Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
индуцируемый гипоксией фактор 1, альфа-субъединица
Идентификаторы
СимволHIF1A
Ген NCBI3091
HGNC4910
OMIM603348
RefSeqNM_001530
UniProtQ16665
Прочие данные
LocusChr. 14 q21-q24
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Ядерный транслокатор арилуглеводородного рецептора
Идентификаторы
СимволARNT
Альт. символыHIF1B, bHLHe2
Ген NCBI405
HGNC700
OMIM126110
RefSeqNM_001668
UniProtP27540
Прочие данные
LocusChr. 1 квартал 21
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
эндотелиальный белок 1 домена PAS
Идентификаторы
СимволEPAS1
Альт. символыHIF2A, MOP2, PASD2, HLF
Ген NCBI2034 г.
HGNC3374
OMIM603349
RefSeqNM_001430
UniProtQ99814
Прочие данные
LocusChr. 2 п.21-п16
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
ядерный транслокатор 2 арил-углеводородного рецептора
Идентификаторы
СимволARNT2
Альт. символыHIF2B, KIAA0307, ​​bHLHe1
Ген NCBI9915
HGNC16876
OMIM606036
RefSeqNM_014862
UniProtQ9HBZ2
Прочие данные
LocusChr. 1 квартал 24
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
индуцируемый гипоксией фактор 3, альфа-субъединица
Идентификаторы
СимволHIF3A
Ген NCBI64344
HGNC15825
OMIM609976
RefSeqNM_152794
UniProtQ9Y2N7
Прочие данные
LocusChr. 19 q13
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Факторы, индуцируемые гипоксией ( HIF ), представляют собой факторы транскрипции, которые реагируют на уменьшение доступного кислорода в клеточной среде или на гипоксию . [1] [2]

Открытие [ править ]

Транскрипционный комплекс HIF был открыт в 1995 году Греггом Л. Семенза и научным сотрудником Гуан Ван. [3] [4] [5] В 2016 году Уильям Кэлин-младший , Питер Дж. Рэтклифф и Грегг Л. Семенца были награждены премией Ласкера за их работу по разъяснению роли HIF-1 в восприятии кислорода и его роли в выживании. низкий кислородный режим. [6] В 2019 году те же три человека были совместно удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за их работу по выяснению того, как HIF воспринимает и адаптирует клеточный ответ к доступности кислорода. [7]

Структура [ править ]

Большинство, если не все виды, дышащие кислородом, экспрессируют высококонсервативный транскрипционный комплекс HIF-1, который представляет собой гетеродимер, состоящий из альфа- и бета-субъединиц, причем последняя является конститутивно экспрессируемым ядерным транслокатором рецептора арильных углеводородов (ARNT). [4] [8] HIF-1 принадлежит к подсемейству PER-ARNT-SIM (PAS) основного семейства факторов транскрипции спираль-петля-спираль (bHLH). Альфа- и бета-субъединица похожи по структуре и обе содержат следующие домены: [9] [10] [11]

  • N-конец - домен bHLH для связывания ДНК
  • центральная область - Per-ARNT-Sim (PAS) домен, который способствует гетеродимеризации
  • С-конец - рекрутирует корегуляторные белки транскрипции
Фактор-1, индуцируемый гипоксией
Структура комплекса HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC. [12]
Идентификаторы
СимволHIF-1
PfamPF11413
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
HIF-1 альфа-С-концевой домен трансактивации
Структура альфа-субъединицы фактора-1, индуцируемого гипоксией. [13]
Идентификаторы
СимволHIF-1a_CTAD
PfamPF08778
ИнтерПроIPR014887
SCOP21l3e / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
PDB1h2k , 1h2l , 1l3e , 1l8c

Члены [ править ]

Ниже перечислены члены семьи HIF человека:

ЧленГенПротеин
HIF-1αHIF1Aиндуцируемый гипоксией фактор 1, альфа-субъединица
HIF-1βARNTЯдерный транслокатор арилуглеводородного рецептора
HIF-2αEPAS1эндотелиальный белок 1 домена PAS
HIF-2βARNT2ядерный транслокатор 2 арил-углеводородного рецептора
HIF-3αHIF3Aфактор, индуцируемый гипоксией 3, альфа-субъединица
HIF-3βARNT3Ядерный транслокатор арил-углеводородного рецептора 3

Функция [ править ]

Экспрессия HIF1α в гемопоэтических стволовых клетках объясняет природу покоя стволовых клеток [14], поскольку они метаболически поддерживаются с низкой скоростью, чтобы сохранять эффективность стволовых клеток в течение длительных периодов жизненного цикла организма.

Сигнальный каскад HIF опосредует эффекты гипоксии, состояния низкой концентрации кислорода, на клетку. Гипоксия часто не позволяет клеткам дифференцироваться . Однако гипоксия способствует образованию кровеносных сосудов и важна для формирования сосудистой системы у эмбрионов и опухолей. Гипоксия в ранах также способствует миграции кератиноцитов и восстановлению эпителия . [15] Поэтому неудивительно, что модуляция HIF-1 была определена как многообещающая парадигма лечения при заживлении ран. [16]

В целом HIF жизненно важны для развития. У млекопитающих делеция генов HIF-1 приводит к перинатальной смерти. [17] HIF-1 было показано, что жизненно важно для хондроцитов выживания, позволяя клеткам адаптироваться к условиям с низким содержанием кислорода в пределах роста пластин из костей . HIF играет центральную роль в регуляции метаболизма человека. [18]

Механизм [ править ]

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 г .: Как клетки воспринимают кислород и адаптируются к нему. В нормоксических условиях Hif-1 альфа гидроксилируется по двум остаткам пролина. Затем он связывается с VHL и маркируется убиквитином, что приводит к протеасомной деградации. В условиях гипоксии Hif-1 альфа перемещается в ядро ​​клетки и связывается с Hif-1 бета. Затем этот комплекс связывается с областью HRE ДНК, что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во множестве процессов, включая эритропоэз, гликолиз и ангиогенез.

Альфа - субъединица HIF является гидроксилированными в консервативном пролине остатков по HIF пролил-гидроксилазу , что позволяет их признание и убиквитинирование со стороны VHL E3 лигазы убиквитина , который помечает их для быстрой деградации по протеасоме . [19] [20] Это происходит только при нормоксических условиях. В условиях гипоксии пролилгидроксилаза HIF ингибируется, поскольку она использует кислород в качестве косубстрата. [21] [22]

Ингибирование переноса электронов в комплексе сукцинатдегидрогеназы из-за мутаций в генах SDHB или SDHD может вызвать накопление сукцината, который ингибирует пролилгидроксилазу HIF, стабилизируя HIF-1α. Это называется псевдогипоксией .

HIF-1, когда он стабилизируется в условиях гипоксии, активирует несколько генов, чтобы способствовать выживанию в условиях низкого содержания кислорода. К ним относятся ферменты гликолиза , которые позволяют синтезировать АТФ кислородно-независимым образом, и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует ангиогенезу . HIF-1 действует путем связывания с гипоксически-чувствительными элементами (HRE) в промоторах, которые содержат последовательность NCGTG (где N представляет собой либо A, либо G). Недавняя работа лабораторий Сони Роча и Уильяма Кэлина-младшего демонстрирует, что гипоксия модулирует метилирование гистонов и перепрограммирует хроматин [23] Эта статья была опубликована одновременно с работой лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года в области медицины Уильяма Келина-младшего [24]. Эта работа была отмечена в независимой редакционной статье. [25]

Было показано, что мышечный A-киназа-заякоренный белок (mAKAP) организовывает E3 ubiquitin ligases, влияя на стабильность и позиционирование HIF-1 внутри сайта его действия в ядре. Истощение mAKAP или нарушение его нацеливания на перинуклеарную (в кардиомиоцитах) область изменяет стабильность HIF-1 и активацию транскрипции генов, связанных с гипоксией. Таким образом, «компартментализация» чувствительных к кислороду сигнальных компонентов может влиять на гипоксический ответ. [26]

Расширенные знания о молекулярных механизмах регуляции активности HIF1 в условиях гипоксии резко контрастируют с недостатком информации о механистических и функциональных аспектах, управляющих опосредованной NF-κB регуляцией HIF1 в условиях нормоксии. Однако стабилизация HIF-1α также обнаруживается в негипоксических условиях посредством неизвестного до недавнего времени механизма. Было показано, что NF-κB (ядерный фактор κB) является прямым модулятором экспрессии HIF-1α в присутствии нормального давления кислорода. Исследования siRNA (малой интерферирующей РНК) для отдельных членов NF-κB выявили различное влияние на уровни мРНК HIF-1α, что указывает на то, что NF-κB может регулировать базальную экспрессию HIF-1α. Наконец, было показано, что когда эндогенный NF-κB индуцируетсяПри лечении TNFα (фактор некроза опухоли α) уровни HIF-1α также изменяются NF-κB-зависимым образом. [27] HIF-1 и HIF-2 имеют разные физиологические роли. HIF-2 регулирует выработку эритропоэтина во взрослой жизни. [28]

Ремонт, регенерация и омоложение [ править ]

В нормальных условиях после травмы HIF-1a деградируют под пролилгидроксилазой гидроксилазы (PhDs). В июне 2015 года ученые обнаружили, что продолжающаяся повышающая регуляция HIF-1a с помощью ингибиторов PHD восстанавливает потерянные или поврежденные ткани у млекопитающих, у которых есть репаративный ответ; и продолжающееся подавление Hif-1a приводит к заживлению с ответом рубцевания у млекопитающих с предыдущим регенеративным ответом на потерю ткани. Акт регулирования HIF-1a может либо выключить, либо включить ключевой процесс регенерации млекопитающих. [29] [30] Одним из таких процессов регенерации, в котором участвует HIF1A, является заживление кожи. [31] Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета.продемонстрировали, что активация HIF1A способна предотвращать и лечить хронические раны у диабетических и старых мышей. Мало того, что раны у мышей зажили быстрее, но и качество новой кожи было даже лучше, чем у оригинала. [32] [33] [34] [35] Кроме того, был описан регенеративный эффект модуляции HIF-1A на стареющие клетки кожи [36] [37], а у пациентов был продемонстрирован омолаживающий эффект на стареющую кожу лица. [38] Модуляция HIF также была связана с положительным эффектом при выпадении волос. [39] Биотехнологическая компания Tomorrowlabs GmbH, основанная в Вене в 2016 году врачом Домиником Душером и фармакологом Домиником Тором., использует этот механизм. [40] На основе активного ингредиента HSF («фактор усиления HIF»), на который подана заявка на патент, были разработаны продукты, которые должны способствовать регенерации кожи и волос. [41] [42] [43] [44]

В качестве терапевтической мишени [ править ]

Анемия [ править ]

Недавно было разработано несколько лекарств, которые действуют как селективные ингибиторы пролилгидроксилазы HIF . [45] [46] Наиболее известные соединения: роксадустат (FG-4592); [47] Вададустат (AKB-6548), [48] Дапродустат (GSK1278863), [49] Дезидустат (ZYAN-1), [50] и Молидустат (Bay 85-3934), [51] все из которых предназначены для перорального применения. действующие препараты для лечения анемии . [52] Другие важные соединения этого семейства, которые используются в исследованиях, но не были разработаны для медицинского применения на людях, включают MK-8617,[53] YC-1, [54] IOX-2, [55] 2-метоксиэстрадиол, [56] GN-44028, [57] AKB-4924, [58] залив 87-2243 , [59] FG-2216 [ 60] и FG-4497. [61] За счет ингибирования фермента пролилгидроксилазы стабильность HIF-2α в почках увеличивается, что приводит к увеличению эндогенной продукции эритропоэтина . [62] Оба соединения FibroGen прошли в фазу II клинических испытаний, но они были временно приостановлены в мае 2007 года после смерти участника испытания, принимавшего FG-2216 от молниеносного гепатита.(печеночная недостаточность), однако неясно, действительно ли эта смерть была вызвана FG-2216. Приостановление дальнейших испытаний FG-4592 было снято в начале 2008 года после того, как FDA рассмотрело и одобрило подробный ответ FibroGen. [63] Роксадустат, вададустат, дапродустат и молидустат в настоящее время прошли клинические испытания фазы III для лечения почечной анемии. [47] [48] [49]

Воспаление и рак [ править ]

В других сценариях и в отличие от терапии, описанной выше, недавние исследования показывают, что индукция HIF при нормоксии может иметь серьезные последствия в условиях болезни с хроническим воспалительным компонентом. [64] [65] [66] Также было показано, что хроническое воспаление самовоспроизводится и что оно искажает микросреду в результате аберрантно активных факторов транскрипции . Как следствие, в клеточной среде происходят изменения фактора роста, хемокинов, цитокинов и баланса АФК, которые, в свою очередь, обеспечивают ось роста и выживания, необходимую для развития рака и метастазов de novo . Эти результаты имеют большое значение для ряда патологий, при которых NF-κBи HIF-1 не регулируются, включая ревматоидный артрит и рак. [67] [68] [69] [70] Таким образом, считается, что понимание перекрестной связи между этими двумя ключевыми факторами транскрипции, NF-κB и HIF, значительно ускорит процесс разработки лекарств. [27] [71]

Активность HIF участвуют в ангиогенезе , необходимый для роста опухоли рака, поэтому ингибиторы HIF , таких как фенэтилизотиоцианат и акрифлавин [72] является (с 2006 г.) под следствием эффектов противораковых. [73] [74] [75]

Неврология [ править ]

Исследования, проведенные на мышах, показывают, что стабилизация HIF с помощью ингибитора пролилгидроксилазы HIF улучшает память гиппокампа , вероятно, за счет увеличения экспрессии эритропоэтина . [76] Активаторы пути HIF, такие как ML-228, могут обладать нейропротекторным действием и представляют интерес в качестве потенциальных средств лечения инсульта и травм спинного мозга . [77] [78]

См. Также [ править ]

  • HIF-1α

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ (май 2008 г.). «Человеческая сторона фактора, индуцируемого гипоксией» . Британский журнал гематологии . 141 (3): 325–34. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2008.07029.x . PMC  2408651 . PMID  18410568 .
  2. Перейти ↑ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ (апрель 2016 г.). «Ориентация на белок-белковые взаимодействия в системе HIF» . ChemMedChem . 11 (8): 773–86. DOI : 10.1002 / cmdc.201600012 . PMC 4848768 . PMID 26997519 .  
  3. ^ Ван GL, Semenza GL (январь 1995). «Очистка и характеристика фактора, индуцируемого гипоксией 1». Журнал биологической химии . 270 (3): 1230–7. DOI : 10.1074 / jbc.270.3.1230 . PMID 7836384 . S2CID 41659164 .  
  4. ^ a b Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (июнь 1995 г.). «Гипоксия-индуцибельный фактор 1 представляет собой гетеродимер базисной спирали-петли-спирали-PAS, регулируемый клеточным натяжением O2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (12): 5510–4. Bibcode : 1995PNAS ... 92.5510W . DOI : 10.1073 / pnas.92.12.5510 . PMC 41725 . PMID 7539918 .  
  5. ^ Акер T, Тарелка KH (2004). «Гипоксия и факторы, индуцируемые гипоксией (HIF) как важные регуляторы физиологии опухоли». Лечение рака и исследования . 117 : 219–48. DOI : 10.1007 / 978-1-4419-8871-3_14 . ISBN 978-1-4613-4699-9. PMID  15015563 .
  6. ^ «Ощущение кислорода - важный процесс для выживания» . Премия Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования . Фонд Альберта и Мэри Ласкер. 2016 г.
  7. ^ «Как клетки чувствуют и адаптируются к доступности кислорода» . Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года . NobelPrize.org. Nobel Media AB. 7 октября 2019.
  8. ↑ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (июль 1996 г.). «Димеризация, связывание ДНК и трансактивационные свойства фактора 1, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии . 271 (30): 17771–8. DOI : 10.1074 / jbc.271.30.17771 . PMID 8663540 . S2CID 33729273 .  
  9. ↑ Жулин И.Б., Тейлор Б.Л., Диксон Р. (сентябрь 1997 г.). «S-боксы домена PAS для архей, бактерий и сенсоры кислорода и окислительно-восстановительного потенциала». Направления биохимических наук . 22 (9): 331–3. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (97) 01110-9 . PMID 9301332 . 
  10. ^ Понтинг CP, Аравиндом L (ноябрь 1997). «PAS: обнаруживается семейство многофункциональных доменов» . Текущая биология . 7 (11): R674-7. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (06) 00352-6 . PMID 9382818 . S2CID 14105830 .  
  11. ^ Ян J, Чжан L, Эрбель PJ, Гарднер KH, Дин K, Garcia JA, Bruick РК (октябрь 2005). «Функции Per / ARNT / Sim доменов фактора, индуцируемого гипоксией». Журнал биологической химии . 280 (43): 36047–54. DOI : 10.1074 / jbc.M501755200 . PMID 16129688 . S2CID 46626545 .  
  12. ^ Мин Дж. Х., Ян Х, Иван М., Гертлер Ф, Келин В. Г., Павлетич Н. П. (июнь 2002 г.). «Структура комплекса HIF-1alpha -pVHL: узнавание гидроксипролина в передаче сигналов». Наука . 296 (5574): 1886–9. Bibcode : 2002Sci ... 296.1886M . DOI : 10.1126 / science.1073440 . PMID 12004076 . S2CID 19641938 .  
  13. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F, Kung AL, Livingston DM, Wagner G, Eck MJ (апрель 2002 г.). «Структурная основа для набора CBP / p300 с помощью гипоксии-индуцируемого фактора-1 альфа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5367–72. Bibcode : 2002PNAS ... 99.5367F . DOI : 10.1073 / pnas.082117899 . PMC 122775 . PMID 11959990 .  
  14. ^ Srikanth л, Sunitha М.М., Venkatesh К, Кумар П.С., Чандрасекхар С, Vengamma В, Сарма П. В. (2015). «Анаэробный гликолиз и экспрессия HIF1α в гемопоэтических стволовых клетках объясняет его природу покоя». Журнал стволовых клеток . 10 (2): 97–106. PMID 27125138 . 
  15. ^ Benizri E, Ginouvès A, E Бера (апрель 2008). «Магия сигнального каскада гипоксии». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 65 (7–8): 1133–49. DOI : 10.1007 / s00018-008-7472-0 . PMID 18202826 . S2CID 44049779 .  
  16. ^ Duscher D, Januszyk M, Maan ZN, Whittam AJ, Hu MS, Walmsley GG и др. (Март 2017 г.). «Сравнение ингибитора гидроксилазы диметилоксалилглицина и хелатора железа дефероксамина при заживлении диабетических и старых ран» . Пластическая и реконструктивная хирургия . 139 (3): 695e – 706e. DOI : 10,1097 / PRS.0000000000003072 . PMC 5327844 . PMID 28234841 .  
  17. ^ Duscher D, Maan ZN, Whittam AJ, Sorkin M, Hu MS, Walmsley GG и др. (Ноябрь 2015 г.). «Специфичное для фибробластов удаление фактора-1, индуцируемого гипоксией, критически ухудшает неоваскуляризацию кожи мышей и заживление ран» . Пластическая и реконструктивная хирургия . 136 (5): 1004–13. DOI : 10,1097 / PRS.0000000000001699 . PMC 5951620 . PMID 26505703 .  
  18. ^ Форменти Ф, Константин-Теодосиу Д., Эммануэль Ю., Чизмен Дж., Доррингтон К. Л., Эдвардс Л. М. и др. (Июль 2010 г.). «Регулирование метаболизма человека с помощью фактора, индуцируемого гипоксией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (28): 12722–7. Bibcode : 2010PNAS..10712722F . DOI : 10.1073 / pnas.1002339107 . PMC 2906567 . PMID 20616028 .  
  19. ^ Максвелл PH, Визенер MS, Чанг GW, Клиффорд SC, Vaux EC, Cockman ME и др. (Май 1999 г.). «Белок-супрессор опухолей VHL нацелен на индуцируемые гипоксией факторы для кислородзависимого протеолиза». Природа . 399 (6733): 271–5. Bibcode : 1999Natur.399..271M . DOI : 10.1038 / 20459 . PMID 10353251 . S2CID 4427694 .  
  20. ^ Perkel J (май 2001). «В поисках сотового датчика кислорода» . Ученый . Дата обращения 7 октября 2019 .
  21. ^ Semenza GL (август 2004). «Гидроксилирование HIF-1: определение кислорода на молекулярном уровне» . Физиология . 19 (4): 176–82. DOI : 10.1152 / physiol.00001.2004 . PMID 15304631 . S2CID 2434206 .  
  22. Перейти ↑ Russo E (апрель 2003 г.). «Обнаружение регулирования HIF» . Ученый . Дата обращения 7 октября 2019 .
  23. ^ Batie М, J льда, лед М, Уилсон JW, Шофилд P, S Роча (март 2019). «Гипоксия вызывает быстрые изменения метилирования гистонов и перепрограммирует хроматин». Наука . 363 (6432): 1222–1226. Bibcode : 2019Sci ... 363.1222B . DOI : 10.1126 / science.aau5870 . PMID 30872526 . S2CID 78093369 .  
  24. ^ Чакраборти А.А., Лаукка Т., Мюллюкоски М., Рингель А.Е., Букер М.А., Толсторуков М.Ю. и др. (Март 2019 г.). «Гистоновая деметилаза KDM6A напрямую воспринимает кислород, чтобы контролировать судьбу хроматина и клеток» . Наука . 363 (6432): 1217–1222. Bibcode : 2019Sci ... 363.1217C . DOI : 10.1126 / science.aaw1026 . PMC 7336390 . PMID 30872525 .  
  25. Перейти ↑ Gallipoli P, Huntly BJ (март 2019). «Модификаторы гистонов - сенсоры кислорода» . Наука . 363 (6432): 1148–1149. Bibcode : 2019Sci ... 363.1148G . DOI : 10.1126 / science.aaw8373 . PMID 30872506 . S2CID 78091150 .  
  26. ^ Wong W, Goehring А.С., Kapiloff М.С., Langeberg LK, Скотт JD (декабрь 2008). «mAKAP компартментализует кислород-зависимый контроль HIF-1альфа» . Научная сигнализация . 1 (51): ra18. DOI : 10.1126 / scisignal.2000026 . PMC 2828263 . PMID 19109240 .  
  27. ↑ a b van Uden P, Kenneth NS, Rocha S (июнь 2008 г.). «Регулирование индуцируемого гипоксией фактора-1альфа с помощью NF-kappaB» . Биохимический журнал . 412 (3): 477–84. DOI : 10.1042 / BJ20080476 . PMC 2474706 . PMID 18393939 .  
  28. ↑ Haase VH (июль 2010 г.). «Гипоксическая регуляция эритропоэза и обмена железа» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 299 (1): F1-13. DOI : 10,1152 / ajprenal.00174.2010 . PMC 2904169 . PMID 20444740 .  
  29. ^ Сотрудники eurekalert.org (3 июня 2015 г.). «Ученый LIMR проводит исследование, демонстрирующее регенерацию тканей, вызванную лекарствами» . eurekalert.org . Институт медицинских исследований Ланкенау (LIMR) . Дата обращения 3 июля 2015 .
  30. ^ Чжан У, Strehin я, Bedelbaeva К, Д Гуревич, Кларк л, Leferovich Дж, и др. (Июнь 2015 г.). «Медикаментозная регенерация у взрослых мышей» . Трансляционная медицина науки . 7 (290): 290ra92. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3010228 . PMC 4687906 . PMID 26041709 .  
  31. ^ Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A, et al. (Май 2014 г.). «Роль фактора, индуцируемого гипоксией, в заживлении ран» . Достижения в лечении ран . 3 (5): 390–399. DOI : 10,1089 / wound.2013.0520 . PMC 4005494 . PMID 24804159 .  
  32. ^ Университет, © Стэнфорд; Стэнфорд; Калифорния 94305 (23 января 2015 г.). «Кожный пластырь может помочь заживить, предотвратить диабетические язвы, - показывают исследования» . Добро пожаловать в Bio-X . Проверено 4 декабря 2020 .
  33. ^ Duscher D, Neofytou E, Wong VW, Maan ZN, Rennert RC, Inayathullah M и др. (Январь 2015 г.). «Трансдермальный дефероксамин предотвращает диабетические язвы, вызванные давлением» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (1): 94–9. Bibcode : 2015PNAS..112 ... 94D . DOI : 10.1073 / pnas.1413445112 . PMC 4291638 . PMID 25535360 .  
  34. ^ Душер Д., Троцюк А.А., Маан З.Н., Квон С.Х., Родригес М., Энгель К. и др. (Август 2019 г.). «Оптимизация трансдермального дефероксамина приводит к повышению эффективности заживления кожных ран». Журнал контролируемого выпуска . 308 : 232–239. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2019.07.009 . PMID 31299261 . 
  35. ↑ Bonham CA, Rodrigues M, Galvez M, Trotsyuk A, Stern-Buchbinder Z, Inayathullah M и др. (Май 2018). «Дефероксамин может предотвратить образование пролежней и ускорить заживление у старых мышей» . Ремонт и регенерация ран . 26 (3): 300–305. DOI : 10.1111 / wrr.12667 . PMC 6238634 . PMID 30152571 .  
  36. ^ "duscher hif - Результаты поиска - PubMed" . PubMed . Проверено 4 декабря 2020 .
  37. ^ Пагани А., Кирш Б.М., Хопфнер У., Айцетмюллер М.М., Бретт Э.А., Тор Д. и др. (Июнь 2020 г.). «Деферипрон стимулирует стареющие дермальные фибробласты посредством модуляции HIF-1α». Журнал эстетической хирургии . DOI : 10.1093 / ASj / sjaa142 . PMID 32479616 . 
  38. ^ Duscher D, Маан ЗН, Ху МС, Тор Д (ноябрь 2020). «Одноцентровое слепое рандомизированное клиническое испытание для оценки антивозрастных эффектов нового состава для ухода за кожей на основе HSF ™». Журнал косметической дерматологии . 19 (11): 2936–2945. DOI : 10.1111 / jocd.13356 . PMID 32306525 . S2CID 216031505 .  
  39. ^ Houschyar KS, Borrelli MR, Tapking C, Popp D, Puladi B, Ooms M и др. (2020). «Молекулярные механизмы роста и регенерации волос: современное понимание и новые парадигмы». Дерматология . 236 (4): 271–280. DOI : 10.1159 / 000506155 . PMID 32163945 . S2CID 212693280 .  
  40. ^ Tomorrowlabs. "Tomorrowlabs" . Tomorrowlabs . Проверено 4 декабря 2020 .
  41. ^ "Kosmetikbranche: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert" . www.handelsblatt.com (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 .
  42. ^ "Das neue Beauty-Investment von Michael Pieper - HZ" . Handelszeitung (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 .
  43. ^ andrea.hodoschek (2020-08-03). «Milliardenmarkt Anti-Aging: Start-up aus Österreich mischt mit» . kurier.at (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 .
  44. ^ "Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen" . nachrichten.at (на немецком языке) . Проверено 4 декабря 2020 .
  45. ^ Bruegge K, Jelkmann W, Metzen E (2007). «Гидроксилирование индуцируемых гипоксией факторов транскрипции и химических соединений, нацеленных на HIF-альфа-гидроксилазы». Современная лекарственная химия . 14 (17): 1853–62. DOI : 10.2174 / 092986707781058850 . PMID 17627521 . 
  46. ^ Максвелл PH, Eckardt KU (март 2016). «Ингибиторы пролилгидроксилазы HIF для лечения почечной анемии и не только» . Обзоры природы. Нефрология . 12 (3): 157–68. DOI : 10.1038 / nrneph.2015.193 . PMID 26656456 . S2CID 179020 .  
  47. ^ a b Беккер К., Саад М. (апрель 2017 г.). «Новый подход к лечению анемии у пациентов с ХБП: обзор Roxadustat». Достижения в терапии . 34 (4): 848–853. DOI : 10.1007 / s12325-017-0508-9 . PMID 28290095 . S2CID 9818825 .  
  48. ^ a b Pergola PE, Spinowitz BS, Hartman CS, Maroni BJ, Haase VH (ноябрь 2016 г.). «Вададустат, новый пероральный стабилизатор HIF, обеспечивает эффективное лечение анемии при недиализно-зависимой хронической болезни почек». Kidney International . 90 (5): 1115–1122. DOI : 10.1016 / j.kint.2016.07.019 . PMID 27650732 . 
  49. ^ a b Ариази Дж. Л., Даффи К. Дж., Адамс Д. Ф., Fitch DM, Луо Л., Паппаларди М. и др. (Декабрь 2017 г.). «Открытие и доклиническая характеристика GSK1278863 (дапродустат), маломолекулярного ингибитора пролилгидроксилазы, индуцируемого гипоксией, при анемии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 363 (3): 336–347. DOI : 10,1124 / jpet.117.242503 . PMID 28928122 . S2CID 25100284 .  
  50. ^ Kansagra К.А., Пармар Д, Яни RH, Шринивас Н.Р., Lickliter Дж, Пател HV, и др. (Январь 2018). «Фаза I клинического исследования ZYAN1, нового ингибитора пролил-гидроксилазы (PHD) для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики после перорального приема у здоровых добровольцев» . Клиническая фармакокинетика . 57 (1): 87–102. DOI : 10.1007 / s40262-017-0551-3 . PMC 5766731 . PMID 28508936 .  
  51. ^ Flamme я, Ома Р, Р Ellinghaus, Jeske М, Keldenich J, Thuss U (2014). «Имитация гипоксии для лечения анемии: стабилизатор HIF BAY 85-3934 (Молидустат) стимулирует выработку эритропоэтина без гипертонических эффектов» . PLOS ONE . 9 (11): e111838. Bibcode : 2014PLoSO ... 9k1838F . DOI : 10.1371 / journal.pone.0111838 . PMC 4230943 . PMID 25392999 .  
  52. ↑ Дела A (декабрь 2007 г.). «Последние достижения в области заболеваний почек и связанных с ними расстройств» . Новости и перспективы наркотиков . 20 (10): 647–54. PMID 18301799 . 
  53. ^ Debenham JS, Madsen-Duggan C, Clements MJ, Walsh TF, Kuethe JT, Reibarkh M, et al. (Декабрь 2016 г.). «Открытие N- [бис (4-метоксифенил) метил] -4-гидрокси-2- (пиридазин-3-ил) пиримидин-5-карбоксамида (MK-8617), перорально активного пан-ингибитора фактора, индуцируемого гипоксией. Пролилгидроксилаза 1-3 (HIF PHD1-3) для лечения анемии ». Журнал медицинской химии . 59 (24): 11039–11049. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.6b01242 . PMID 28002958 . 
  54. ↑ Yeo EJ, Chun YS, Cho YS, Kim J, Lee JC, Kim MS, Park JW (апрель 2003 г.). «YC-1: потенциальное противораковое лекарство, нацеленное на фактор 1, индуцируемый гипоксией». Журнал Национального института рака . 95 (7): 516–25. DOI : 10.1093 / JNCI / 95.7.516 . PMID 12671019 . 
  55. ^ Deppe Дж, Попп Т, Эгеа В, Д Steinritz, Шмидт А, Тирманн Н, и др. (Май 2016). «Нарушение индуцированной гипоксией передачи сигналов HIF-1α в кератиноцитах и ​​фибробластах серным ипритом нейтрализуется селективным ингибитором PHD-2». Архив токсикологии . 90 (5): 1141–50. DOI : 10.1007 / s00204-015-1549-у . PMID 26082309 . S2CID 16938364 .  
  56. Перейти ↑ Wang R, Zhou S, Li S (2011). «Раковые терапевтические агенты, нацеленные на индуцируемый гипоксией фактор-1». Современная лекарственная химия . 18 (21): 3168–89. DOI : 10.2174 / 092986711796391606 . PMID 21671859 . 
  57. ^ Minegishi H, Fukashiro S, Ban HS, Накамура H (февраль 2013 г. ). «Открытие инденопиразолов как нового класса ингибиторов фактора, индуцируемого гипоксией (HIF) -1» . Письма по медицинской химии ACS . 4 (2): 297–301. DOI : 10.1021 / ml3004632 . PMC 4027554 . PMID 24900662 .  
  58. ^ Okumura CY, Hollands A, Tran DN, Olson J, Dahesh S, von Köckritz-Blickwede M и др. (Сентябрь 2012 г.). «Новый фармакологический агент (AKB-4924) стабилизирует индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1) и повышает врожденную защиту кожи от бактериальной инфекции» . Журнал молекулярной медицины . 90 (9): 1079–89. DOI : 10.1007 / s00109-012-0882-3 . PMC 3606899 . PMID 22371073 .  
  59. ^ Görtz GE, Хорстман М, Аниол В, Рейес BD, Fandrey Дж, Экштайн А, Berchner-Pfannschmidt U (декабрь 2016). «Зависящие от гипоксии эффекты активации HIF-1 на ремоделирование тканей в последствиях офтальмопатии Грейвса для курения». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 101 (12): 4834–4842. DOI : 10.1210 / jc.2016-1279 . PMID 27610652 . 
  60. ^ Beuck S, Schanzer W, Thevis M (ноябрь 2012). «Стабилизаторы факторов, индуцируемых гипоксией, и другие низкомолекулярные агенты, стимулирующие эритропоэз, в текущем и профилактическом допинговом анализе». Тестирование и анализ на наркотики . 4 (11): 830–45. DOI : 10.1002 / dta.390 . PMID 22362605 . 
  61. Перейти ↑ Silva PL, Rocco PR, Pelosi P (август 2015). «FG-4497: новая мишень для лечения острого респираторного дистресс-синдрома?». Обзор респираторной медицины . 9 (4): 405–9. DOI : 10,1586 / 17476348.2015.1065181 (неактивный 2021-01-19). PMID 26181437 . CS1 maint: DOI inactive as of January 2021 (link)
  62. ^ Се М.М., Линде Н.С., Винтер А., Мецгер М., Вонг С., Лангсетмо I и др. (Сентябрь 2007 г.). «Ингибирование пролилгидроксилазы HIF приводит к индукции эндогенного эритропоэтина, эритроцитозу и умеренной экспрессии фетального гемоглобина у макак-резусов» . Кровь . 110 (6): 2140–7. DOI : 10.1182 / кровь-2007-02-073254 . PMC 1976368 . PMID 17557894 .  
  63. ^ «FDA принимает полный ответ на клинические случаи применения FG-2216 / FG-4592 для лечения анемии» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 23 сентября 2015 года . Проверено 28 октября 2008 .
  64. ^ Eltzschig HK, Bratton DL, Колган SP (ноябрь 2014). «Направление сигналов гипоксии для лечения ишемических и воспалительных заболеваний» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 13 (11): 852–69. DOI : 10.1038 / nrd4422 . PMC 4259899 . PMID 25359381 .  
  65. ^ Salminen A, Kaarniranta K, Кауппинен A (август 2016). «Сигнальные пути AMPK и HIF регулируют как продолжительность жизни, так и рост рака: хорошие и плохие новости о механизмах выживания». Биогеронтология . 17 (4): 655–80. DOI : 10.1007 / s10522-016-9655-7 . PMID 27259535 . S2CID 4386269 .  
  66. Перейти ↑ Taylor CT, Doherty G, Fallon PG, Cummins EP (октябрь 2016 г.). «Гипоксия-зависимая регуляция воспалительных путей в иммунных клетках» . Журнал клинических исследований . 126 (10): 3716–3724. DOI : 10.1172 / JCI84433 . PMC 5096820 . PMID 27454299 .  
  67. Перейти ↑ Cummins EP, Keogh CE, Crean D, Taylor CT (2016). «Роль HIF в иммунитете и воспалении». Молекулярные аспекты медицины . 47–48: 24–34. DOI : 10.1016 / j.mam.2015.12.004 . hdl : 10197/9767 . PMID 26768963 . 
  68. ^ Хуа С., Диас TH (2016). «Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) как мишень для новых методов лечения ревматоидного артрита» . Границы фармакологии . 7 : 184. DOI : 10.3389 / fphar.2016.00184 . PMC 4921475 . PMID 27445820 .  
  69. ^ Сингх Д., Арора Р., Каур П., Сингх Б., Маннан Р., Арора С. (2017). «Сверхэкспрессия индуцируемого гипоксией фактора и метаболических путей: возможные цели рака» . Cell & Bioscience . 7 : 62. DOI : 10,1186 / s13578-017-0190-2 . PMC 5683220 . PMID 29158891 .  
  70. Перейти ↑ Huang Y, Lin D, Taniguchi CM (октябрь 2017 г.). «Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) в микросреде опухоли: друг или враг?» . Наука Китая. Науки о жизни . 60 (10): 1114–1124. DOI : 10.1007 / s11427-017-9178-у . PMC 6131113 . PMID 29039125 .  
  71. ^ D'Игнацио L, Bandarra D, Rocha S (февраль 2016). «Перекрестные помехи NF-κB и HIF в иммунных ответах» . Журнал FEBS . 283 (3): 413–24. DOI : 10.1111 / febs.13578 . PMC 4864946 . PMID 26513405 .  
  72. ^ Ли K, Чжан H, Цянь DZ, Рей S, Liu Jo, Semenza GL (октябрь 2009). «Акрифлавин ингибирует димеризацию HIF-1, рост опухоли и васкуляризацию» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (42): 17910–5. Bibcode : 2009PNAS..10617910L . DOI : 10.1073 / pnas.0909353106 . PMC 2764905 . PMID 19805192 .  
  73. ^ Сайед Алви С.С., Кавелл ВЕ, Теланг U, Моррис МЕ, Парри БМ, Пэкхэм G (ноябрь 2010 г.). «Модуляция in vivo фосфорилирования 4E-связывающего белка 1 (4E-BP1) кресс-салатом: пилотное исследование» . Британский журнал питания . 104 (9): 1288–96. DOI : 10.1017 / S0007114510002217 . PMC 3694331 . PMID 20546646 .  
  74. ^ Semenza GL (октябрь 2007). «Оценка ингибиторов HIF-1 как противораковых средств». Открытие наркотиков сегодня . 12 (19–20): 853–9. DOI : 10.1016 / j.drudis.2007.08.006 . PMID 17933687 . 
  75. ^ Melillo G (сентябрь 2006). «Ингибирующий фактор, индуцируемый гипоксией 1 для лечения рака». Молекулярные исследования рака . 4 (9): 601–5. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-06-0235 . PMID 16940159 . S2CID 21525087 .  
  76. ^ Adamcio B, Сперлинг S, Hagemeyer N, Walkinshaw G, H Эхренреич (март 2010). «Стабилизация индуцируемого гипоксией фактора приводит к стойкому улучшению памяти гиппокампа у здоровых мышей». Поведенческие исследования мозга . 208 (1): 80–4. DOI : 10.1016 / j.bbr.2009.11.010 . PMID 19900484 . S2CID 20395457 .  
  77. ^ Xing J, Lu J (2016). «Активация HIF-1α ослабляет пути IL-6 и TNF-α в гиппокампе крыс после временной глобальной ишемии». Клеточная физиология и биохимия . 39 (2): 511–20. DOI : 10.1159 / 000445643 . PMID 27383646 . S2CID 30553076 .  
  78. ^ Chen H, Li J, Liang S, Lin B, Peng Q, Zhao P и др. (Март 2017 г.). «Влияние индуцируемого гипоксией фактора-1 / сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов на повреждение спинного мозга у крыс» . Экспериментальная и лечебная медицина . 13 (3): 861–866. DOI : 10.3892 / etm.2017.4049 . PMC 5403438 . PMID 28450910 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Индуцируемый гипоксией фактор + 1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для фактора 1-альфа, индуцируемого гипоксией человека.
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для ядерного транслокатора человеческого арилуглеводородного рецептора.
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для белка 1, содержащего эндотелиальный домен PAS человека.
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для фактора 3-альфа, индуцируемого гипоксией человека.
  • короткая научная анимация визуализирует кристаллическую структуру гетеродимерного комплекса HIF-1a: ARNT с ДНК HRE