Гемохроматоз 4 типа

Гемохроматоз 4-го типа - это наследственное заболевание, связанное с перегрузкой железом, которое влияет на ферропортин , белок-транспортник железа, необходимый для экспорта железа из клеток в кровоток. ^[1] Хотя это заболевание встречается редко, оно встречается во всем мире и поражает людей из разных этнических групп. В то время как большинство людей с гемохроматозом 4 типа имеют относительно легкую форму заболевания, некоторые больные имеют более тяжелую форму. По мере прогрессирования заболевания железо может со временем накапливаться в тканях пораженных людей, что может привести к повреждению органов. ^[2]

Признаки и симптомы [ править ]

Симптомы сильно различаются у людей с гемохроматозом 4 типа. Это различие в симптомах, вероятно, связано с различными типами мутаций SLC40A1, которые могут иметь пациенты. ^[3] В целом признаки и симптомы гемохроматоза 4 типа вызваны избытком железа в клетках, что приводит к повреждению тканей. Повреждение в значительной степени связано с окислительными реакциями, катализируемыми железом. Железо может обмениваться электронами с различными субстратами, что может привести к образованию активных форм кислорода. Это может привести к окислительному стрессу, перекисному окислению липидов и повреждению ДНК, что может привести к гибели клеток. ^[4] Существуют две основные формы гемохроматоза 4 типа (A и B), и симптомы этих форм отличаются друг от друга. ^[5]

Гемохроматоз типа 4А обычно имеет более легкие симптомы, чем другие типы гемохроматоза. У людей с гемохроматозом типа 4А наблюдается гиперферритинемия (повышенный уровень ферритина в плазме крови) и низкий уровень насыщенного трансферрина. Эти люди, вероятно, имеют перегрузку железом в печени и селезенке, в первую очередь в клетках Купфера и других макрофагах. ^[6] Поскольку экспорт железа нарушен, железо недоступно для транспортировки с помощью циркулирующего трансферрина. Эта недоступность железа потенциально приводит к легкой анемии у пациентов с гемохроматозом типа 4А, поскольку железо необходимо для синтеза гемоглобина, а эритроциты имеют относительно высокую скорость обмена. ^[7] Со временем запасы железа увеличиваются, и у людей с гемохроматозом типа 4A может развиться фиброз печени. ^[8]

Симптомы гемохроматоза типа 4B, как правило, более серьезны. Они напоминают симптомы гемохроматоза 1, 2 и 3 типов. Концентрация железа в плазме повышена, а симптомы включают боль в суставах, диабет и аритмию. Отложения железа в печени обычно больше у пациентов типа 4B, чем у пациентов типа 4A. ^[9] Поражение печени чаще встречается при этой форме гемохроматоза, чем при типе 4А, а у некоторых людей развивается цирроз печени. ^[10]

Генетика [ править ]

Гемохроматоз 4 типа вызывается мутациями гена SLC40A1, расположенного на длинном плече хромосомы 2, в частности, в 2q32.2. Ген SLC40A1 кодирует ферропортин, белок, ответственный за экспорт железа из клеток кишечника, печени, селезенки и почек, а также из ретикулоэндотелиальных макрофагов и плаценты. ^{[11] [12]} Более 39 мутаций гена SLC40A1 были идентифицированы у пациентов с гемохроматозом 4 типа. ^[13] Все сообщенные мутации SLC40A1 представляют собой делеции или миссенс-мутации, которые приводят к замене аминокислот. ^[14]

Мутации в SLC40A1, которые изменяют аминокислотную последовательность, могут привести к потере функции или усилению функции полученного белка ферропортина. Мутация потери функции приводит к фенотипу, который отличается от фенотипа мутации усиления функции, и эти фенотипы связаны с двумя различными формами гемохроматоза типа 4. Мутации с потерей функции встречаются чаще и связаны с гемохроматозом типа 4А. Эти мутации приводят к дефекту локализации ферропортина. Мутации с усилением функции связаны с типом 4B и приводят к выработке ферропортина, который сопротивляется негативной регуляции гепсидином. ^{[15] [16]}

В отличие от других форм гемохроматоза, которые имеют рецессивный характер наследования, тип 4 является аутосомно-доминантным заболеванием. Доминантный тип наследования встречается при гемохроматозе 4 типа, поскольку ферропортин является мультимерным. Следовательно, мутантный ферропортин может связываться с ферропортином дикого типа в мультимерах и влиять на функцию нормальных белков ферропортина. ^[17]

Патофизиология [ править ]

При нормальной регуляции железа железо всасывается в кишечнике, а ферропортин транспортирует железо из клеток слизистой оболочки кишечника в кровоток. Затем железо в кровотоке связывается трансферрином, который переносит железо к клеткам-мишеням. Железо хранится в клетках и сыворотке крови в виде ферритина.. Ретикулоэндотелиальные макрофаги, которые могут фагоцитировать эритроциты, играют важную роль в процессе рециркуляции железа. Ферропортин активируется в ретикулоэндотелиальных макрофагах после фагоцитоза, так что железо из разрушенных эритроцитов может высвобождаться в кровоток и при необходимости транспортироваться к другим типам клеток. Гепсидин, белок, синтезируемый в печени в ответ на железо или воспаление, является регулятором экспрессии ферропортина. Когда гепсидин связывает ферропортин, ферропортин фосфорилируется, подвергается эндоцитозу, маркируется убиквитином и разрушается. ^{[18] [19]} Более 39 мутаций гена SLC40A1 были идентифицированы у пациентов с гемохроматозом 4 типа. ^[20] Неправильная регуляция ферропортина при гемохроматозе 4 типа может включать неспособность ферропортина должным образом экспрессироваться на клеточной мембране или может включать неспособность ферропортина реагировать на негативную регуляцию гепсидином. ^[21]

Гемохроматоз 4А типа характеризуется нарушением экспорта железа в клетках. Больше всего страдают ретикулоэндотелиальные макрофаги. Железо накапливается преимущественно в клетках Купфера, которые расположены в печени, а уровень ферритина в сыворотке повышается; меньше железа доступно для циркулирующего трансферрина, белка, который связывает железо и транспортирует его через кровоток к клеточным рецепторам. ^{[22] [23]} Это означает, что, хотя железо задерживается в определенных типах тканей, оно не может транспортироваться в ткани, где оно необходимо. Накопление железа в тканях из-за нарушения экспорта железа может привести к увеличению насыщения трансферрина железом и перегрузке железом паренхимы печени на поздних стадиях заболевания. ^[24]Вырабатывается больше ферритина для подавления окислительного повреждения клеток, хотя количество ферритина, которое клетки могут накапливать, ограничено. ^[25]

Гемохроматоз 4B типа характеризуется аномальным высвобождением железа из макрофагов и энтероцитов, поскольку мутантный ферропортин устойчив к белку гепсидина, который выполняет регуляторную функцию в ферропортине дикого типа. ^[26] Абсорбция железа в кишечнике и высвобождение железа из макрофагов увеличиваются. ^[27] Таким образом, эта форма заболевания приводит к повышению уровня насыщения трансферрина. ^{[28] В} результате возникает системная перегрузка железом, и отложение железа в печени происходит главным образом в гепатоцитах. ^[29]

Диагноз [ править ]

Диагноз основывается на выявлении симптомов, истории болезни, семейном анамнезе и лабораторных исследованиях. Анализы крови могут показать высокий уровень ферритина и низкий, нормальный или высокий уровень насыщения трансферрина, в зависимости от формы гемохроматоза. Диагноз должен быть подтвержден генетическим тестированием на мутации SLC40A1. ^[30]

Лечение [ править ]

Лечение основано на симптомах и тяжести заболевания. Хелаторы железа могут использоваться для связывания избытка железа в тканях и обеспечения его выведения. ^[31] Людям с гемохроматозом типа 4B можно лечить терапевтическую флеботомию. Однако людям с гемохроматозом типа 4А лечение может не потребоваться. Кроме того, терапевтическая флеботомия может быть непереносимой у людей с типом 4A, поскольку анемия может развиться, несмотря на повышенные уровни ферритина в сыворотке, обычно обнаруживаемые у этих людей. ^[32]

Эпидемиология [ править ]

Болезнь ферропортина встречается редко. ^[33]

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]