отсутствует надлежащая репарация ДНК, и у них также повышена нестабильность генома. [7]

Маркер рака [ править ]

Утрата репрессивной метки H4K20me3 определяет рак наряду с уменьшением активирующей метки H4K16ac. Неясно, как потеря репрессивной и активирующей метки является индикатором рака. [6] Неясно, как именно это сокращение происходит в повторяющихся последовательностях вместе с общим снижением метилирования ДНК. [8]

Модификации гистонов [ править ]

Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как гистоны . Комплексы, образованные петлей ДНК, известны как хроматин . Основной структурной единицей хроматина является нуклеосома : она состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти гистоны ядра богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (C) конец этих гистонов способствует взаимодействию гистонов с гистонами, а также взаимодействиям гистонов с ДНК. Амино (N) -концевые заряженные хвосты являются местом посттрансляционных модификаций, таких как та, которая наблюдается в H3K36me3 . [9] [10]

Эпигенетические последствия [ править ]

Посттрансляционная модификация гистоновых хвостов с помощью комплексов модификации гистонов или комплексов ремоделирования хроматина интерпретируется клеткой и приводит к сложному комбинаторному транскрипционному выходу. Считается, что код гистонов диктует экспрессию генов за счет сложного взаимодействия между гистонами в определенной области. [11] Текущее понимание и интерпретация гистонов происходит из двух крупномасштабных проектов: ENCODE и эпигеномной дорожной карты. [12]Целью эпигеномного исследования было изучить эпигенетические изменения по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют области генома путем группирования взаимодействий различных белков и / или модификаций гистонов вместе. Состояние хроматина исследовали в клетках дрозофилы, изучая место связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирования позволило выявить в геноме участки, характеризующиеся различной полосатостью. [13] Различные стадии развития были профилированы и у Drosophila, акцент был сделан на релевантности модификаций гистонов. [14] Изучение полученных данных привело к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов. [15]

Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния могут использоваться как новые способы аннотирования генома независимо от лежащей в основе последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК обеспечивает эпигенетический характер модификаций гистонов. Состояния хроматина также полезны для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию клеточно-специфических генов. [16]

История [ править ]

H4K20 был одним из первых модифицированных остатков гистонов, которые были идентифицированы еще в экстрактах гороха и теленка в 1969 году [1].

Целостность генома [ править ]

H4K20me важен для восстановления повреждений ДНК, репликации ДНК и уплотнения хроматина. [3]

Существует набор H4K20-специфичных гистоновых метилтрансфераз (SET8 / PR-Set7, SUV4-20H1 и SUV4-20H2). Без этих ферментов нестабильность генома нарушается. [3]

Методы [ править ]

Гистоновую метку H4K20me можно обнаружить разными способами:

1. Последовательность иммунопреципитации хроматина ( ChIP-секвенирование ) измеряет количество обогащенной ДНК, однажды связанной с целевым белком и подвергшейся иммунопреципитации. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белком, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественного определения различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов вдоль геномной области. [17]

2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq) используется для исследования областей, которые связаны с хорошо расположенными нуклеосомами. Использование фермента микрококковой нуклеазы используется для определения положения нуклеосом. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащенные последовательности. [18]

3. Анализ последовательности хроматина, доступного для транспозаз (ATAC-seq), используется для поиска участков, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Он использует гиперактивный транспозон Tn5, чтобы выделить локализацию нуклеосом. [19] [20] [21]

См. Также [ править ]

  • Метилирование гистонов
  • Гистоновая метилтрансфераза
  • Метиллизин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Бек, ДБ; Oda, H .; Шен, СС; Рейнберг, Д. (2012). «PR-Set7 и H4K20me1: на перекрестке целостности генома, клеточного цикла, конденсации хромосом и транскрипции» . Гены и развитие . 26 (4): 325–337. DOI : 10,1101 / gad.177444.111 . PMC  3289880 . PMID  22345514 .
  2. ^ Хуанг, Суминг; Литт, Майкл Д .; Энн Блейки, К. (30 ноября 2015 г.). Экспрессия и регуляция эпигенетических генов . С. 21–35. ISBN 9780127999586.
  3. ^ a b c d Jorgensen, S .; Schotta, G .; Соренсен, CS (2013). «Метилирование гистона H4 лизина 20: ключевой игрок в эпигенетической регуляции целостности генома» . Исследования нуклеиновых кислот . 41 (5): 2797–2806. DOI : 10.1093 / NAR / gkt012 . PMC 3597678 . PMID 23345616 .  
  4. ^ a b c «Обзор Histone H4K20» . Проверено 21 ноября 2019 . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  5. ^ Paquin, Карисса L .; Хоулетт, Найл Г. (2018). «Понимание кода восстановления гистоновой ДНК: H4K20me2 оставляет свой след» . Молекулярные исследования рака . 16 (9): 1335–1345. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-17-0688 . PMID 29858375 . 
  6. ^ a b Wang, Y .; Цзя, С. (2009). «Степень имеет решающее значение: многофункциональность метилирования лизина 20 гистона H4» . Эпигенетика . 4 (5): 273–6. DOI : 10.4161 / epi.4.5.9212 . PMC 5116398 . PMID 19571682 .  
  7. ^ Арансио, Вальтер; Пиццоланти, Джузеппе; Genovese, Swonild I .; Питроне, Мария; Джордано, Карла (2014). «Эпигенетическое участие в синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда: мини-обзор». Геронтология . 60 (3): 197–203. DOI : 10.1159 / 000357206 . ЛВП : 10447/93705 . PMID 24603298 . 
  8. ^ "Обзор Histone H4K16" . Проверено 23 ноября 2019 года . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  9. ^ Ruthenburg AJ, Ли H, Patel DJ, Allis CD (декабрь 2007). «Многовалентное взаимодействие модификаций хроматина за счет связанных связывающих модулей» . Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 8 (12): 983–94. DOI : 10.1038 / nrm2298 . PMC 4690530 . PMID 18037899 .  
  10. ^ Kouzarides T (февраль 2007). «Модификации хроматина и их функции». Cell . 128 (4): 693–705. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.02.005 . PMID 17320507 . 
  11. ^ Jenuwein T, Allis CD (август 2001). «Перевод гистонового кода». Наука . 293 (5532): 1074–80. DOI : 10.1126 / science.1063127 . PMID 11498575 . 
  12. ^ Birney Е, Stamatoyannopoulos JA , Датта А, Гиго R, Gingeras TR, Маргулис ЕН, и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE» . Природа . 447 (7146): 799–816. Bibcode : 2007Natur.447..799B . DOI : 10,1038 / природа05874 . PMC 2212820 . PMID 17571346 .   CS1 maint: discouraged parameter (link)
  13. ^ Филион GJ ван Bemmel JG, Брауншвейг U, W Talhout, Kind J, Уорд LD, Brugman W, де Кастро IJ, Kerkhoven Р.М., Bussemaker HJ ван Steensel B (октябрь 2010). «Систематическое картирование расположения белков выявляет пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы» . Cell . 143 (2): 212–24. DOI : 10.1016 / j.cell.2010.09.009 . PMC 3119929 . PMID 20888037 .  
  14. ^ Рой С., Эрнст Дж, Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью Drosophila modENCODE» . Наука . 330 (6012): 1787–97. Bibcode : 2010Sci ... 330.1787R . DOI : 10.1126 / science.1198374 . PMC 3192495 . PMID 21177974 .  
  15. ^ Харченко П.В., Алексеенко А.А., Шварц Ю.Б., Минода А., Риддл NC, Эрнст Дж и др. (Март 2011 г.). «Комплексный анализ ландшафта хроматина у Drosophila melanogaster» . Природа . 471 (7339): 480–5. Bibcode : 2011Natur.471..480K . DOI : 10,1038 / природа09725 . PMC 3109908 . PMID 21179089 .  
  16. ^ Kundaje А, Meuleman Вт, Эрнст Дж, Биленького М, йены А, Херави-Мусави А, Kheradpour Р, Чжан Z, и др. (Консорциум Roadmap Epigenomics) (февраль 2015 г.). «Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека» . Природа . 518 (7539): 317–30. Bibcode : 2015Natur.518..317. . DOI : 10,1038 / природа14248 . PMC 4530010 . PMID 25693563 .  
  17. ^ «Целочисленное IP-секвенирование хроматина (ChIP-Seq)» (PDF) . Иллюмина . Проверено 23 октября 2019 года . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  18. ^ "MAINE-Seq / Mnase-Seq" . иллюмина . Проверено 23 октября 2019 года . CS1 maint: discouraged parameter (link)
  19. ^ Буэнростро, Джейсон Д .; Ву, Пекин; Chang, Howard Y .; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «ATAC-seq: метод определения доступности хроматина в масштабе всего генома» . Текущие протоколы в молекулярной биологии . 109 : 21.29.1–21.29.9. DOI : 10.1002 / 0471142727.mb2129s109 . ISBN 9780471142720. PMC  4374986 . PMID  25559105 .
  20. ^ Шеп, Алисия Н .; Буэнростро, Джейсон Д .; Денни, Сара К .; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные отпечатки пальцев нуклеосом позволяют с высоким разрешением картировать архитектуру хроматина в регуляторных областях» . Геномные исследования . 25 (11): 1757–1770. DOI : 10.1101 / gr.192294.115 . ISSN 1088-9051 . PMC 4617971 . PMID 26314830 .   
  21. ^ Песня, L .; Кроуфорд, GE (2010). «DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных генных регулирующих элементов в геноме из клеток млекопитающих» . Протоколы Колд-Спринг-Харбор . 2010 (2): pdb.prot5384. DOI : 10,1101 / pdb.prot5384 . ISSN 1559-6095 . PMC 3627383 . PMID 20150147 .