LMNA , также известный как Ламин A / C представляет собой белок , который у человека кодируется LMNA гена . [5] [6] [7] Ламин A / C принадлежит к семейству белков ламина .
Содержание
1 Функция
2 Клиническое значение
3 повреждение ДНК
4 взаимодействия
5 ссылки
6 Дальнейшее чтение
7 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Биогенез ламина А в нормальных клетках и неспособность генерировать зрелый ламин А при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда .
[8]
В условиях дефицита ZMPSTE24 не происходит заключительный этап процессинга ламина, что приводит к накоплению фарнезил-преламина A. При синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда - делеция 50 аминокислот в преламине A (аминокислоты 607–656). удаляет сайт для второго эндопротеолитического расщепления. Следовательно, зрелый ламин A не образуется, и в клетках накапливается мутантный фарнезилированный преламин A (прогерин). [9] ядерная пластинка состоит из двумерной матрицы белков , расположенных рядом с внутренней ядерной мембраны . Ламин семейство белков составляют матрицу и высоко консервативны в процессе эволюции. Во время митозаматрикс ламины обратимо разбирается, поскольку ламинные белки фосфорилируются . Считается, что белки ламина участвуют в ядерной стабильности, структуре хроматина и экспрессии генов. Ламины позвоночных состоят из двух типов: А и В. Посредством альтернативного сплайсинга этот ген кодирует три изоформы ламина типа А. [10]
На ранних этапах митоза фактор, способствующий созреванию (сокращенно MPF, также называемый фактором, способствующим митозу или фактором, стимулирующим M-фазу), фосфорилирует специфические остатки серина во всех трех ядерных ламинах, вызывая деполимеризацию промежуточных волокон ламина. Димеры фосфорилированного ламина B остаются связанными с ядерной мембраной через свой изопренильный якорь . Ламин A нацелен на ядерную мембрану изопренильной группой, но он расщепляется вскоре после прибытия на мембрану. Он остается связанным с мембраной через белок-белковые взаимодействия самого себя и других связанных с мембраной белков, таких как LAP1. Деполимеризация ядерных ламинов приводит к разрушению ядерной оболочки. Трансфекция эксперименты демонстрируют, что фосфорилирование ламина А человека необходимо для деполимеризации ламина и, следовательно, для разборки ядерной оболочки, которая обычно происходит на ранних этапах митоза.
Клиническое значение [ править ]
Дикий тип (слева) и мутировавшая (справа) форма Ig-складки ламина А (LMNA, PDB: 1IFR). Обычно аргинин 527 (синий) образует солевой мостик с глутаматом 537 (пурпурный), но замена R527L приводит к нарушению этого взаимодействия (лейцин слишком короток, чтобы достичь глутамата). Модели представлены в поверхностном (верхнее) и в мультяшном (нижнем) виде. [11]
Мутации в гене LMNA связаны с несколькими заболеваниями, включая мышечную дистрофию Эмери – Дрейфуса , семейную частичную липодистрофию , мышечную дистрофию пояса конечностей , дилатационную кардиомиопатию , болезнь Шарко – Мари – Тута и рестриктивную дермопатию . Усеченная версия ламина А, широко известная как прогерин , вызывает синдром Хатчинсона-Гилфорда-Прогерии . [12] [13] дата Для более 1400 SNP , как известно [1] . Они могут проявляться в изменениях мРНК, сплайсинга или белка (например, Arg471Cys, [14]
Уровень Arg482Gln, [15]
Arg527Leu, [16] Arg527Cys, [17]
Ala529Val [18]
).
Повреждение ДНК [ править ]
Повреждения двухцепочечной ДНК можно исправить либо гомологичной рекомбинацией (HR), либо негомологичным соединением концов (NHEJ). LMNA способствует генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в HR и NHEJ. [19] [20] Мышиные клетки, у которых недостаточно созревания преламина А, имеют повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации, а также повышенную чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. [21] При прогерии неадекватная репарация ДНК из-за дефектной LMNA может вызывать признаки преждевременного старения (см. Теорию старения с повреждениями ДНК ).
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что LMNA взаимодействует с:
ALOX12 [22]
EMD [23] [24] [25] [26]
НАРФ [27]
SREBF1 [28]
ТМПО [29] [30]
ZNF239 [31]
SIRT1 [32]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000160789 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028063 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Лин F, Ворман HJ (1993). «Структурная организация человеческого гена, кодирующего ядерный ламин A и ядерный ламин C». J Biol Chem . 268 (22): 16321–6. PMID 8344919 .
^ Kamat А.К., Rocchi М., Смит Д., Миллер OJ (март 1993). «Ген ламина A / C и родственная карта последовательности хромосом 1q12.1-q23 и 10 человека». Сомат. Cell Mol. Genet . 19 (2): 203–8. DOI : 10.1007 / BF01233534 . PMID 8511676 . S2CID 32913788 .
^ Wydner KL, McNeil JA, Лин F, Ворман HJ, Лоуренс JB (март 1996). «Хромосомное назначение генов белков ядерной оболочки человека LMNA, LMNB1 и LBR путем флуоресцентной гибридизации in situ». Геномика . 32 (3): 474–8. DOI : 10.1006 / geno.1996.0146 . PMID 8838815 .
^ Buxboim, A .; Свифт, Дж .; Ирианто, Дж .; Спинлер, КР; Дингал, ПК; Athirasala, A .; Kao, YR; Чо, С .; Harada, T .; Шин, JW; Discher, DE (2014). «Эластичность матрикса регулирует фосфорилирование и обмен ламин-А, С с обратной связью с актомиозином» . Текущая биология . 24 (16): 1909–17. DOI : 10.1016 / j.cub.2014.07.001 . PMC 4373646 . PMID 25127216 .
Перейти ↑ Coutinho HD, Falcão-Silva VS, Gonçalves GF, da Nóbrega RB (2009). «Молекулярное старение при прогероидных синдромах: синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда как модель» . Иммунное старение . 6 : 4. DOI : 10,1186 / 1742-4933-6-4 . PMC 2674425 . PMID 19379495 .
^ "Entrez Gene: LMNA ламин A / C" .
^ Аль-Хаггар М, Мадей-Пилярчик А, Козловский л, Буйницкого Ю.М., Яхья S, Абдель-Хади D, Шамс А, Ахмад N, S Хамед, Puzianowska-Kuznicka М (2012). «Новая гомозиготная мутация LMNA p.Arg527Leu в двух неродственных египетских семьях вызывает перекрывающуюся дисплазию мандибулоакральной области и синдром прогерии» . Eur J Hum Genet . 20 (11): 1134–40. DOI : 10.1038 / ejhg.2012.77 . PMC 3476705 . PMID 22549407 .
^ Рэнкин Дж, Эллард С (октябрь 2006 г.). «Ламинопатии: клинический обзор». Clin. Genet . 70 (4): 261–74. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2006.00677.x . PMID 16965317 . S2CID 7234475 .
^ Zirn В, Кресс Вт, Гримм Т, Бертольд Л.Д., Нейбауэр В, Kuchelmeister К, Мюллер U, Хан А (2008). «Ассоциация гомозиготной мутации LMNA R471C с новым фенотипом: мандибулоакральной дисплазией, прогерией и мышечной дистрофией ригидного позвоночника». Am J Med Жене . 146А (8): 1049–1054. DOI : 10.1002 / ajmg.a.32259 . PMID 18348272 . S2CID 205309256 .
^ Cao H, Hegele RA (2002). «Мутация ядерного ламина A / C R482Q у канадских родственников с семейной частичной липодистрофией типа Даннигана» . Гм. Мол. Genet . 9 (1): 109–12. DOI : 10.1093 / HMG / 9.1.109 . PMID 10587585 .
^ Аль-Хаггар М, Мадей-Пилярчик А, Козловский л, Буйницкого Ю.М., Яхья S, Абдель-Хади D, Шамс А, Ахмад N, S Хамед, Puzianowska-Kuznicka М (2012). «Новая гомозиготная мутация LMNA p.Arg527Leu в двух неродственных египетских семьях вызывает перекрывающуюся дисплазию мандибулоакральной области и синдром прогерии» . Eur J Hum Genet . 20 (11): 1134–40. DOI : 10.1038 / ejhg.2012.77 . PMC 3476705 . PMID 22549407 .
Перейти ↑ Agarwal AK, Kazachkova I, Ten S, Garg A (2008). «Тяжелая липодистрофия и прогерия, связанная с мандибулоакральной дисплазией у молодой девушки с новой гомозиготной мутацией LMNA Arg527Cys» . J Clin Endocrinol Metab . 93 (12): 4617–4623. DOI : 10.1210 / jc.2008-0123 . PMC 2626450 . PMID 18796515 .
^ Garg А, Cogulu О, Ozkinay Ж, Онай Н, Агаруол АК (2005). «Новая гомозиготная мутация LMNA Ala529Val у турецких пациентов с мандибулоакральной дисплазией» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 90 (9): 5259–64. DOI : 10.1210 / jc.2004-2560 . PMID 15998779 .
↑ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I, Morgado-Palacin L, Shi W, Sage J, Roti-Roti JL, Stewart CL, Zhang J, Gonzalo S (2011). «Двойная роль ламинов A-типа в репарации двухцепочечных разрывов ДНК» . Клеточный цикл . 10 (15): 2549–60. DOI : 10.4161 / cc.10.15.16531 . PMC 3180193 . PMID 21701264 .
^ Гонсало S, Kreienkamp R (2015). «Дефекты репарации ДНК и нестабильность генома при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Curr. Мнение. Cell Biol . 34 : 75–83. DOI : 10.1016 / j.ceb.2015.05.007 . PMC 4522337 . PMID 26079711 .
^ Лю Б, Ван - J, Чан К., Tjia WM, Дэн Вт, Гуань X, Хуанг JD, Ли К., Чау PY, Чен ди - джей, Пей D, Pendas А.М., Cadiñanos Дж, Лопес-Otin С, Це КВ, Хучисон С , Чен Дж, Цао И, Чеа К.С., Трюггвасон К., Чжоу З. (2005). «Геномная нестабильность при преждевременном старении на основе ламинопатии». Nat. Med . 11 (7): 780–5. DOI : 10.1038 / nm1266 . PMID 15980864 . S2CID 11798376 .
^ Тан K, Финли RL, Nie D, Honn KV (март 2000). «Идентификация взаимодействия 12-липоксигеназы с клеточными белками с помощью двухгибридного дрожжевого скрининга». Биохимия . 39 (12): 3185–91. DOI : 10.1021 / bi992664v . PMID 10727209 .
^ Уилкинсон FL, Holaska JM, Zhang Z, Sharma A, Манилал S, Холт I, Штамм S, Wilson KL, Моррис GE (июнь 2003). «Emerin взаимодействует in vitro с фактором, связанным со сплайсингом, YT521-B» (PDF) . Евро. J. Biochem . 270 (11): 2459–66. DOI : 10.1046 / j.1432-1033.2003.03617.x . PMID 12755701 . S2CID 5963743 .
^ Латтанци G, Cenni В, С Marmiroli, Capanni С, Маттиоли Е, Мерлини л, Squarzoni S, Maraldi Н.М. (апрель 2003 г.). «Ассоциация эмерина с ядерным и цитоплазматическим актином регулируется при дифференцировке миобластов». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 303 (3): 764–70. DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 00415-7 . PMID 12670476 .
^ Сакаки М, Койке Н, Н Такахаши, Sasagawa N, S Томиока, Arahata К, Ishiura S (февраль 2001 г.). «Взаимодействие эмерина с ядерными ламинами». J. Biochem . 129 (2): 321–7. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a002860 . PMID 11173535 .
^ Clements L, Манилал S, Любовь DR, Моррис GE (январь 2000). «Прямое взаимодействие эмерина и ламина А». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 267 (3): 709–14. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.2023 . PMID 10673356 .
^ Barton RM, Ворман HJ (октябрь 1999). «Пренилированный преламин А взаимодействует с Narf, новым ядерным белком» . J. Biol. Chem . 274 (42): 30008–18. DOI : 10.1074 / jbc.274.42.30008 . PMID 10514485 .
^ Ллойд DJ, TREMBATH RC, Шеклтон S (апрель 2002). «Новое взаимодействие между ламином А и SREBP1: последствия для частичной липодистрофии и других ламинопатий» . Гм. Мол. Genet . 11 (7): 769–77. DOI : 10.1093 / HMG / 11.7.769 . PMID 11929849 .
^ Маркевич E, Dechat T, Foisner R, Вос RA, Hutchison CJ (декабрь 2002). «Lamin A / C-связывающий белок LAP2alpha необходим для ядерного закрепления белка ретинобластомы» . Мол. Биол. Cell . 13 (12): 4401–13. DOI : 10.1091 / mbc.E02-07-0450 . PMC 138642 . PMID 12475961 .
^ Dechat Т, Korbei В, Vaughan О.А., Влчек S, Хучисон CJ, Foisner R (октябрь 2000 г.). «Lamina-ассоциированный полипептид 2alpha связывает внутриядерные ламины A-типа». J. Cell Sci . 113 (19): 3473–84. PMID 10984438 .
^ Dreuillet С, Tillit Дж, Кресс М, Ernoult-Ланге М (ноябрь 2002 г.). «Взаимодействие in vivo и in vitro между человеческим фактором транскрипции MOK2 и ядерным ламином A / C» . Nucleic Acids Res . 30 (21): 4634–42. DOI : 10.1093 / NAR / gkf587 . PMC 135794 . PMID 12409453 .
^ Лю Б., Гош С, Ян X, Чжэн Х, Лю Х, Ван З, Цзинь Г, Чжэн Б., Кеннеди Б.К., Сух И, Кеберлейн М., Трюггвасон К., Чжоу З. (2012). «Ресвератрол спасает зависимое от SIRT1 снижение стволовых клеток взрослого и облегчает прогероидные особенности при прогерии на основе ламинопатии» . Клеточный метаболизм . 16 (6): 738–750. DOI : 10.1016 / j.cmet.2012.11.007 . PMID 23217256 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Грюнбаум Y, Уилсон KL, Харел A, Голдберг M, Коэн M (2000). «Обзор: ядерные ламины - структурные белки с фундаментальными функциями». J. Struct. Биол . 129 (2–3): 313–23. DOI : 10,1006 / jsbi.2000.4216 . PMID 10806082 .
Берк Б., Маункес Л.С., Стюарт К.Л. (2002). «Ядерная оболочка при мышечной дистрофии и сердечно-сосудистых заболеваниях». Трафик . 2 (10): 675–83. DOI : 10.1034 / j.1600-0854.2001.21001.x . PMID 11576443 . S2CID 19392394 .
Маункес Л.С., Берк Б., Стюарт С.Л. (2001). «Ламины А-типа: структурные белки ядра как очаг мышечной дистрофии и сердечно-сосудистых заболеваний». Тенденции Кардиоваск. Med . 11 (7): 280–5. DOI : 10.1016 / S1050-1738 (01) 00126-8 . PMID 11709282 .
Вигуру С., Магре Дж., Дебуа-Мутон С., Ласкольс О., Шерки Дж., Карон М., Капо Дж. (2002). «[Основные синдромы инсулинорезистентности: клинические и физиопатологические аспекты]». J. Soc. Биол . 195 (3): 249–57. DOI : 10.1051 / jbio / 2001195030249 . PMID 11833462 .
Хелблинг-Леклерк А., Бонне Г., Шварц К. (2002). «Мышечная дистрофия Эмери – Дрейфуса» . Евро. J. Hum. Genet . 10 (3): 157–61. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5200744 . PMID 11973618 .
Берк Б., Стюарт К.Л. (2002). «Жизнь на грани: ядерная оболочка и болезнь человека». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol . 3 (8): 575–85. DOI : 10.1038 / nrm879 . PMID 12154369 . S2CID 11913118 .
Novelli G, D'Apice MR (2004). «Странный случай гена ламина A / C и преждевременного старения человека». Тенденции молекулярной медицины . 9 (9): 370–5. DOI : 10.1016 / S1471-4914 (03) 00162-X . PMID 13129702 .
Пасотти М, Репетто А, Пизани А, Арбустини Э (2004). «[Заболевания, связанные с дефектами гена ламина A / C: что должен знать клинический кардиолог]». Приложение Italian Heart Journal . 5 (2): 98–111. PMID 15080529 .
Аль-Шали KZ, Hegele RA (2005). «Ламинопатии и атеросклероз» . Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 24 (9): 1591–5. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000136392.59656.8b . PMID 15205220 .
Гарг А., Когулу О., Озкинай Ф., Онай Х., Агарвал А.К. (2005). «Новая гомозиготная мутация LMNA Ala529Val у турецких пациентов с мандибулоакральной дисплазией» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 90 (9): 5259–64. DOI : 10.1210 / jc.2004-2560 . PMID 15998779 .
Лис-Миллер СП (2006). «Дисфункция ламина А вызывает реакцию на повреждение ДНК и клеточное старение». Ремонт ДНК (Amst.) . 5 (2): 286–9. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2005.10.007 . PMID 16344005 .
Донадилль Б., Ласкольс О., Капо Дж., Вигуру С. (2006). «Этиологические исследования очевидного диабета 2 типа: когда искать мутации ламина A / C?». Метаб . Диабета . 31 (6): 527–32. DOI : 10.1016 / S1262-3636 (07) 70227-6 . PMID 16357800 .
Янг С.Г., Мета М, Ян Ш., Фонг Л.Г. (2007). «Преламин А, фарнезилирование и прогероидные синдромы» . J. Biol. Chem . 281 (52): 39741–5. DOI : 10.1074 / jbc.R600033200 . PMID 17090536 .
Халашек-Винер Дж, Брукс-Уилсон А (2007). «Прогерия стволовых клеток: истощение стволовых клеток при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда» (PDF) . J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci . 62 (1): 3–8. DOI : 10.1093 / Герона / 62.1.3 . PMID 17301031 .
Mazereeuw-Hautier J, Wilson LC, Mohammed S, Smallwood D, Shackleton S, Atherton DJ, Harper JI (2007). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: клинические данные у трех пациентов, несущих мутацию G608G в LMNA, и обзор литературы». Br. J. Dermatol . 156 (6): 1308–14. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2007.07897.x . PMID 17459035 . S2CID 25944330 .
Сливинская М.А. (2007). «[Роль ламинов и мутаций гена LMNA в физиологическом и преждевременном старении] Польский». Postepy Biochem . 53 (1): 46–52. PMID 17718387 .
Геншель Дж, Шмидт ХХ (декабрь 2000 г.). «Мутации в гене LMNA, кодирующем ламин A / C». Гм. Мутат . 16 (6): 451–9. DOI : 10.1002 / 1098-1004 (200012) 16: 6 <451 :: АИД-HUMU1> 3.0.CO; 2-9 . PMID 11102973 .
Скаффиди П., Мистели Т. (апрель 2005 г.). «Изменение клеточного фенотипа при болезни преждевременного старения, синдром Хатчинсона-Гилфорда» . Nat. Med . 11 (4): 440–5. DOI : 10.1038 / nm1204 . PMC 1351119 . PMID 15750600 .
Bird, TD; Адам, депутат; Ardinger, HH; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Bean LJH; Стивенс, К .; Амемия, А. (1993). «Невропатия Шарко – Мари – Зуба 2 типа». PMID 20301462 . Cite journal requires |journal= (help)
Искры, SE; Quijano-Roy, S .; Харпер, А .; Рутковски, А .; Gordon, E .; Хоффман, EP; Pegoraro, E .; Адам, депутат; Ardinger, HH; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Bean LJH; Стивенс, К .; Амемия, А. (1993). «Обзор врожденной мышечной дистрофии». PMID 20301468 . Cite journal requires |journal= (help)
Hershberger, RE; Моралес, А .; Адам, депутат; Ardinger, HH; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Bean LJH; Стивенс, К .; Амемия, А. (1993). " LMNA - родственная дилатационная кардиомиопатия". PMID 20301717 . Cite journal requires |journal= (help)
Pegoraro, E .; Хоффман, EP; Адам, депутат; Ardinger, HH; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Bean LJH; Стивенс, К .; Амемия, А. (1993). «Обзор мышечной дистрофии конечностей и пояса». PMID 20301582 . Cite journal requires |journal= (help)
Bonne, G .; Leturcq, F .; Ben Yaou, R .; Адам, депутат; Ardinger, HH; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Bean LJH; Стивенс, К .; Амемия, А. (1993). «Мышечная дистрофия Эмери – Дрейфуса». PMID 20301609 . Cite journal requires |journal= (help)
