Опухолевая гипоксия – это ситуация, когда опухолевые клетки лишены кислорода . По мере роста опухоль быстро перерастает свое кровоснабжение, оставляя участки опухоли с областями, где концентрация кислорода значительно ниже, чем в здоровых тканях. Гипоксическое микроокружение в солидных опухолях является результатом потребления доступного кислорода в пределах 70–150 мкм сосудистой сети опухоли за счет быстрого пролиферации опухолевых клеток, что ограничивает количество кислорода, доступного для дальнейшей диффузии в опухолевую ткань. Обнаружено, что для поддержания непрерывного роста и пролиферации в сложных гипоксических условиях раковые клетки изменяют свой метаболизм. Кроме того, известно, что гипоксия изменяет поведение клеток и связана с ремоделированием внеклеточного матрикса и усилением миграционного и метастатического поведения. [1] [2]
Особое изменение метаболизма, исторически известное как эффект Варбурга [3] , приводит к высокой скорости гликолиза как в нормоксических , так и в гипоксических раковых клетках. Экспрессия генов, ответственных за гликолитические ферменты и транспортеры глюкозы, усиливается многочисленными онкогенами, включая RAS, SRC и MYC. [4] [5]
В ходе прогрессирования рака опухолевые клетки приобретают комплексное метаболическое перепрограммирование, а тканевая гипоксия является характерной особенностью солидных опухолей, приводящей к адаптивным изменениям клеточного метаболизма. Индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α) является ключевым активатором транскрипции, регулируемым кислородом, играющим фундаментальную роль в адаптации опухолевых клеток к гипоксии путем усиления транскрипции генов-мишеней, связанных с множеством биологических процессов, включая выживание клеток, пролиферацию, ангиогенез и антиапоптоз. Значительная экспрессия HIF1A была отмечена в большинстве изученных солидных опухолей, включая рак желудка и толстой кишки. [6]
К этим генам относятся: семейство растворенных носителей 2 ( GLUT1 ), гексокиназа (HK), фосфоглюкозоизомераза (PGI), фосфофруктокиназа (PFKL), фруктозо-бисфосфатальдолаза (ALDO), глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), фосфоглицераткиназа (PGK ). ), фосфоглицератмутаза (PGM), енолаза 1 (ENOA), пируваткиназа (PK), киназа пируватдегидрогеназы , изозим 1 (PDK1) и лактатдегидрогеназа A (LDH-A). [7]
Помимо изменений концентрации кислорода, связанных с гипоксической микросредой, градиенты концентрации глюкозы, обнаруженные в опухолях, также влияют на скорость аэробного и анаэробного гликолиза. Элемент углеводного ответа (ChoRE) отвечает за регуляцию экспрессии генов гликолитических ферментов в ответ на изменение концентрации глюкозы посредством взаимодействия связывания в той же консенсусной последовательности, что и HIF-1. Взаимодействие HIF-1 и ChoRE с последовательностью ДНК 5'-RCGTG-3' приводит к усилению экспрессии перечисленных выше генов. [8]
GLUT1 является членом семейства транспортеров GLUT, состоящего из 14 транспортеров гексозы, ответственных за облегчение транспорта гексозных сахаров по градиенту концентрации. GLUT1 является наиболее широко экспрессируемым представителем семейства, который, как считается, поддерживает базальный транспорт глюкозы почти во всех типах клеток. Было показано, что уровни GLUT1 в ответ на гипоксические условия увеличиваются с изменениями как на уровне мРНК, так и на уровне белка. [9] Более того, было показано, что транспорт GLUT1 увеличивается в условиях гипоксии. Выполняя роль транспорта сахаров из внеклеточной во внутриклеточную среду, GLUT1, наряду с другими членами семейства GLUT, может регулировать скорость клеточного гликолитического метаболизма. Повышенный уровень GLUT1 в случае гипоксических опухолей увеличивает приток глюкозы в клетки, обеспечивая более высокую скорость гликолиза и, следовательно, больший риск метастазирования (как подробно описано ниже). [10]