Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ферропортин
Идентификаторы
ПсевдонимыФерропортин-1IPR009716TCDB: 2.A.100Fpn семейство
Внешние идентификаторыГенные карты : [1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

н / д

н / д

Ансамбль

н / д

н / д

UniProt

н
а

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поискн / дн / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Ferroportin-1, также известный как семьи растворенного вещества - носителя 40 элемента 1 (SLC40A1) или железо-регулируемого транспортера 1 (IREG1), представляет собой белок , который у человека кодируется SLC40A1 гена , и является частью Ferroportin (ФПН) семьи ( ТК № 2.А.100 ). [1] Ферропортин - это трансмембранный белок, который транспортирует железо изнутри клетки за пределы клетки. Ферропортин - единственный известный экспортер железа. [2]

После того, как пищевое железо всасывается в клетки тонкой кишки, ферропортин позволяет этому железу транспортироваться из этих клеток в кровоток. Fpn также опосредует отток железа, рециркулируемого из макрофагов, находящихся в селезенке и печени. [3]

Ферропортин регулируется гепсидином, гормоном, вырабатываемым печенью; гепсидин связывается с Fpn и ограничивает его активность оттока железа, тем самым снижая доставку железа в плазму крови. [4] Таким образом, взаимодействие между Fpn и гепсидином контролирует системный гомеостаз железа .

Структура и функции [ править ]

Члены семейства ферропортинов состоят из 400-800 аминокислотных остатков [5] с высококонсервативным гистидином в положении остатка 32 (H32) и демонстрируют 8-12 предполагаемых трансмембранных доменов . Человеческий Fpn состоит из 571 аминокислотного остатка. [5] Когда H32 мутирует у мышей, активность транспорта железа нарушается. [6]

Недавние кристаллические структуры, полученные из бактериального гомолога ферропортина (из Bdellovibrio bacteriovorus ), показали, что структура Fpn напоминает структуру транспортеров главного фасилитатора суперсемейства (MFS). [7] [8] Предполагаемый сайт связывания субстрата расположен на границе раздела между N-концевой и C-концевой половинами белка и поочередно доступен с любой стороны клеточной мембраны [8], что соответствует транспортерам MFS.

Ферропортин-опосредованный отток железа активируется кальцием ; исследования человеческого Fpn, экспрессируемого в ооцитах Xenopus laevis, продемонстрировали, что кальций является необходимым кофактором для Fpn, но что Fpn не переносит кальций. [8] Таким образом, Fpn не действует как антипортер железа / кальция. Термодинамическая движущая сила для Fpn остается неизвестной.

Профиль подложки [ править ]

В дополнении к железу, Ferroportin было показано , что транспортный кобальт и цинк , [9] , а также никель . [8] Ферропортин может также выступать в роли экспортера марганца . [10]

Распределение тканей [ править ]

Ферропортин обнаружен на базолатеральных мембранах кишечного эпителия млекопитающих, в том числе: [11] [12]

  • Энтероциты в двенадцатиперстной кишке
  • Гепатоциты
  • Макрофаги о ретикулоэндотелиальной системе
  • Адипоциты

Роль в развитии [ править ]

Ферропортин-1 играет важную роль в закрытии нервной трубки и формировании паттерна переднего мозга . [13] Мышиные эмбрионы, лишенные гена Scl40a1, прерываются до возникновения гаструляции , что позволяет предположить, что кодируемый белок Fpn1 необходим и важен для нормального эмбрионального развития. [11] Fpn1 экспрессируется в клетках синцитиотрофобластов плаценты и висцеральной энтодермы мышей на E7.5. [1] [11] Кроме того, в нескольких ретроспективных исследованиях отмечается повышенная частота расщелины позвоночника, возникающей после низкого потребления железа матерью во время эмбрионального и внутриутробного развития.[14] [15]

Исследование, изучающее последствия нескольких различных мутаций гена мыши Slc40a1 , показало, что в результате возникло несколько серьезных дефектов нервной трубки и формирования паттерна, включая расщепление позвоночника, экзэнцефалию и укорочение переднего мозга, среди прочего. [13] Учитывая результаты исследований, проведенных на сегодняшний день, представляется, что имеются существенные доказательства того, что интактные механизмы транспорта железа имеют решающее значение для нормального закрытия нервной трубки. Более того, другие эксперименты подтвердили, что продукт и активность Fpn1 необходимы вдоль всей передне-задней оси животного, чтобы гарантировать надлежащее закрытие нервной трубки. [13]

Роль в фертильности [ править ]

Известно, что ген ферропортина (SLC40A1) экспрессируется на низком уровне у бесплодных женщин. Было обнаружено, что его мРНК снижается у этих женщин, особенно в клетках гранулезы . Более того, низкая экспрессия ферропортина также связана с бесплодием, если учесть некоторые особенности, такие как возраст и курение. Также важно отметить, что ферропортин подавляется не только в клетках гранулезы, но также и в клетках шейки матки бесплодных женщин, и что связь между бесплодием и низким уровнем ферропортина в этих клетках снова можно увидеть, когда мРНК ферропортина уровни были скорректированы по возрасту и статусу курения. [16]

Роль в метаболизме железа [ править ]

Ферропортин ингибируется гепсидином, который связывается с ферропортином и усваивает его внутри клетки. [4] Это приводит к задержке железа в энтероцитах, гепатоцитах и ​​макрофагах с последующим снижением уровня железа в сыворотке крови. Это особенно важно для энтероцитов, которые, когда они теряются в конце своей жизни, приводят к значительной потере железа. Это часть механизма, вызывающего анемию при хроническом заболевании ; гепсидин высвобождается из печени в ответ на воспалительные цитокины, а именно интерлейкин-6 , что приводит к повышению концентрации гепсидина и, как следствие, снижению уровня железа в плазме. [17]

Экспрессия ферропортина также регулируется регуляторным механизмом IRP . Если концентрация железа слишком низкая, концентрация IRP увеличивается, тем самым подавляя трансляцию ферропортина. Трансляция ферропортина также регулируется микроРНК miR-485-3p. [18]

Клиническое значение [ править ]

Известно, что мутации в гене ферропортина вызывают аутосомно-доминантную форму перегрузки железом, известную как гемохроматоз типа IV или болезнь ферропортина. Эффекты мутаций обычно не тяжелые, но при различных мутациях наблюдается целый спектр клинических исходов. Ферропортин также связан с перегрузкой африканским железом . Ферропортин и гепсидин являются критическими белками для регуляции системного гомеостаза железа.

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Донован А., Браунли А., Чжоу Й., Шепард Дж., Пратт С.Дж., Мойнихан Дж. и др. (Февраль 2000 г.). «Позиционное клонирование ферропортина1 рыбок данио идентифицирует консервативного экспортера железа позвоночных». Природа . 403 (6771): 776–81. Bibcode : 2000Natur.403..776D . DOI : 10.1038 / 35001596 . PMID  10693807 . S2CID  4429026 .
  2. Перейти ↑ Ward DM, Kaplan J (сентябрь 2012 г.). «Ферропортин-опосредованный транспорт железа: экспрессия и регуляция» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1823 (9): 1426–33. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2012.03.004 . PMC 3718258 . PMID 22440327 .  
  3. ^ Canonne-Hergaux F, Донован A, C Delaby, Ван HJ, Gros P (январь 2006). «Сравнительные исследования белков двенадцатиперстной кишки и макрофагов ферропортина». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 290 (1): G156-63. DOI : 10,1152 / ajpgi.00227.2005 . PMID 16081760 . 
  4. ^ a b Немет Э., Таттл М.С., Пауэлсон Дж., Вон М.Б., Донован А., Уорд Д.М. и др. (Декабрь 2004 г.). «Гепсидин регулирует отток клеточного железа, связываясь с ферропортином и вызывая его интернализацию». Наука . 306 (5704): 2090–3. Bibcode : 2004Sci ... 306.2090N . DOI : 10.1126 / science.1104742 . PMID 15514116 . S2CID 24035970 .  
  5. ^ a b "Транспортер железа SLC11A3 [Homo sapiens]" . Белок - NCBI .
  6. ^ Zohn IE, De Domenico I, Pollock A, Ward DM, Goodman JF, Liang X и др. (Май 2007 г.). «Мутация утюга в ферропортине мыши действует как доминантно-негативный эффект, вызывая болезнь ферропортина» . Кровь . 109 (10): 4174–80. DOI : 10.1182 / кровь-2007-01-066068 . PMC 1885502 . PMID 17289807 .  
  7. ^ Taniguchi R, Kato HE, Font J, Deshpande CN, Wada M, Ito K и др. (Октябрь 2015 г.). «Наружные и внутренние структуры предполагаемого бактериального переносчика переходных металлов с гомологией ферропортину» . Nature Communications . 6 (1): 8545. Bibcode : 2015NatCo ... 6.8545T . DOI : 10.1038 / ncomms9545 . PMC 4633820 . PMID 26461048 .  
  8. ^ a b c d Дешпанде С. Н., Руве Т. А., Шавки А., Синь В., Вьет КР, Валор Е. В. и др. (Август 2018). «Кальций является важным кофактором для оттока металлов семейством переносчиков ферропортина» . Nature Communications . 9 (1): 3075. Bibcode : 2018NatCo ... 9.3075D . DOI : 10.1038 / s41467-018-05446-4 . PMC 6079014 . PMID 30082682 .  
  9. ^ Митчелл CJ, Шаука А, Т Ганца, Немет Е, Маккензи Б (март 2014). «Функциональные свойства человеческого ферропортина, экспортера клеточного железа, который также взаимодействует с кобальтом и цинком» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 306 (5): C450-9. DOI : 10,1152 / ajpcell.00348.2013 . PMC 4042619 . PMID 24304836 .  
  10. ^ Madejczyk MS, Ballatori N (март 2012). «Ферропортин, транспортирующий железо, может также выступать в роли экспортера марганца» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1818 (3): 651–7. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2011.12.002 . PMC 5695046 . PMID 22178646 .  
  11. ^ a b c Донован А., Лима, Калифорния, Пинкус Дж. Л., Пинкус Г. С., Зон Л. И., Робин С., Эндрюс, Северная Каролина (март 2005 г.). «Экспортер железа ферропортин / Slc40a1 необходим для гомеостаза железа». Клеточный метаболизм . 1 (3): 191–200. DOI : 10.1016 / j.cmet.2005.01.003 . PMID 16054062 . 
  12. ^ Delaby C, Pilard N, Пюи H, Canonne-Hergaux F (апрель 2008). «Последовательная регуляция экспрессии ферропортина после эритрофагоцитоза в мышиных макрофагах: ранняя индукция мРНК гемом с последующей железозависимой экспрессией белка» (PDF) . Биохимический журнал . 411 (1): 123–31. DOI : 10.1042 / BJ20071474 . PMID 18072938 .  
  13. ^ a b c Мао Дж., Маккин Д.М., Уорриер С., Корбин Дж. Г., Нисвандер Л., Зон И. Э. (сентябрь 2010 г.). «Экспортер железа ферропортин 1 необходим для развития эмбриона мыши, формирования паттерна переднего мозга и закрытия нервной трубки» . Развитие . 137 (18): 3079–88. DOI : 10.1242 / dev.048744 . PMC 2926957 . PMID 20702562 .  
  14. Перейти ↑ Felkner MM, Suarez L, Brender J, Scaife B, Hendricks K (декабрь 2005 г.). «Индикаторы статуса железа у женщин с предшествующей беременностью с дефектом нервной трубки». Журнал здоровья матери и ребенка . 9 (4): 421–8. DOI : 10.1007 / s10995-005-0017-3 . PMID 16315101 . S2CID 13415844 .  
  15. ^ Groenen PM, ван Rooij И.А., Peer PG, Ocké MC, Zielhuis Г.А., Steegers-Theunissen RP (июнь 2004). «Низкое потребление железа, магния и ниацина матерью связано с расщелиной позвоночника у потомства» . Журнал питания . 134 (6): 1516–22. DOI : 10.1093 / JN / 134.6.1516 . PMID 15173422 . 
  16. ^ Moreno-Navarrete JM, López-Navarro E, Candenas L, Pinto F, Ortega FJ, Sabater-Masdeu M и др. МРНК ферропортина подавляется в гранулезных и цервикальных клетках бесплодных женщин. Fertil Steril. 2017 Янв; 107 (1): 236-242.
  17. ^ Немет Е, Ривера S, Габаян В, С Келлера, Taudorf S, Педерсен БК, Ганца Т (май 2004 г.). «IL-6 опосредует гипоферремию воспаления, индуцируя синтез гормона, регулирующего железо, гепсидина» . Журнал клинических исследований . 113 (9): 1271–6. DOI : 10.1172 / JCI20945 . PMC 398432 . PMID 15124018 .  
  18. ^ Sangokoya C, Doss JF, Chi JT (апрель 2013). «Чувствительный к железу miR-485-3p регулирует гомеостаз клеточного железа, воздействуя на ферропортин» . PLOS Genetics . 9 (4): e1003408. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1003408 . PMC 3616902 . PMID 23593016 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Schimanski LM, Drakesmith H, Merryweather-Clarke AT, Viprakasit V, Edwards JP, Sweetland E, et al. (Май 2005 г.). «Функциональный анализ человеческого ферропортина (FPN) и гемохроматоз-ассоциированных мутаций FPN» in vitro . Кровь . 105 (10): 4096–102. DOI : 10.1182 / кровь-2004-11-4502 . PMID  15692071 .
  • Пьетранджело А (2004). «Ферропортиновая болезнь». Клетки крови, молекулы и болезни . 32 (1): 131–8. DOI : 10.1016 / j.bcmd.2003.08.003 . PMID  14757427 .
  • Робсон К.Дж., Мерриуэзер-Кларк А.Т., кадет Э., Випракасит В., Зааль М.Г., Пойнтон Дж.Дж. и др. (Октябрь 2004 г.). «Последние достижения в понимании гемохроматоза: переходное состояние» . Журнал медицинской генетики . 41 (10): 721–30. DOI : 10.1136 / jmg.2004.020644 . PMC  1735598 . PMID  15466004 .
  • Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID  8125298 .
  • Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID  9373149 .
  • Abboud S, Haile DJ (июнь 2000 г.). «Новый регулируемый железом белок млекопитающих, участвующий во внутриклеточном метаболизме железа» . Журнал биологической химии . 275 (26): 19906–12. DOI : 10.1074 / jbc.M000713200 . PMID  10747949 .
  • Хейл DJ (2000). «Отнесение Slc11a3 к полосе 1B хромосомы 1 мыши и SLC11A3 к хромосоме 2q32 человека путем гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 88 (3–4): 328–9. DOI : 10.1159 / 000015522 . PMID  10828623 . S2CID  6098716 .
  • Маккай А.Т., Марчиани П., Рольфс А., Бреннан К., Вер К., Барроу Д. и др. (Февраль 2000 г.). «Новый дуоденальный регулируемый транспортер железа, IREG1, участвующий в базолатеральном переносе железа в кровоток». Молекулярная клетка . 5 (2): 299–309. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80425-6 . PMID  10882071 .
  • Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геномные исследования . 10 (11): 1788–95. DOI : 10.1101 / gr.143000 . PMC  310948 . PMID  11076863 .
  • Njajou OT, Vaessen N, Joosse M, Berghuis B., van Dongen JW, Breuning MH, et al. (Июль 2001 г.). «Мутация в SLC11A3 связана с аутосомно-доминантным гемохроматозом». Генетика природы . 28 (3): 213–4. DOI : 10,1038 / 90038 . PMID  11431687 . S2CID  7345473 .
  • Монтози Дж., Донован А., Тотаро А., Гарути С., Пигнатти Е., Кассанелли С. и др. (Август 2001 г.). «Аутосомно-доминантный гемохроматоз связан с мутацией в гене ферропортина (SLC11A3)» . Журнал клинических исследований . 108 (4): 619–23. DOI : 10.1172 / JCI13468 . PMC  209405 . PMID  11518736 .
  • Press RD (декабрь 2001 г.). «Гемохроматоз, вызванный мутациями в железо-регуляторных белках ферропортин и H-ферритин». Молекулярная диагностика . 6 (4): 347. DOI : 10,1054 / modi.2001.0060347 . PMID  11774199 .
  • Ли П.Л., Гелбарт Т., Уэст К., Халлоран С., Фелитти В., Бейтлер Э (2001). «Исследование генов, которые могут модулировать экспрессию наследственного гемохроматоза: рецептор трансферрина-1, ферропортин, церулоплазмин, легкие и тяжелые цепи ферритина, регуляторные белки железа (IRP) -1 и -2 и гепсидин». Клетки крови, молекулы и болезни . 27 (5): 783–802. DOI : 10.1006 / bcmd.2001.0445 . PMID  11783942 .
  • Рольфс А., Бонковски Х. Л., Кольрозер Дж. Г., МакНил К., Шарма А., Бергер Ю. В., Хедигер М. А. (апрель 2002 г.). «Кишечная экспрессия генов, участвующих в абсорбции железа у людей». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 282 (4): G598-607. DOI : 10,1152 / ajpgi.00371.2001 . PMID  11897618 .
  • Томас К., Оутс PS (апрель 2002 г.). «Клетки IEC-6 являются подходящей моделью всасывания железа в кишечнике у крыс» . Журнал питания . 132 (4): 680–7. DOI : 10.1093 / JN / 132.4.680 . PMID  11925460 .
  • Уоллес Д.Ф., Педерсен П., Диксон Дж. Л., Стивенсон П., Сирл Дж. В., Пауэлл Л. В., Субраманиам В. Н. (июль 2002 г.). «Новая мутация в ferroportin1 связана с аутосомно-доминантным гемохроматозом» . Кровь . 100 (2): 692–4. DOI : 10.1182 / blood.v100.2.692 . PMID  12091366 .
  • Девалия В., Картер К., Уокер А. П., Перкинс С. Дж., Ворвуд М., Май А., Дули Дж. С. (июль 2002 г.). «Аутосомно-доминантная ретикулоэндотелиальная перегрузка железом, связанная с делецией 3 пар оснований в гене ферропортина 1 (SLC11A3)» . Кровь . 100 (2): 695–7. DOI : 10.1182 / кровь-2001-11-0132 . PMID  12091367 .
  • Ротто А., Мерриуэзер-Кларк А.Т., Дарайо Ф., Ливси К., Пойнтон Дж. Дж., Барбабиетола Дж. И др. (Июль 2002 г.). «Валиновая делеция ферропортина 1: распространенная мутация при гемохромастозе 4 типа» . Кровь . 100 (2): 733–4. DOI : 10.1182 / кровь-2002-03-0693 . PMID  12123233 .

Внешние ссылки [ править ]

  • белок ферропортин1 + в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)

На момент редактирования в этой статье используется контент из «2.A.100 The Ferroportin (Fpn) Family» , который лицензирован таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 , но не в рамках GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.