Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлен с иммунодепрессантов )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Преднизон
Дексаметазон

Иммунодепрессанты , также известные как иммунодепрессанты , иммунодепрессанты и препараты против отторжения, - это препараты, которые подавляют или предотвращают активность иммунной системы .

Классификация [ править ]

Иммунодепрессанты можно разделить на пять групп:

  • глюкокортикоиды
  • цитостатики
  • антитела
  • препараты, действующие на иммунофилины
  • другие препараты

Глюкокортикоиды [ править ]

Основная статья: глюкокортикоид

В фармакологических (супрафизиологических) дозах глюкокортикоиды, такие как преднизон , дексаметазон и гидрокортизон , используются для подавления различных аллергических , воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Их также вводят в качестве посттрансплантарных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» . Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также тормозят последующие репаративные процессы .

Иммунодепрессивный механизм [ править ]

Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет . Они действуют путем ингибирования генов, которые кодируют цитокины Интерлейкин 1 (ИЛ-1), ИЛ-2 , ИЛ-3 , ИЛ-4 , ИЛ-5 , ИЛ-6 , ИЛ-8 и TNF-альфа, наиболее важные из них. из них Ил-2. Меньшая выработка цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток .

Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет , заставляя В-клетки экспрессировать меньшее количество рецепторов IL-2 и IL-2 . Это снижает как экспансию клонов В-клеток, так и синтез антител .

Противовоспалительные эффекты [ править ]

Глюкокортикоиды влияют на все типы воспалительных явлений, независимо от их причины. Они индуцируют синтез липокортина-1 (аннексина-1), который затем связывается с клеточными мембранами, предотвращая контакт фосфолипазы А2 с ее субстратом арахидоновой кислотой . Это приводит к снижению выработки эйкозаноидов . Циклооксигеназы (ЦОГ как-1 и ЦОГ-2) выражение также подавляется, усиливает эффект.

Глюкокортикоиды также стимулируют выход липокортина-1 во внеклеточное пространство, где он связывается с рецепторами мембран лейкоцитов и подавляет различные воспалительные процессы: адгезию эпителия , эмиграцию , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и высвобождение различных медиаторов воспаления (лизосомальные ферменты, цитокины, тканевый активатор плазминогена , хемокины и т. д.) из нейтрофилов , макрофагов и мастоцитов .

Цитостатики [ править ]

Основная статья: Химиотерапия

Цитостатики подавляют деление клеток . В иммунотерапии их используют в меньших дозах, чем при лечении злокачественных заболеваний. Они влияют на пролиферацию как Т-клеток, так и В-клеток. Чаще всего назначают аналоги пурина из-за их наивысшей эффективности .

Алкилирующие агенты [ править ]

В алкилирующие агенты , используемые в иммунотерапии являются азот горчицы ( циклофосфамид ), нитрозомочевины , платиновые соединения и другие. Циклофосфамид (цитоксан Бакстера), вероятно, является наиболее сильнодействующим иммунодепрессивным соединением. В малых дозах он очень эффективен при терапии системной красной волчанки , аутоиммунных гемолитических анемий , гранулематоза с полиангиитом и других иммунных заболеваний. Высокие дозы вызывают панцитопению и геморрагический цистит .

Антиметаболиты [ править ]

Антиметаболиты нарушают синтез нуклеиновых кислот. Они включают:

  • аналоги фолиевой кислоты , такие как метотрексат
  • аналоги пурина , такие как азатиоприн и меркаптопурин
  • аналоги пиримидина , такие как фторурацил
  • ингибиторы синтеза белка.
Метотрексат [ править ]

Метотрексат - аналог фолиевой кислоты . Он связывает дигидрофолатредуктазу и предотвращает синтез тетрагидрофолата . Он используется при лечении аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита или болезни Бехчета) и при трансплантации.

Азатиоприн и меркаптопурин [ править ]

Азатиоприн ( Имуран Прометея) является основным иммунодепрессивным цитотоксическим веществом. Он широко используется для контроля реакций отторжения трансплантата. Он неферментативно расщепляется до меркаптопурина , который действует как аналог пурина и ингибитор синтеза ДНК. Сам меркаптопурин также можно вводить напрямую.

Предотвращая клональную экспансию лимфоцитов в фазе индукции иммунного ответа, он влияет как на клеточный, так и на гуморальный иммунитет . Он также эффективен при лечении аутоиммунных заболеваний.

Цитотоксические антибиотики [ править ]

Среди них дактиномицин является наиболее важным. Используется при трансплантации почек . Другими цитотоксическими антибиотиками являются антрациклины , митомицин С , блеомицин , митрамицин .

Антитела [ править ]

Антитела иногда используются в качестве быстрой и мощной иммуносупрессивной терапии для предотвращения острых реакций отторжения, а также для целенаправленного лечения лимфопролиферативных или аутоиммунных заболеваний (например, моноклональные препараты против CD20).

Поликлональные антитела [ править ]

Гетерологичные поликлональные антитела получают из сыворотки крови животных (например, кролика , лошади ) и вводят с тимоцитами или лимфоцитами пациента . Используются антилимфоцитарные ( ALG ) и антитимоцитарные антигены ( ATG ). Они являются частью резистентной к стероидам реакции острого отторжения и лечения тяжелой апластической анемии . Однако их добавляют в основном к другим иммунодепрессантам, чтобы уменьшить их дозировку и токсичность. Они также позволяют перейти на терапию циклоспорином.

Поликлональные антитела ингибируют Т-лимфоциты и вызывают их лизис , который представляет собой как опосредованный комплементом цитолиз, так и опсонизацию, опосредованную клетками, с последующим удалением ретикулоэндотелиальных клеток из кровотока в селезенке и печени . Таким образом, поликлональные антитела подавляют клеточно-опосредованные иммунные реакции, включая отторжение трансплантата, гиперчувствительность замедленного типа (т. Е. Туберкулиновую кожную реакцию) и болезнь трансплантат против хозяина (GVHD), но влияют на тимус- зависимую продукцию антител.

По состоянию на март 2005 г. на рынке доступны два препарата: атгам , полученный из сыворотки крови лошади, и тимоглобулин , полученный из сыворотки кролика. Поликлональные антитела влияют на все лимфоциты и вызывают общую иммуносупрессию, что может приводить к посттрансплантационным лимфопролиферативным нарушениям (ЛТЛД) или серьезным инфекциям, особенно цитомегаловирусом . Чтобы снизить эти риски, лечение проводится в больнице, где имеется адекватная изоляция от инфекции. Обычно их вводят в течение пяти дней внутривенно в соответствующем количестве. Пациенты остаются в больнице до трех недель, чтобы дать иммунной системе время восстановиться до точки, при которой больше нет риска сывороточной болезни..

Из-за высокой иммуногенности поликлональных антител практически у всех пациентов наблюдается острая реакция на лечение. Для него характерны лихорадка , приступы окоченения и даже анафилаксия . Позже во время лечения у некоторых пациентов развивается сывороточная болезнь или иммунокомплексный гломерулонефрит . Сывороточная болезнь возникает через семь-четырнадцать дней после начала терапии. Пациент страдает лихорадкой, болями в суставах и эритемой, которые можно снять с помощью стероидов и анальгетиков . Также может присутствовать крапивница (крапивница). Их токсичность можно снизить, используя высокоочищенныефракции сыворотки и внутривенное введение в комбинации с другими иммунодепрессантами, например ингибиторами кальциневрина , цитостатиками и кортикостероидами . Наиболее частая комбинация - одновременное использование антител и циклоспорина для предотвращения постепенного развития у пациентов сильного иммунного ответа на эти препараты, снижения или устранения их эффективности.

Моноклональные антитела [ править ]

Моноклональные антитела направлены против точно определенных антигенов. Следовательно, они вызывают меньше побочных эффектов. Особенно важны рецептор IL-2 - (CD25-) и антитела, направленные против CD3. Они используются для предотвращения отторжения пересаженных органов, а также для отслеживания изменений в субпопуляциях лимфоцитов. Разумно ожидать появления аналогичных новых препаратов в будущем.

Антитела, направленные на рецепторы Т-клеток [ править ]

Муромонаб-CD3 представляет собой мышиное анти-CD3 моноклональное антитело типа IgG2a , который ранее был использован для предотвращения Т-клеток активацию и пролиферацию путем связывания комплекса , присутствующего рецептора Т-клеток на всех дифференцированных Т - клеток. Таким образом, он был одним из первых сильнодействующих иммунодепрессантов, и его вводили для контроля эпизодов острого отторжения, устойчивого к стероидным и / или поликлональным антителам. Поскольку он действует более специфично, чем поликлональные антитела, его также использовали в профилактических целях при трансплантации. Однако муромонаб-CD3 больше не продуцируется [1], и это мышиное моноклональное антитело было заменено в клинике химерными, гуманизированными или человеческими моноклональными антителами.

Механизм действия муромонаба изучен лишь частично. Известно, что молекула связывает рецепторный комплекс TCR / CD3. При первых нескольких введениях это связывание неспецифически активирует Т-клетки, что приводит к серьезному синдрому через 30-60 минут. Для него характерны лихорадка, миалгия , головная боль и артралгия . Иногда он развивается при опасной для жизни реакции сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы, требующей длительной терапии. По прошествии этого периода CD3 блокирует связывание TCR-антиген и вызывает изменение конформации или удаление всего комплекса TCR3 / CD3 с поверхности Т-клеток. Это снижает количество доступных Т-клеток, возможно, за счет их сенсибилизации для захвата эпителиальными ретикулярными клетками.. Перекрестное связывание молекул CD3 также активирует внутриклеточный сигнал, вызывающий анергию или апоптоз Т-клеток, если только клетки не получают другой сигнал через костимуляторную молекулу . Антитела к CD3 изменяют баланс с клеток Th1 на клетки Th2, поскольку CD3 стимулирует активацию Th1. [2]

У пациента могут развиваться нейтрализующие антитела, снижающие эффективность муромонаб-CD3. Муромонаб-CD3 может вызывать чрезмерную иммуносупрессию. Хотя антитела к CD3 действуют более специфично, чем поликлональные антитела, они значительно снижают клеточный иммунитет, предрасполагая пациента к оппортунистическим инфекциям и злокачественным новообразованиям. [3]

Антитела, направленные против рецептора IL-2 [ править ]

Интерлейкин-2 является важным регулятором иммунной системы, необходимым для размножения клонов и выживания активированных лимфоцитов T. Его эффекты опосредуются тримерным рецептором клеточной поверхности IL-2a , состоящим из цепей α, β и γ. IL-2a (CD25, антиген активации Т-клеток, ТАС) экспрессируется только уже активированными Т-лимфоцитами. Следовательно, это имеет особое значение для селективного иммуносупрессивного лечения, и исследования были сосредоточены на разработке эффективных и безопасных антител против IL-2. С помощью технологии рекомбинантных генов мышиные антитела против Tac были модифицированы, что привело к презентации двух химерных антител мыши / человека против Tac в 1998 году: базиликсимаба (Simulect) идаклизумаб (Зенапакс). Эти препараты действуют путем связывания α-цепи рецептора IL-2a, предотвращая индуцированное IL-2 клональное разрастание активированных лимфоцитов и сокращая их выживаемость. Они используются для профилактики острого отторжения органа после двусторонней трансплантации почки , оба одинаково эффективны и имеют лишь несколько побочных эффектов.

Препараты, действующие на иммунофилины [ править ]

Циклоспорин [ править ]

Основная статья: циклоспорин

Как и такролимус , циклоспорин (Novartis 'Sandimmune) является ингибитором кальциневрина (CNI). Он используется с 1983 года и является одним из наиболее широко используемых иммунодепрессантов. Это циклический грибковый пептид, состоящий из 11 аминокислот.

Считается, что циклоспорин связывается с цитозольным белком циклофилином ( иммунофилином ) иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов . Этот комплекс циклоспорина и циклофилина ингибирует фосфатазу кальциневрин, которая в нормальных условиях индуцирует транскрипцию интерлейкина-2 . Препарат также подавляет выработку лимфокинов и высвобождение интерлейкина , что приводит к снижению функции эффекторных Т-клеток.

Циклоспорин использует при лечении острых реакций отторжения, но во всей большей степени замещен новым, и менее нефротоксичный , [4] иммунодепрессантов.

Ингибиторы кальциневрина и азатиоприн связаны с посттрансплантационными злокачественными новообразованиями и раком кожи у реципиентов трансплантата. Немеланомный рак кожи (NMSC) после трансплантации почки является обычным явлением и может привести к значительной заболеваемости и смертности. Результаты нескольких исследований показывают, что ингибиторы кальциневрина обладают онкогенными свойствами, в основном связанными с выработкой цитокинов, которые способствуют росту опухоли, метастазированию и ангиогенезу.

Сообщалось, что этот препарат снижает частоту регуляторных Т-клеток (T-Reg), и после перехода от монотерапии CNI к монотерапии микофенолатами у пациентов было обнаружено повышение успешности трансплантации и частота T-Reg. [5]

Такролимус [ править ]

Основная статья: Такролимус

Такролимус (торговые названия Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) является продуктом бактерии Streptomyces tsukubaensis . Это макролидный лактон, который ингибирует кальциневрин .

Препарат используется в основном при трансплантации печени и почек, хотя в некоторых клиниках его применяют при трансплантации сердца, легких и сердца / легких. Он связывается с иммунофилином FKBP1A с последующим связыванием комплекса с кальциневрином и ингибированием его фосфатазной активности. Таким образом, он предотвращает переход клетки из фазы G 0 в фазу G 1 клеточного цикла . Такролимус более эффективен, чем циклоспорин, и имеет менее выраженные побочные эффекты.

Сиролимус [ править ]

Основная статья: Сиролимус

Сиролимус (рапамицин, торговое название Rapamune) представляет собой лактон макролидов, продуцируемый бактерией актиномицетов Streptomyces hygroscopicus . Он используется для предотвращения реакций отторжения. Хотя это структурный аналог такролимуса, он действует несколько иначе и имеет другие побочные эффекты.

В отличие от циклоспорина и такролимуса, препаратов, влияющих на первую фазу активации Т-лимфоцитов, сиролимус влияет на вторую фазу, а именно на передачу сигнала и клональную пролиферацию лимфоцитов. Он связывается с FKBP1A как такролимус, однако комплекс не ингибирует кальциневрин, а ингибирует другой белок, mTOR . Таким образом, сиролимус действует синергетически с циклоспорином и в сочетании с другими иммунодепрессантами имеет мало побочных эффектов. Кроме того, он косвенно ингибирует несколько Т-лимфоцит-специфических киназ и фосфатаз, тем самым предотвращая их переход из G 1 в S-фазу клеточного цикла. Аналогичным образом сиролимус предотвращает дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, снижая выработку антител IgM, IgG и IgA.

Он также активен против опухолей, которые зависят от PI3K / AKT / mTOR.

Эверолимус [ править ]

Основная статья: Эверолимус

Эверолимус - аналог сиролимуса, а также ингибитор mTOR.

Зотаролимус [ править ]

Основная статья: Зотаролимус

Зотаролимус - это полусинтетическое производное сиролимуса, используемое в стентах с лекарственным покрытием .

Другие препараты [ править ]

Интерфероны [ править ]

Основная статья: Интерферон

IFN-β подавляет выработку цитокинов Th1 и активацию моноцитов. Он используется для замедления прогрессирования рассеянного склероза . IFN-γ способен запускать лимфоцитарный апоптоз .

Опиоиды [ править ]

Длительное употребление опиоидов может вызвать иммуносупрессию как врожденного, так и адаптивного иммунитета. [6] Уменьшение пролиферации, а также иммунной функции наблюдается как в макрофагах, так и в лимфоцитах. Считается, что эти эффекты опосредуются опиоидными рецепторами, экспрессируемыми на поверхности этих иммунных клеток. [6]

TNF-связывающие белки [ править ]

ФНО-α (фактор некроза опухоли-альфа) связывающий белок представляет собой моноклональное антитело или циркулирующих рецепторов , такие как инфликсимаб (Remicade), этанерцепт (Enbrel), или адалимумаб (Humira) , который связывается с TNF-alpha, предотвращая его индуцируя синтез ИЛ-1 и ИЛ-6 и адгезия молекул, активирующих лимфоциты. Они используются при лечении ревматоидного артрита , анкилозирующего спондилита , болезни Крона и псориаза .

Эти препараты могут повысить риск заражения туберкулезом или вызвать активизацию скрытой инфекции. Инфликсимаб и адалимумаб имеют предупредительные надписи на этикетках, в которых говорится, что пациенты должны быть обследованы на наличие латентной инфекции ТБ и лечение должно быть начато до начала терапии ими.

TNF или эффекты TNF также подавляются различными природными соединениями, включая куркумин (ингредиент куркумы ) и катехины (в зеленом чае ).

Микофенолят [ править ]

Микофеноловая кислота действует как неконкурентный, селективный и обратимый ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (IMPDH), который является ключевым ферментом в синтезе гуанозиновых нуклеотидов de novo . В отличие от других типов клеток человека, лимфоциты B и T очень зависят от этого процесса. Микофенолятмофетил используется в комбинации с циклоспорином или такролимусом у пациентов, перенесших трансплантацию.

Малые биологические агенты [ править ]

Финголимод - это новый синтетический иммунодепрессант, который в настоящее время проходит 3 фазу клинических испытаний. Он увеличивает экспрессию или изменяет функцию определенных молекул адгезии ( интегрин α4 / β7 ) в лимфоцитах, поэтому они накапливаются в лимфатической ткани (лимфатических узлах) и их количество в кровотоке уменьшается. В этом отношении он отличается от всех других известных иммунодепрессантов.

Сообщалось, что мириоцин в 10-100 раз более эффективен, чем циклоспорин .

Терапия [ править ]

Иммуносупрессивные препараты используются в иммуносупрессивной терапии для:

  • Предотвращение отказа от пересаженных органов и тканей (например, костный мозг , сердце , почки , печень )
  • Treat аутоиммунных заболеваний или заболеваний, которые наиболее вероятно аутоиммунного происхождения (например, ревматоидный артрит , рассеянный склероз , миастения , псориаз , витилиго , гранулематоз с поливаскулитом , системная красная волчанка , системный склероз / склеродермия , саркоидоз , фокального сегментарного гломерулосклероза , болезнь Крона , Болезнь Бехчета , пузырчатка , анкилозирующий спондилит и язвенный колит ).
  • Лечите некоторые другие неаутоиммунные воспалительные заболевания (например, долгосрочное лечение аллергической астмы ).

Побочные эффекты [ править ]

Общим побочным эффектом многих иммунодепрессантов является иммунодефицит , поскольку большинство из них действуют неизбирательно, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям и снижению иммунного надзора за раком . Есть и другие побочные эффекты, такие как гипертония , дислипидемия , гипергликемия , пептические язвы , липодистрофия , лунное лицо , повреждение печени и почек . Иммунодепрессанты также взаимодействуют с другими лекарствами и влияют на их метаболизм.и действие. Фактические или предполагаемые иммунодепрессанты можно оценить с точки зрения их воздействия на субпопуляции лимфоцитов в тканях с помощью иммуногистохимии . [7]

См. Также [ править ]

  • Иммуносупрессия
  • BK вирус
  • Болезнь Бехчета
  • Открытие и разработка ингибиторов mTOR
  • Методы лечения для предотвращения отторжения органа

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Reichert, JM (2012). «Справочник рыночных терапевтических антител» . mAbs . 4 (3): 413–5. DOI : 10,4161 / mabs.19931 . PMC  3355480 . PMID  22531442 .
  2. ^ Смитс, Рубен L; Fleuren, Wilco WM; Он, Сюэхуэй; Винк, Пол М; Wijnands, Франк; Горецка, Моника; Клоп, Анри; Bauerschmidt, Sussane; Гарритсен, Аня (14 марта 2012 г.). «Профилирование молекулярных путей путей передачи сигнала Т-лимфоцитов; геномные отпечатки Th1 и Th2 определяются с помощью TCR и CD28-опосредованной передачи сигналов» . BMC Immunology . 13 : 12. DOI : 10,1186 / 1471-2172-13-12 . ISSN 1471-2172 . PMC 3355027 . PMID 22413885 .   
  3. ^ Ян, Хуайчжи; Паркхаус, Р. Майкл Э; Уайлман, Томас (июнь 2005 г.). «Моноклональные антитела, которые идентифицируют молекулы CD3, специфически экспрессируемые на поверхности γδ-Т-клеток свиней» . Иммунология . 115 (2): 189–196. DOI : 10.1111 / j.1365-2567.2005.02137.x . ISSN 0019-2805 . PMC 1782146 . PMID 15885124 .   
  4. ^ Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M (2009). «Нефротоксичность ингибитора кальциневрина» . Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 4 (2): 481–509. DOI : 10,2215 / CJN.04800908 . PMID 19218475 .  
  5. ^ Демиркиран, Ахмет; Sewgobind, Varsha DKD; Ван дер Вейде, Джойс; Кок, Алиса; Baan, Carla C .; Квеккебум, Яап; Тиланус, Хьюго В .; Metselaar, Herold J .; Ван Дер Лаан, Люк Дж. У. (2009). «Превращение ингибитора кальциневрина в иммуносупрессию на основе микофенолата мофетила изменяет частоту и фенотип CD4 + FOXP3 + регуляторных Т-клеток». Трансплантация . 87 (7): 1062–1068. DOI : 10.1097 / tp.0b013e31819d2032 . PMID 19352129 . S2CID 23118360 .  
  6. ^ а б С. Рой; Е. Х. Ло (1996). «Влияние опиоидов на иммунную систему». Neurochem. Res. 21 (11): 1375–1386. DOI : 10.1007 / BF02532379 . PMID 8947928 . S2CID 7652574 .   
  7. ^ NA Gillett; Чан (2000). «Применение иммуногистохимии в оценке иммунодепрессантов». Человек и экспериментальная токсикология . 19 (4): 251–254. DOI : 10.1191 / 096032700678815819 . PMID 10918517 . S2CID 31374180 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Трансплантация поджелудочной железы-почки: лекарства , краткая история иммунодепрессантов. Доступ 21 августа 2005 г.
  • WSAVA 2001 - Иммуносупрессивная лекарственная терапия с ветеринарной точки зрения. Марк Папич. Доступ 21 августа 2005 г.
  • Новые иммунодепрессанты; обзор - Gummert et al. - J Am Soc Nephrol 10: 1366–1380, 1999. Полный текст бесплатно в JASN . Доступ 21 августа 2005 г.
  • Принципы и практика мониторинга иммунодепрессантов . WVArmstrong, J Lab Med, 2002, 26 (1/2): 27–36. PDF. Доступ 21 августа 2005 г.
  • Являются ли иммунодепрессанты полезным адъювантом для лечения ВИЧ антиретровирусными препаратами? . Hivandhepatitis.com. Доступ 21 августа 2005 г.
  • Иммуносупрессия . Рэнди П. Пресилла, доктор медицины; доступ на Emedicine.com 21 августа 2005 г.
  • Национальный фонд почек: Руководство по здоровью от А до Я , ответы на некоторые часто задаваемые вопросы об иммуносупрессии при трансплантации почек для непрофессионала. Доступ 21 августа 2005 г.
  • Иммунодепрессанты, фармакологический профиль . Drugguide.com. Доступ 15 марта 2016 г.
  • Иммунодепрессанты , коллекция ссылок на About.com . Проверено 21 августа 2005 г.
  • Иммунодепрессанты + в предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)