Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Immunomics является изучение иммунной системы регуляции и реакции на патогены с использованием геномных -ные подходов. С развитием геномных и протеомных технологий ученые смогли визуализировать биологические сети.и сделать вывод о взаимосвязи между генами и / или белками; недавно эти технологии стали использоваться, чтобы лучше понять, как функционирует иммунная система и как она регулируется. Две трети генома активны в одном или нескольких типах иммунных клеток, и менее 1% генов однозначно экспрессируются в данном типе клеток. Следовательно, критически важно, чтобы паттерны экспрессии этих типов иммунных клеток были расшифрованы в контексте сети, а не как индивидуума, чтобы их роли были правильно охарактеризованы и соотнесены друг с другом. [1] Дефекты иммунной системы, такие как аутоиммунные заболевания , иммунодефицит и злокачественные новообразования.может извлечь выгоду из геномного понимания патологических процессов. Например, анализ систематических изменений экспрессии генов может связать эти паттерны с конкретными заболеваниями и генными сетями, важными для иммунных функций. [2]

Традиционно ученым, изучающим иммунную систему, приходилось искать антигены на индивидуальной основе и идентифицировать белковые последовательности этих антигенов (« эпитопы »), которые будут стимулировать иммунный ответ. Эта процедура требовала, чтобы антигены были выделены из целых клеток, переварены на более мелкие фрагменты и протестированы против Т- и В-клеток, чтобы наблюдать ответы Т- и В-клеток. Эти классические подходы могли визуализировать эту систему только как статическое состояние и требовали большого количества времени и труда.

Иммуномика упростила этот подход благодаря своей способности рассматривать иммунную систему в целом и характеризовать ее как динамическую модель. Было обнаружено, что одними из наиболее отличительных черт иммунной системы являются непрерывная подвижность, обновление и пластичность составляющих ее клеток. Кроме того, современные геномные технологии, такие как микроматрицы , могут фиксировать экспрессию генов иммунной системы с течением времени и могут отслеживать взаимодействия микроорганизмов с клетками врожденной иммунной системы . Новые протеомные подходы, включая картирование Т-клеток и В-клеток- эпитопов , также могут ускорить темпы, с которыми ученые обнаруживают взаимосвязь антитело-антиген.

Определение [ править ]

Иммунная система хозяина реагирует на вторжение патогенов набором патоген-специфических реакций, в которых участвуют многие «игроки»; к ним относятся антитела , Т-хелперы , цитотоксические Т-клетки и многие другие. Антигенпрезентирующие клетки (APC) способны интернализовать патогены и отображать фрагмент антигена - эпитоп - с основными комплексами гистосовместимости (MHC) на поверхности клетки. Т-клеточный ответ инициируется, когда Т-клеткираспознают эти отображаемые эпитопы. Только специфические пептидные последовательности некоторых патоген-специфических антигенов необходимы для стимуляции Т- и В-клеточных ответов; то есть вся последовательность патогенного пептида не является необходимой для инициирования иммунного ответа. « Иммуном » патогена описывается набором его эпитопов и может быть определен путем сравнения последовательностей генома и применения иммуноинформатических инструментов. [3]

История [ править ]

Эш Ализаде и др. были одними из первых, кто осознал потенциал микрочипов кДНК для определения экспрессии генов иммунных клеток. Их анализ исследовал экспрессию генов В- и Т- лимфоцитов человека во время клеточной активации и / или стимуляции цитокинами , типом сигнальных регуляторных молекул. Известно, что многие из активированных генов в стимулированных Т-лимфоцитах участвуют в переходе клеточного цикла G0 / G1 или кодируют хемокины , сигнальные молекулы, участвующие в воспалительной реакции. Эта команда также смогла визуализировать временные паттерны экспрессии генов во время митогенеза Т-клеток.. В заключительных абзацах своей знаменательной статьи эти ученые заявляют, что «практически каждый уголок иммунологических исследований выиграет от анализа экспрессии генов с помощью микроматрицы кДНК», и, таким образом, провозгласили подъем иммуномики.

Ограниченные доступными микрочипами и неполным геномом человека на данный момент, эта же группа исследователей была мотивирована на создание специализированного микроматрицы, которая сосредоточена на генах, предпочтительно экспрессируемых в данном типе клеток или известных как функционально важные в данном типе клеток. биологический процесс. В результате Ализаде и его коллеги разработали микромассив кДНК «Лимфочип», который содержал 13 000 генов и был обогащен генами, важными для иммунной системы. [4]

Статья Айера и др. В 1999 г. была еще одной, раскрывающей важность применения геномных технологий в иммунологических исследованиях. Хотя в начале эксперимента эти исследователи не намеревались рассматривать какие-либо аспекты иммунитета, эти исследователи обнаружили, что профили экспрессии стимулированных сывороткой фибробластовбыли намного богаче, чем предполагалось, и предполагали важную физиологическую роль фибробластов в заживлении ран. Гены, индуцированные сывороткой, были связаны с процессами, относящимися к заживлению ран, включая гены, непосредственно участвующие в ремоделировании сгустка и внеклеточного матрикса, а также гены, кодирующие сигнальные белки для воспаления, развития новых кровеносных сосудов и возобновления роста эпителиальной ткани. Кроме того, одним из наиболее значительных результатов этого анализа экспрессии было открытие более 200 ранее неизвестных генов, экспрессия которых регулировалась во времени во время реакции фибробластов на сыворотку. Эти результаты показали важность рассмотрения иммунного ответа как совместной физиологической программы и потребовали дальнейшего изучения иммунной системы как сети, а не как отдельных частей.[5]

В 2006 году Moutaftsi et al. продемонстрировали, что инструменты картирования эпитопов могут точно идентифицировать эпитопы, ответственные за 95% мышиного Т-клеточного ответа на вирус коровьей оспы . Благодаря своей работе эти ученые представили междисциплинарную область информатики и иммунологии, используя геномные, протеомные и иммунологические данные. Поразительный успех и простота этого метода побудили исследователей как определить иммуномы других патогенов, так и измерить широту и перекрытие иммуномов патогенов, которые вызывают иммунитет. Кроме того, он предложил другие приложения, в которых можно было бы использовать инструменты картирования эпитопов, включая аутоиммунитет, трансплантацию и иммуногенность . [6]

Используемые технологии [ править ]

Иммуномные микрочипы [ править ]

Было создано несколько типов микрочипов, чтобы специально наблюдать реакцию иммунной системы и взаимодействия. В микрочипах антител антитела используются в качестве зондов, а антигены - в качестве мишеней. Их можно использовать для прямого измерения концентраций антигенов, для которых специфичны зонды антител. Пептидные микрочипы используют пептиды антигенов в качестве зондов и сывороточные антитела в качестве мишеней. Их можно использовать для функциональных иммуномических применений для понимания аутоиммунных заболеваний и аллергий, определения эпитопов B-клеток, исследований вакцин, анализов обнаружения и анализа специфичности антител. MHC микрочипыявляются самой последней разработкой в ​​иммуномных массивах и используют комплексы пептид-MHC и их костимулирующие молекулы в качестве зондов, а популяции Т-клеток в качестве мишеней. Связанные Т-клетки активируются и секретируют цитокины, которые захватываются специфическими детектирующими антителами. Этот микрочип может картировать эпитопы Т-лимфоцитов, ограниченные МНС. [7]

Лимфочип [ править ]

Лимфочип: специализированный микрочип кДНК

Лимфочип - это специализированный микрочип кДНК человека, обогащенный генами, имеющими отношение к иммунной функции, и созданный Эшем Ализаде из Стэнфордского университета . 17 853 клона кДНК были взяты из трех источников. Первый набор клонов был выбран, если идентифицированные метки экспрессируемой последовательности (EST) были уникальными или специфически обогащенными библиотеками лимфоидной кДНК; они составляют ~ 80% клонов лимфочипа. Второй набор клонов был идентифицирован во время анализа иммунных ответов на микрочипах первого поколения. Наконец, 3183 гена, о которых известно или предполагается, что они играют роль в иммунной функции, онкогенезе , апоптозе , пролиферации клеток или являются открытыми рамками считывания.от патогенных вирусов человека использовались на Лимфочипе. Часто добавляются новые гены.

Инструменты картирования Т- и В-клеточных эпитопов [ править ]

Картирование эпитопов позволяет идентифицировать участки антител, с которыми связываются их целевые антигены. В прошлом ученым приходилось выделять антигены, переваривать их на более мелкие фрагменты и определять, какие из этих фрагментов стимулировали Т- и В-клеточные ответы, чтобы определить эпитоп антитела. Иммуномика использует возможности биоинформатики и предлагает алгоритмы картирования, которые ускоряют обнаружение последовательностей эпитопов. Эти алгоритмы имеют отношение к дизайну вакцины и для характеристики и модификации иммунных ответов в контексте аутоиммунитета , эндокринологии , аллергии , трансплантации, диагностики и инженерии терапевтических белков.

Алгоритмы картирования эпитопов Т-клеток и В-клеток могут предсказывать эпитопы с помощью вычислений на основе геномной последовательности патогенов без предварительного знания структуры или функции белка. Для идентификации эпитопов используется ряд шагов:

  1. Сравнение вирулентных и авирулентных организмов позволяет выявить гены-кандидаты, кодирующие эпитопы, вызывающие ответы Т-клеток, путем поиска последовательностей, уникальных для вирулентных штаммов. Кроме того, технологии дифференциальных микроматриц могут обнаруживать патоген-специфические гены, которые активируются во время взаимодействия с хозяином и могут быть важны для анализа, поскольку они критически важны для функции патогена.
  2. Инструменты иммуноинформатики позволяют прогнозировать области этих генов-кандидатов, которые взаимодействуют с Т-клетками, путем сканирования геномных белковых последовательностей патогена.
  3. Эти предсказанные пептиды синтезируются и используются в скрининге in vitro против Т-клеток. Распознавание положительного иммунного ответа может свидетельствовать о том, что этот пептид содержит эпитоп, который стимулирует иммунный ответ в ходе естественной инфекции или заболевания. [8]

Доступные инструменты отображения [ править ]

  • ЭпиМатрикс
  • ТЕПИТОП
  • Мультипред
  • MHC поток
  • MHCPred
  • NetMHC
  • LpPep
  • BIMAS

Окрашивание тетрамеров методом проточной цитометрии [ править ]

Руководящий принцип проточной цитометрии заключается в том, что клетки или субклеточные частицы, помеченные флуоресцентными зондами, проходят через лазерный луч и сортируются по силе флуоресценции, испускаемой клетками, содержащимися в каплях. MHC [[окрашивание тетрамера]] с помощью проточной цитометрии идентифицирует и изолирует специфические Т-клетки на основе специфичности связывания их рецепторов на клеточной поверхности с комплексами MHC-пептид с флуоресцентной меткой. [9]

ELISPOT [ править ]

ELISPOT - это модифицированная версия иммуноферментного анализа ELISA и распространенный метод мониторинга иммунных ответов.

Вклад в понимание иммунной системы [ править ]

Иммуномика оказала значительное влияние на понимание иммунной системы, обнаружив различия в профилях экспрессии генов для разных типов клеток, охарактеризовав иммунный ответ, осветив клоны и взаимосвязи иммунных клеток, а также установив сети регуляции генов. Несмотря на то, что следующий список статей не является полным, он предназначен для демонстрации широкого применения иммуномических исследований и сильных последствий для иммунологии.

Активация и дифференциация иммунных клеток [ править ]

Анергия В-лимфоцитов [ править ]

Микромассивы обнаружили образцы экспрессии генов, которые коррелируют с индуцированной антигеном активацией или анергией в В-лимфоцитах. Пути анергии лимфоцитов включают индукцию некоторых, но не всех сигнальных путей, используемых во время активации лимфоцитов. Например, пути киназ NFAT и MAPK / ERK экспрессируются в анергических (или «толерантных») клеточных линиях, тогда как N-концевые киназы NF-kB и c-Junпутей нет. Из 300 генов, экспрессия которых была изменена после стимуляции антигеном наивных В-клеток, только 8 из этих генов регулировались в толерантных В-клетках. Понимание этих путей «толерантности» имеет важное значение для разработки иммуносупрессивных препаратов. Эти сигнатуры экспрессии генов толерантных В-клеток можно использовать во время скрининга лекарств для исследования соединений, имитирующих функциональные эффекты естественной толерантности. [10]

Дифференциация лимфоцитов [ править ]

Профили экспрессии генов во время дифференцировки лимфоцитов человека следовали за зрелыми, наивными В-клетками из состояния покоя через реакции зародышевого центра и переходили к терминальной дифференцировке. Эти исследования показали, что В-клетки зародышевого центра представляют собой отдельную стадию дифференцировки, поскольку профиль экспрессии генов отличается от активированных периферических В-клеток. Хотя ни одна система культивирования in vitro не смогла побудить покоящиеся периферические В-клетки принять полный фенотип зародышевого центра, эти профили экспрессии генов можно использовать для измерения успеха культур in vitro в имитации состояния зародышевого центра по мере их развития. [11]

Лимфоидные злокачественные новообразования [ править ]

Примерно 9 из каждых 10 лимфоидных раковых опухолей человека происходят от В-клеток. Отчетливые паттерны экспрессии на всем иммуноме в большом количестве диффузных крупноклеточных лимфом(DLCL) - наиболее распространенная форма неходжкинской лимфомы - идентифицировали по крайней мере два разных подтипа, которые ранее считались одним заболеванием. Одна подгруппа этих DLCL показывает паттерн экспрессии генов, подобный таковому у нормальных В-клеток зародышевого центра, и подразумевает, что опухолевая клетка произошла из В-клетки зародышевого центра. Другие исследования В-клеточных злокачественных новообразований показывают, что фолликулярные лимфомы имеют общие черты экспрессии с В-клетками зародышевого центра, тогда как клетки хронического лимфоцитарного лейкоза напоминают покоящиеся лимфоциты периферической крови. Кроме того, гетерогенность в каждой из этих клеточных линий также предполагает, что разные подтипы существуют в пределах каждого типа лимфомы, как это было показано в DLCL. Эти знания могут быть использованы для направления пациентов к наиболее подходящей терапии. [12]

Иммунный ответ [ править ]

Реакция макрофагов на бактерии [ править ]

Микроматрицы проанализировали глобальные реакции макрофагов на различные микроорганизмы и подтвердили, что эти ответы поддерживают и контролируют воспалительные процессы, а также убивают микроорганизмы. Эти независимые исследования смогли лучше описать, как макрофаги атакуют различные микроорганизмы. Было обнаружено, что «основной транскрипционный ответ» индуцирует 132 гена и подавляет 59 генов. Индуцированные гены включают провоспалительные хемокины и цитокины и их соответствующие рецепторы. Также наблюдалась «патоген-специфическая реакция». [13]

Дендритный ответ на патоген [ править ]

Дендритные клетки (ДК) помогают макрофагам поддерживать воспалительные процессы и участвовать в ответе врожденной иммунной системы , но также могут стимулировать адаптивный иммунитет . Анализ экспрессии генов показал, что DC могут «выполнять несколько задач», временно разделяя их различные функции. Вскоре после распознавания инфекционного агента незрелые ДК переходят в состояние ранней активации через основной ответ, характеризующийся быстрым подавлением генов, участвующих в распознавании патогенов и фагоцитозе., активация генов цитокинов и хемокинов для привлечения других иммунных клеток на сторону воспаления; и экспрессия генов, контролирующих миграционную способность. Ранние активированные DC могут мигрировать из нелимфоидных тканей в лимфатические узлы, где они могут запускать Т-клеточные ответы. Эти ранние ответы DC связаны с врожденным иммунитетом и состоят из «основного транскрипционного ответа» DC. Патоген-специфические ответы сильнее влияют на способность ДК регулировать адаптивный иммунитет.

Различение типов иммунных клеток [ править ]

Сравнение различий между общей программой транскрипции иммунных клеток может создать графики, которые позиционируют каждый тип клеток так, чтобы наилучшим образом отражать его профиль экспрессии относительно всех других клеток, и могут выявить интересные взаимосвязи между типами клеток. Например, профили транскрипции иммунных клеток медуллярного эпителия тимуса картированы ближе к лимфоцитам, чем к другому эпителию. Это может указывать на то, что между этими двумя типами клеток существует функциональное взаимодействие, которое требует совместного использования определенных транскриптов и белков. При сравнении профилей экспрессии генов из клеток системы крови, субпопуляции Т-клеток и В-клеток тесно группируются с соответствующими типами клеток.

Изучая профиль транскрипции различных Т-клеток, ученые показали, что естественные Т-клетки-киллеры являются близким вариантом обычных CD4 + Т-клеток , а не промежуточным типом клеток между Т-клетками и естественными клетками-киллерами.. Кроме того, DC, естественные клетки-киллеры и B-клетки плотно сгруппированы на основе их глобальных профилей экспрессии. Можно было ожидать, что В-лимфоциты и Т-лимфоциты будут кластеризоваться отдельно друг от друга, или что естественные клетки-киллеры будут более тесно связаны с Т-клетками, потому что они имеют общие предшественники, цитолитическую активность и аналогичные маркеры активации. Таким образом, иммуномика установила отношения между клеточными линиями, которые отличаются от классических взглядов. Кроме того, это может лучше объяснить наблюдаемую пластичность дифференцировки лимфоидных и миелоидных клеток из-за значительного перекрытия между глобальными профилями экспрессии этих разных клонов. [14]

Регуляторные сети иммунных клеток [ править ]

Сети представляют собой самый широкий уровень генетических взаимодействий и стремятся связать все гены и транскрипты в иммунологическом геноме. Клеточные фенотипы и состояния дифференцировки в конечном итоге устанавливаются активностью этих сетей совместно регулируемых генов. Одна из наиболее полных сетей в иммунологии расшифровала регуляторные связи между нормальными и трансформированными В-клетками человека. Этот анализ предполагает наличие иерархической сети, в которой небольшое количество тесно связанных генов (называемых «концентраторами») регулирует большинство взаимодействий. Прото - онкоген MYC появился как главный центр и влиятельный регулятор для В - клеток. Примечательно, что MYC напрямую контролирует BYSL., высококонсервативный, но плохо охарактеризованный ген и является крупнейшим центром во всей сети B-клеток. Это говорит о том, что BYSL кодирует важную клеточную молекулу и критический фактор, влияющий на функцию MYC, и мотивирует дополнительные исследования для выяснения его функции. Следовательно, использование данных об экспрессии генов для создания сетей может выявить гены, сильно влияющие на дифференцировку иммунных клеток, которые еще не были идентифицированы прегеномными технологиями. [14]

Практическое применение [ править ]

Разработка вакцины [ править ]

Как цитируют Стефания Бамбини и Рино Раппуоли: «Новые мощные технологии геномики увеличили количество болезней, которые можно лечить с помощью вакцинации, и сократили время для открытия исследований и разработки вакцины ». Наличие полных последовательностей генома патогенов в сочетании с высокопроизводительными геномными технологиями помогло ускорить разработку вакцин. В обратной вакцинологии используются геномные последовательности вирусных, бактериальных или паразитарных патогенов для идентификации генов, потенциально кодирующих гены, способствующие патогенезу . [15] Первое применение обратной вакцинологии позволило идентифицировать вакцины-кандидаты против Neisseria meningitidis.серогруппа B. Компьютерные инструменты идентифицировали 600 предполагаемых поверхностно-экспонированных или секретируемых белков из полной последовательности генома патогенного штамма MenB на основе характеристик последовательности. Эти предполагаемые белки были экспрессированы в E. coli, очищены и использованы для иммунизации мышей. Тесты с использованием иммунных сывороток мышей оценили способность антител защищать от этих белков. Белки, способные вызывать устойчивый иммунный ответ, были проверены на сохранение последовательности в группе штаммов менингитов и позволили дополнительно выбрать антиген, способный вызвать иммунный ответ против большинства штаммов в панели. На основе этих последовательностей антигенов ученые смогли разработать универсальную «коктейльную» вакцину против Neisseria meninitidis, которая использует пять антигенов для повышения иммунитета.[16] Подобные подходы использовались для множества других патогенов человека, таких как Streptococcus pneumoniae , Chlamydia pneumoniae , Bacillus anthracis , Porphyromonas gingivalis , Mycobacterium tuberculosis , Helicobacter pylori и других. Кроме того, начались исследования по разработке вакцин против вирусов.

Диагностика болезни [ править ]

Перечень рецепторов и путей передачи сигналов, которые иммунные клетки используют для мониторинга и защиты организма, дает начало характерным паттернам измененной экспрессии генов в клетках периферической крови, которые отражают характер инфекции или травмы. Следовательно, распознавание характерных профилей экспрессии клеток периферической крови может быть мощным диагностическим инструментом путем привлечения этих клеток в качестве «шпионов» для обнаружения скрытых заболеваний или агентов, которые нельзя легко культивировать от хозяина.

Например, инфекция фибробластов цитомегаловирусом (CMV) и инфекция HTLV-I Т-лимфоцитов выявили различные профили экспрессии генов. Инфекция ЦМВ вызывала уникальный ответ интерферона, тогда как инфекция HTLV-1 индуцировала гены-мишени NF-kB. Тип лейкоцитов также был протестирован снова на воздействие бактерий, и экспрессия иммунома варьировалась в зависимости от типа используемого бактериального штамма.

Мониторинг изменения экспрессии генов периферической крови также может помочь определить течение инфекции и помочь лечить пациентов терапией, адаптированной к стадии их заболевания. Этот подход уже использовался против сепсиса - болезни, которая развивается по предсказуемой цепочке событий. Изменения сигнатур экспрессии генов могут предшествовать клиническому обострению симптомов, например, при рассеянном склерозе , и позволяют врачам пресекать эти «вспышки» в зародыше. [1]

Проект иммунологического генома [ править ]

Основная статья: Проект иммунологического генома

Иммунная система - это сеть генетических и сигнальных путей, связанных сетью взаимодействующих клеток. Проект « Иммунологический геном» стремится создать полный перечень экспрессии генов, кодирующих белок, для всех популяций клеток иммунной системы мыши. Он анализирует как стационарные условия в разных популяциях клеток, так и в ответ на генетические и / или экологические возмущения, вызванные естественным генетическим полиморфизмом, нокаутом гена, нокаутом гена с помощью РНКи или лечением лекарствами. Вычислительные инструменты для обратного проектирования или прогнозирования регуляторных сетей иммунных клеток используют эти профили экспрессии.

К 2008 году в проекте ImmGen участвовали семь лабораторий иммунологии и три лаборатории вычислительной биологии в Соединенных Штатах, и было идентифицировано и описано более 200 популяций клеток, задействованных в иммунной системе. Этот консорциум создал браузер данных для исследования паттернов экспрессии определенных генов, сетей совместно регулируемых генов и генов, которые могут надежно различать типы клеток. Необработанные данные также доступны из Омнибуса экспрессии генов NCBI. [17] [18]

Базы данных [ править ]

  • Иммунный ответ in silico (IRIS)
  • Справочная база данных иммунных клеток
  • Проект иммунологического генома
  • База данных иммунных эпитопов и ресурсы для анализа (IEDB)
  • IMGT
  • SYFPEiTHi
  • AniJen
  • MHCBN
  • IPD
  • Воплощение
  • Аллергом

См. Также [ править ]

  • Иммунопротеомика

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Хэн Т.С., Художник М.В. Художник; Консорциум проекта «Иммунологический геном» (октябрь 2008 г.). «Проект иммунологического генома: сети экспрессии генов в иммунных клетках» . Nat. Иммунол . 9 (10): 1091–4. DOI : 10.1038 / ni1008-1091 . PMID  18800157 .
  2. ^ Staudt LM, Brown PO; Браун (2000). «Геномные взгляды на иммунную систему *». Анну. Rev. Immunol . 18 : 829–59. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.18.1.829 . PMID 10837077 . 
  3. Перейти ↑ De Groot AS, Martin W (2003). «От иммунома к вакцине: картирование эпитопов и инструменты для разработки вакцины». Иммуноинформатика: биоинформатические стратегии для лучшего понимания иммунной функции. Уайли, Чичестер. Симпозиум Фонда Новартис 254, 57-76. [1]
  4. ↑ Ализаде А., Эйзен М., Ботштейн Д., Браун П.О., Штаудт Л.М. (ноябрь 1998 г.). «Исследование биологии лимфоцитов с помощью анализа экспрессии генов в геномном масштабе» (PDF) . J. Clin. Иммунол . 18 (6): 373–9. DOI : 10,1023 / A: 1023293621057 . PMID 9857281 .  
  5. ^ Айер В.Р. и др. (Январь 1999 г.). «Программа транскрипции в ответе фибробластов человека на сыворотку». Наука . 283 (5398): 83–7. Bibcode : 1999Sci ... 283 ... 83I . DOI : 10.1126 / science.283.5398.83 . PMID 9872747 . 
  6. ^ Moutaftsi МЫ, Петерс В, Pasquetto В, и др. (Июль 2006 г.). «Подход к предсказанию консенсусных эпитопов определяет широту ответа мышиных Т (CD8 +) - клеток на вирус коровьей оспы». Nat. Biotechnol . 24 (7): 817–9. DOI : 10.1038 / nbt1215 . PMID 16767078 . 
  7. ^ Брага-Нето UM, Marques ET; Маркес-младший (июль 2006 г.). «От функциональной геномики к функциональной иммуномике: новые вызовы, старые проблемы, большие награды» . PLoS Comput. Биол . 2 (7): e81. Bibcode : 2006PLSCB ... 2 ... 81B . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.0020081 . PMC 1523295 . PMID 16863395 .  
  8. ^ Де Гроот А.С., Берзофски Я.А.; Берзофский (2004). «От генома к вакцине - новые инструменты иммуноинформатики для разработки вакцины». Биоинформатика в дизайне вакцин . 34 (4): 425–8. DOI : 10.1016 / j.ymeth.2004.06.004 . PMID 15542367 . 
  9. ^ Альтман Дж. Д. и др. (Октябрь 1996 г.). «Фенотипический анализ антигенспецифических Т-лимфоцитов». Наука . 274 (5284): 94–6. Bibcode : 1996Sci ... 274 ... 94A . DOI : 10.1126 / science.274.5284.94 . PMID 8810254 . 
  10. ^ Хили СО, Goodnow CC; Гуднау (1998). «Положительная и отрицательная передача сигналов рецепторами лимфоцитарного антигена». Анну. Rev. Immunol . 16 : 645–70. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.16.1.645 . PMID 9597145 . 
  11. ^ Ализаде А и др. (1999). «Лимфочип: специализированный микрочип кДНК для анализа экспрессии генов в нормальных и злокачественных лимфоцитах в масштабе генома». Холодная весна Харб. Symp. Quant. Биол . 64 : 71–8. DOI : 10.1101 / sqb.1999.64.71 . PMID 11232339 . 
  12. ^ Ализаде А.А. и др. (Февраль 2000 г.). «Определенные типы диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, идентифицированные с помощью профилирования экспрессии генов». Природа . 403 (6769): 503–11. Bibcode : 2000Natur.403..503A . DOI : 10.1038 / 35000501 . PMID 10676951 . 
  13. ^ Риккарди-Кастаньоли П., Грануччи Ф; Грануччи (ноябрь 2002 г.). «Мнение: Интерпретация сложности врожденных иммунных ответов с помощью функциональной геномики». Nat. Rev. Immunol . 2 (11): 881–9. DOI : 10.1038 / nri936 . PMID 12415311 . 
  14. ^ a b Hyatt G, Меламед Р., Парк Р. и др. (Июль 2006 г.). «Микроматрицы экспрессии генов: проблески иммунологического генома». Nat. Иммунол . 7 (7): 686–91. DOI : 10.1038 / ni0706-686 . PMID 16785882 . 
  15. ^ Бамбини S, Раппуоли R; Раппуоли (март 2009 г.). «Использование геномики в разработке микробной вакцины» . Drug Discov. Сегодня . 14 (5–6): 252–60. DOI : 10.1016 / j.drudis.2008.12.007 . PMC 7108364 . PMID 19150507 .  
  16. ^ Пицца M, Скарлато V, Масиньяни V и др. (Март 2000 г.). «Идентификация вакцин-кандидатов против менингококка серогруппы B путем секвенирования всего генома». Наука . 287 (5459): 1816–20. Bibcode : 2000Sci ... 287.1816. . DOI : 10.1126 / science.287.5459.1816 . PMID 10710308 . 
  17. ^ Проект иммунологического генома
  18. ^ Омнибус экспрессии гена NCBI

←