Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Колонии iPS-клеток человека. Веретенообразные клетки на заднем плане - это клетки фибробластов мыши. Только клетки, составляющие центральную колонию, являются iPS-клетками человека.

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (также известные как iPS- клетки или iPSC ) представляют собой тип плюрипотентных стволовых клеток, которые могут быть получены непосредственно из соматической клетки . Технология iPSC была впервые разработана лабораторией Шинья Яманака в Киото , Япония , которая в 2006 году показала, что введение четырех специфических генов (названных Myc , Oct3 / 4 , Sox2 и Klf4 ), вместе известных как факторы Яманака, кодирующих факторы транскрипции, может превращают соматические клетки в плюрипотентные стволовые клетки. [1]Он был удостоен Нобелевской премии 2012 года вместе с сэром Джоном Гардоном «за открытие, что зрелые клетки могут быть перепрограммированы, чтобы стать плюрипотентными». [2]

Плюрипотентные стволовые клетки перспективны в области регенеративной медицины . [3] Поскольку они могут размножаться бесконечно, а также давать начало любому другому типу клеток в организме (например, нейронам, клеткам сердца, поджелудочной железы и печени), они представляют собой единый источник клеток, который можно использовать для замены этих клеток. потеряны из-за повреждений или болезней.

Наиболее известный тип плюрипотентных стволовых клеток - это эмбриональные стволовые клетки . Однако, поскольку генерация эмбриональных стволовых клеток включает разрушение (или, по крайней мере, манипуляции) [4] эмбриона на предимплантационной стадии, их использование вызвало много споров. Соответствующие пациенту линии эмбриональных стволовых клеток теперь могут быть получены с использованием SCNT.

Поскольку ИПСК могут быть получены непосредственно из тканей взрослого человека, они не только обходят потребность в эмбрионах, но и могут быть созданы индивидуально для каждого пациента, что означает, что у каждого человека может быть своя собственная линия плюрипотентных стволовых клеток. Эти неограниченные запасы аутологичных клеток можно использовать для создания трансплантатов без риска иммунного отторжения. Хотя технология ИПСК еще не достигла той стадии, когда терапевтические трансплантаты считаются безопасными, ИПСК с готовностью используются в персонализированных усилиях по поиску лекарств и пониманию специфических для пациента основ заболевания. [5]

Яманака назвал iPSC строчными буквами «i» из-за популярности iPod и других продуктов. [6] [7] [8] [9]

На своем Нобелевском семинаре Яманака процитировал более раннюю основополагающую работу Гарольда Вайнтрауба о роли MyoD в перепрограммировании судьбы клеток в мышечный клон как важный предшественник открытия IPSC. [10]

Производство [ править ]

См. Также: Перепрограммирование
Схема получения индуцированных плюрипотентных стволовых (IPS) клеток. (1) Выделить и культивировать донорские клетки. (2) Трансдукция генов, связанных со стволовыми клетками, в клетки с помощью вирусных векторов. Красные клетки указывают на клетки, экспрессирующие экзогенные гены. (3) Собирают и культивируют клетки в соответствии с культурой ES-клеток , используя митотически инактивированные питающие клетки (светло-серый). (4) Небольшая часть трансфицированных клеток становится iPS-клетками и генерирует ES-подобные колонии.

ИПСК обычно получают путем введения продуктов определенных наборов генов, связанных с плюрипотентностью, или «факторов репрограммирования» в данный тип клеток. Исходным набором факторов репрограммирования (также называемых факторами Яманака) являются факторы транскрипции Oct4 (Pou5f1), Sox2 , cMyc и Klf4 . Хотя эта комбинация является наиболее стандартной для получения ИПСК, каждый из факторов может быть функционально заменен родственными факторами транскрипции, миРНК , небольшими молекулами или даже несвязанными генами, такими как спецификаторы клонов. [11]

Получение ИПСК обычно является медленным и неэффективным процессом, занимающим 1-2 недели для клеток мыши и 3-4 недели для клеток человека с эффективностью около 0,01-0,1%. Однако были достигнуты значительные успехи в повышении эффективности и времени, необходимого для получения ИПСК. После введения факторов репрограммирования клетки начинают формировать колонии, напоминающие плюрипотентные стволовые клетки, которые можно выделить на основе их морфологии, условий, которые выбирают для их роста, или посредством экспрессии поверхностных маркеров или репортерных генов .

Первое поколение (мышь) [ править ]

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки сначала генерируется Яманак команды «s в Университете Киото , Япония, в 2006 году [1] Они предположили , что гены , важные для функции эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) могут быть в состоянии вызвать эмбриональное состояние у взрослых клеток. Они выбрали двадцать четыре гена, ранее идентифицированных как важные в ESC, и использовали ретровирусы для доставки этих генов к фибробластам мыши . Фибробласты были сконструированы таким образом, чтобы любые клетки, реактивирующие ESC-специфический ген, Fbx15 , можно было выделить с помощью селекции антибиотиков.

После доставки всех двадцати четырех факторов появились ESC-подобные колонии, которые реактивировали репортер Fbx15 и могли размножаться бесконечно. Чтобы идентифицировать гены, необходимые для перепрограммирования, исследователи удаляли по одному фактору из двадцати четырех. С помощью этого процесса они идентифицировали четыре фактора, Oct4, Sox2, cMyc и Klf4, каждый из которых был необходим и вместе достаточен для образования ESC-подобных колоний при отборе для реактивации Fbx15.

Второе поколение (мышь) [ править ]

В июне 2007 года три отдельные исследовательские группы, в том числе группа Яманаки, сотрудничество Гарварда / Калифорнийского университета, Лос-Анджелеса и группа из Массачусетского технологического института , опубликовали исследования, которые существенно улучшили подход к перепрограммированию, что привело к появлению ИПСК, неотличимых от ЭСК. . В отличие от ИПСК первого поколения, эти ИПСК второго поколения давали жизнеспособных химерных мышей и вносили вклад в зародышевую линию мыши, тем самым достигая «золотого стандарта» для плюрипотентных стволовых клеток.

Эти ИПСК второго поколения были получены из фибробластов мыши путем опосредованной ретровирусами экспрессии тех же четырех факторов транскрипции (Oct4, Sox2, cMyc, Klf4). Однако вместо использования Fbx15 для отбора плюрипотентных клеток исследователи использовали Nanog , ген, который функционально важен для ESC. Используя эту другую стратегию, исследователи создали ИПСК, которые были функционально идентичны ЭСК. [12] [13] [14] [15]

Плюрипотентные стволовые клетки, индуцированные человеком [ править ]

Генерация из человеческих фибробластов [ править ]

В ноябре 2007 г. о перепрограммировании человеческих клеток в ИПСК сообщили две независимые исследовательские группы: Шинья Яманака из Киотского университета, Япония, который впервые применил оригинальный метод ИПСК, и Джеймс Томсон из Университета Висконсин-Мэдисон, который первым получил эмбриональный ствол человека. клетки. Используя тот же принцип, что и при репрограммировании мышей, группа Яманаки успешно трансформировала человеческие фибробласты в ИПСК с теми же четырьмя ключевыми генами, Oct4, Sox2, Klf4 и cMyc, используя ретровирусную систему [16], в то время как Томсон и его коллеги использовали другой набор факторы Oct4, Sox2, Nanog и Lin28 с использованием лентивирусной системы. [17]

Генерация из дополнительных типов ячеек [ править ]

Получение фибробластов для производства ИПСК включает биопсию кожи, и были предприняты попытки идентифицировать более легкодоступные типы клеток. [18] [19] В 2008 году ИПСК были получены из кератиноцитов человека, которые можно было получить из одного выщипывания волос. [20] [21] В 2010 году ИПСК были получены из клеток периферической крови [22] [23], а в 2012 году ИПСК были получены из почечных эпителиальных клеток в моче. [24]

Другие соображения для исходного типа клеток включают мутационную нагрузку (например, клетки кожи могут нести больше мутаций из-за воздействия ультрафиолета), [18] [19] время, необходимое для увеличения популяции исходных клеток, [18] и способность дифференцироваться в данный тип ячейки. [25]

Гены, используемые для производства ИПСК [ править ]

[ необходима цитата ]

Генерация iPS-клеток в решающей степени зависит от факторов транскрипции, используемых для индукции.

Oct-3/4 и некоторые продукты семейства генов Sox (Sox1, Sox2, Sox3 и Sox15) были идентифицированы как важные регуляторы транскрипции, участвующие в процессе индукции, отсутствие которых делает индукцию невозможной. Однако дополнительные гены, включая некоторых членов семейства Klf (Klf1, Klf2, Klf4 и Klf5), семейства Myc (c-myc, L-myc и N-myc), Nanog и LIN28 , были идентифицированы как увеличить эффективность индукции.

  • Oct-3/4 (Pou5f1) Oct-3/4 является одним из семейства транскрипционных факторов октамера («Oct») и играет решающую роль в поддержании плюрипотентности. Отсутствие Oct-3/4 вклеткахOct-3/4 + , таких как бластомеры и эмбриональные стволовые клетки , приводит к спонтаннойдифференцировке трофобластов , а присутствие Oct-3/4, таким образом, приводит к плюрипотентности и потенциалу дифференцировки эмбриональных клеток. стволовые клетки. Различные другие гены семейства "Oct", включая близких родственников Oct-3/4, Oct1 и Oct6., не вызывают индукции, тем самым демонстрируя исключительность Oct-3/4 для процесса индукции. Однако команда, возглавляемая Хансом Шёлером (который открыл ген Oct4 еще в 1989 году), показала, что избыточная экспрессия Oct4 во время репрограммирования вызывает эпигенетические изменения, ухудшающие качество ИПСК. По сравнению с OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc) новое перепрограммирование SKM (Sox2, Klf4 и c-Myc) генерирует ИПСК с потенциалом развития, эквивалентным эмбриональным стволовым клеткам , что определяется их способностью генерировать мыши, полностью содержащие ИПСК, через тетраплоид. комплементация эмбриона . [26] [27]
  • Семейство Sox : семейство факторов транскрипции Sox ​​связано с поддержанием плюрипотентности, аналогичной Oct-3/4, хотя оно связано с мультипотентными и унипотентными стволовыми клетками в отличие от Oct-3/4, который экспрессируется исключительно в плюрипотентных стволовых клетках. Хотя Sox2 был исходным геном, использованным для индукции Яманака и др., Яениш и др., Томсон и др., Было обнаружено, что другие факторы транскрипции в семействе Sox также работают в процессе индукции. Sox1 дает iPS-клетки с такой же эффективностью, как Sox2, а гены Sox3 , Sox15 и Sox18 также генерируют iPS-клетки, хотя и с меньшей эффективностью.
  • Семейство Klf : Klf4 семейства транскрипционных факторов Klf первоначально был идентифицирован Yamanaka et al. и подтверждено Jaenisch et al. как фактор для генерации iPS-клеток мыши, что было продемонстрировано Yamanaka et al. как фактор образования iPS-клеток человека. Однако Thomson et al. сообщили, что Klf4 не нужен для генерации человеческих iPS-клеток и фактически не может генерировать человеческие iPS-клетки. Было обнаружено, что Klf2 и Klf4 являются факторами, способными генерировать iPS-клетки, как и родственные гены Klf1 и Klf5 , хотя и с меньшей эффективностью.
  • Семейство Myc : факторы транскрипции семейства Myc представляют собой протоонкогены, участвующие в развитии рака. Яманака и др. и Jaenisch et al. продемонстрировали, что c-myc является фактором, участвующим в генерации iPS-клеток мыши, а Yamanaka et al. продемонстрировали, что это фактор, участвующий в генерации iPS-клеток человека. Однако Thomson et al., Yamanaka et al. Использование семейства генов «myc» для индукции iPS-клеток вызывает беспокойство из-за возможности использования iPS-клеток в качестве клинических методов лечения, поскольку у 25% мышей, которым трансплантированы c-myc-индуцированные iPS-клетки, развиваются летальные тератомы .Было установлено, что N-myc и L-myc индуцируют вместо c-myc с аналогичной эффективностью.
  • Nanog : в эмбриональных стволовых клетках Nanog, наряду с Oct-3/4 и Sox2, необходим для обеспечения плюрипотентности. Поэтому было удивительно, когда Яманака и др. сообщили, что Nanog не нужен для индукции, хотя Thomson et al. сообщил, что можно генерировать iPS-клетки с помощью Nanog в качестве одного из факторов.
  • LIN28 : LIN28 представляет собой связывающий мРНК белок [28], экспрессируемый в эмбриональных стволовых клетках и клетках эмбриональной карциномы, связанных с дифференцировкой и пролиферацией. Thomson et al. продемонстрировали, что LIN28 является фактором генерации ИПСК в сочетании с OCT4, SOX2 и NANOG. [17]
  • Glis1 : Glis1 - это фактор транскрипции, который можно использовать с Oct-3/4, Sox2 и Klf4 для индукции плюрипотентности. При использовании вместо C-myc он дает множество преимуществ. [29]

Проблемы перепрограммирования клеток до плюрипотентности [ править ]

Хотя методы, впервые разработанные Яманакой и другими, продемонстрировали, что взрослые клетки могут быть перепрограммированы в iPS-клетки, с этой технологией все еще связаны проблемы:

  1. Низкая эффективность: в целом преобразование в ячейки iPS было невероятно низким. Например, скорость перепрограммирования соматических клеток в iPS-клетки в исходном исследовании Яманаки на мышах составляла 0,01–0,1%. [1] Низкая эффективность может отражать необходимость точного времени, баланса и абсолютных уровней экспрессии генов репрограммирования. Это также может указывать на необходимость редких генетических и / или эпигенетических изменений в исходной популяции соматических клеток или в продолжительной культуре. Однако недавно был найден путь для эффективного перепрограммирования, которое потребовало подавления ремоделирования и деацетилирования нуклеосом ( NuRD) сложный. Сверхэкспрессия Mbd3, субъединицы NuRD, подавляет индукцию ИПСК. Истощение Mbd3, с другой стороны, повышает эффективность репрограммирования [30], что приводит к детерминированному и синхронизированному репрограммированию iPS-клеток (почти 100% эффективность в течение семи дней для клеток мыши и человека). [31]
  2. Геномная вставка: геномная интеграция факторов транскрипции ограничивает применимость подхода с использованием факторов транскрипции из-за риска вставки мутаций в геном целевой клетки. [32] Распространенной стратегией предотвращения вставки генома было использование другого вектора для ввода. Плазмиды , аденовирусы и транспозонные векторы были исследованы, но они часто сопровождаются более низкой пропускной способностью. [33] [34] [35]
  3. Онкогенность: в зависимости от используемых методов перепрограммирование взрослых клеток для получения ИПСК может создавать значительные риски, которые могут ограничить их использование у людей. Например, если вирусы используются для геномного изменения клеток, потенциально может запускаться экспрессия онкогенов (генов, вызывающих рак). В феврале 2008 года ученые объявили об открытии метода, который может удалять онкогены после индукции плюрипотентности, тем самым увеличивая потенциальное использование iPS-клеток при заболеваниях человека. [36] В другом исследовании Яманака сообщил, что можно создавать ИПСК без онкогена c-Myc. Процесс занял больше времени и был не так эффективен, но в результате химеры не заболели раком. [37]Инактивация или делеция опухолевого супрессора p53, который является ключевым регулятором рака, значительно увеличивает эффективность репрограммирования. [38] Таким образом, кажется, существует компромисс между эффективностью репрограммирования и образованием опухоли.
  4. Неполное перепрограммирование: перепрограммирование также сталкивается с проблемой полноты. Это особенно сложно, потому что эпигенетический код всего генома должен быть переформатирован в код целевого типа клетки, чтобы полностью перепрограммировать клетку. Тем не менее, трем отдельным группам удалось найти iPS-клетки, полученные из эмбриональных фибробластов мыши (MEF), которые можно было вводить в тетраплоидные бластоцисты, что привело к рождению живых мышей, полностью полученных из iPS-клеток, что положило конец спорам об эквивалентности эмбриональных стволовых клеток. клетки (ЭСК) и ИПС в отношении плюрипотентности. [39]

В таблице справа обобщены ключевые стратегии и методы, использованные для разработки iPS-клеток в первые пять лет после прорыва Яманаки и др. В 2006 году. Строки схожих цветов представляют исследования, в которых использовались аналогичные стратегии перепрограммирования.

На этой временной шкале обобщены ключевые стратегии и методы, использованные для разработки iPS-клеток в первые пять лет после прорыва Яманаки и др. В 2006 году. Строки схожих цветов представляют исследования, в которых использовались аналогичные стратегии перепрограммирования.

Альтернативные подходы [ править ]

Имитация факторов транскрипции с помощью химикатов [ править ]

Одна из основных стратегий, позволяющих избежать проблем (1) и (2), заключалась в использовании небольших молекул, которые могут имитировать эффекты факторов транскрипции. Эти соединения могут компенсировать фактор перепрограммирования, который не действует эффективно на геном или не может перепрограммировать по другой причине; таким образом они повышают эффективность перепрограммирования. Они также избегают проблемы геномной интеграции, которая в некоторых случаях способствует возникновению опухоли. Ключевые исследования с использованием такой стратегии были проведены в 2008 году. Melton et al. изучили эффекты ингибитора гистондеацетилазы (HDAC) вальпроевой кислоты. Они обнаружили, что это увеличивает эффективность репрограммирования в 100 раз (по сравнению с традиционным методом Яманаки с использованием факторов транскрипции ). [40]Исследователи предположили, что это соединение имитирует передачу сигналов, которая обычно вызывается фактором транскрипции c-Myc. Подобный тип механизма компенсации был предложен для имитации эффектов Sox2 . В 2008 году Динг и др. использовали ингибирование гистон-метилтрансферазы (HMT) с помощью BIX-01294 в сочетании с активацией кальциевых каналов в плазматической мембране для повышения эффективности репрограммирования. [41]Deng et al. из Пекинского университета сообщил в июле 2013 года, что индуцированные плюрипотентные стволовые клетки могут быть созданы без каких-либо генетических модификаций. Они использовали коктейль из семи низкомолекулярных соединений, включая DZNep, чтобы индуцировать соматические клетки мыши в стволовые клетки, которые они назвали клетками CiPS, с эффективностью - 0,2% - сравнимой с эффективностью использования стандартных методов получения iPSC. Клетки CiPS были введены в развивающиеся эмбрионы мыши, и было обнаружено, что они вносят вклад во все основные типы клеток, что доказывает их плюрипотентность. [42] [43]

Ding et al. продемонстрировали альтернативу репрограммированию факторов транскрипции с помощью химикатов, подобных лекарствам. Изучая процесс MET ( мезенхимально-эпителиальный переход ), в котором фибробласты переводятся в состояние, подобное стволовым клеткам, группа Динга идентифицировала два химических вещества - ингибитор ALK5 SB431412 и ингибитор MEK (митоген-активированная протеинкиназа) PD0325901, который, как было обнаружено, увеличивает эффективность классического генетического метода в 100 раз. Добавление третьего соединения, которое, как известно, участвует в пути выживания клеток, тиазовивин дополнительно увеличивает эффективность в 200 раз. Использование комбинации этих трех соединений также уменьшило процесс перепрограммирования человеческих фибробластов с четырех до двух недель. [44] [45]

В апреле 2009 года было продемонстрировано, что создание iPS-клеток возможно без каких-либо генетических изменений взрослой клетки: повторной обработки клеток определенными белками, направленными в клетки через полиаргининовые якоря, было достаточно для индукции плюрипотентности. [46] Аббревиатура этих ИПСК - piPSCs (индуцированные белком плюрипотентные стволовые клетки).

Альтернативные векторы [ править ]

Другой ключевой стратегией для избежания таких проблем, как генез опухоли и низкая пропускная способность, было использование альтернативных форм векторов: аденовируса , плазмид и оголенных ДНК и / или белковых соединений.

В 2008 году Hochedlinger et al. использовали аденовирус для переноса необходимых четырех факторов транскрипции в ДНК клеток кожи и печени мышей, в результате чего были получены клетки, идентичные ESC. Аденовирус является уникальным из других векторов , таких как вирусы и ретровирусы , поскольку она не включает в себя какую - либо из его собственных генов в целевой хост и исключает возможность для инсерционного мутагенеза. [41] В 2009 году Freed et al. продемонстрировали успешное перепрограммирование человеческих фибробластов в iPS-клетки. [47] Еще одним преимуществом использования аденовирусов является то, что они должны присутствовать только в течение короткого промежутка времени, чтобы произошло эффективное перепрограммирование.

Также в 2008 году Яманака и др. обнаружили, что они могут переносить четыре необходимых гена с помощью плазмиды. [33] Группа Яманака успешно перепрограммировала мышиные клетки путем трансфекции двумя плазмидными конструкциями, несущими факторы репрограммирования; первая плазмида экспрессировала c-Myc, а вторая - три других фактора ( Oct4 , Klf4 и Sox2 ). Хотя плазмидные методы избегают вирусов, они по-прежнему требуют генов, способствующих развитию рака, для выполнения репрограммирования. Другая основная проблема этих методов заключается в том, что они, как правило, намного менее эффективны по сравнению с ретровирусными методами. Кроме того, трансфицированные плазмидыбыло показано, что они интегрируются в геном хозяина и, следовательно, все еще представляют риск инсерционного мутагенеза. Поскольку неретровирусные подходы продемонстрировали такие низкие уровни эффективности, исследователи попытались эффективно спасти этот метод с помощью так называемой системы транспозонов PiggyBac . Несколько исследований продемонстрировали, что эта система может эффективно доставлять ключевые факторы перепрограммирования, не оставляя следовых мутаций в геноме клетки-хозяина. Система транспозонов PiggyBac включает повторное вырезание экзогенных генов, что устраняет проблему инсерционного мутагенеза. [ необходима цитата ]

Вызванное стимулом приобретение плюрипотентности [ править ]

Основная статья: Стимулирующее приобретение плюрипотентности

В январе 2014 года были опубликованы две статьи, в которых утверждалось, что тип плюрипотентных стволовых клеток можно получить, подвергая клетки определенным типам стресса (бактериальный токсин, низкий pH 5,7 или физическое сжатие); полученные клетки были названы клетками STAP, для инициируемого стимулом приобретения плюрипотентности . [48]

В связи с трудностями, с которыми столкнулись другие лаборатории при воспроизведении результатов неожиданного исследования, в марте 2014 года один из соавторов призвал отозвать статьи. [49] 4 июня 2014 г. ведущий автор, Обоката, согласилась отозвать обе статьи [50] после того, как было установлено, что она совершила «неправомерное поведение в рамках исследования», как было установлено в ходе расследования, проведенного RIKEN 1 апреля 2014 г. [51]

Молекулы РНК [ править ]

МикроРНК - это короткие молекулы РНК, которые связываются с комплементарными последовательностями информационной РНК и блокируют экспрессию гена. Измерение вариаций экспрессии микроРНК в iPS-клетках можно использовать для прогнозирования их потенциала дифференцировки. [52] Добавление микроРНК также может быть использовано для увеличения потенциала ИПС. Было предложено несколько механизмов. [52] Специфичные для ES-клеток молекулы микроРНК (такие как miR-291, miR-294 и miR-295) повышают эффективность индуцированной плюрипотентности, действуя ниже c-Myc. [53] микроРНК могут также блокировать экспрессию репрессоров четырех факторов транскрипции Яманаки, и могут быть дополнительные механизмы, индуцирующие репрограммирование даже в отсутствие добавленных экзогенных факторов транскрипции.[52]

Личность [ править ]

Три клетки / ткани зародышевой линии, дифференцированные от ИПСК: нейроны ( эктодерма ), хрящ (мягкая кость, мезодерма ) и бокаловидные клетки в кишечнике (энтодерма).

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки сходны с природными плюрипотентных стволовых клеток, таких как эмбриональные стволовые (ES) клетки , во многих аспектах, таких , как экспрессию определенных генов стволовых клеток и белков, хроматин метилирования моделей, время удвоения, эмбриоидном тела формирования, тератомы формирование , образование жизнеспособных химер , а также эффективность и дифференцируемость, но полная степень их связи с естественными плюрипотентными стволовыми клетками все еще оценивается. [1]

Было обнаружено, что экспрессия генов и полногеномные H3K4me3 и H3K27me3 чрезвычайно похожи между ES- и iPS-клетками. [54] [ необходима цитата ] Сгенерированные ИПСК были удивительно похожи на естественно изолированные плюрипотентные стволовые клетки (такие как эмбриональные стволовые клетки мыши и человека , mESC и hESC соответственно) в следующих отношениях, тем самым подтверждая идентичность, подлинность и плюрипотентность ИПСК к естественно изолированным плюрипотентным стволовым клеткам:

  • Клеточные биологические свойства
    • Морфология: ИПСК морфологически сходны с ЭСК. Каждая клетка имела округлую форму, крупное ядрышко и скудную цитоплазму . Колонии ИПСК также были похожи на колонии ЭСК. ИПСК человека образовывали плоские, плотно упакованные колонии с острыми краями, подобные hESC, а ИПСК мыши формировали колонии, подобные mESC, менее плоские и более агрегированные, чем колонии hESC.
    • Свойства роста: время удвоения и митотическая активность являются краеугольными камнями ESC, поскольку стволовые клетки должны самообновляться как часть их определения. ИПСК были митотически активны, активно самообновлялись, размножались и делились со скоростью, равной ESC.
    • Маркеры стволовых клеток: ИПСК экспрессировали антигенные маркеры клеточной поверхности, экспрессируемые на ЭСК. ИПСК человека экспрессировали маркеры, специфичные для hESC, включая SSEA-3, SSEA-4, TRA-1-60, TRA-1-81, TRA-2-49 / 6E и Nanog. ИПСК мыши экспрессировали SSEA-1, но не SSEA-3 или SSEA-4, как и mESC.
    • Гены стволовых клеток: ИПСК экспрессировали гены, экспрессируемые в недифференцированных ЭСК, включая Oct-3/4, Sox2, Nanog, GDF3, REX1, FGF4, ESG1, DPPA2, DPPA4 и hTERT.
    • Активность теломеразы: теломеразы необходимы для поддержания клеточного деления, не ограниченного пределом Хейфлика в ~ 50 клеточных делений. hESC экспрессируют высокую теломеразную активность для поддержания самообновления и пролиферации, а iPSC также демонстрируют высокую теломеразную активность и экспрессируют hTERT ( обратная транскриптаза теломеразы человека ), необходимый компонент в белковом комплексе теломеразы.
  • Плюрипотентность: ИПСК были способны дифференцироваться аналогично ЭСК в полностью дифференцированные ткани.
    • Нервная дифференцировка: ИПСК дифференцировались в нейроны , экспрессирующие βIII-тубулин, тирозингидроксилазу, AADC, DAT, ChAT, LMX1B и MAP2. Присутствие ферментов, связанных с катехоламином, может указывать на то, что ИПСК, как и чЭСК, могут дифференцироваться в дофаминергические нейроны. Гены, ассоциированные со стволовыми клетками, подавлялись после дифференцировки.
    • Сердечная дифференциация: ИПСК дифференцировались в кардиомиоциты, которые начали спонтанно сокращаться. Кардиомиоциты экспрессировали TnTc, MEF2C, MYL2A, MYHCβ и NKX2.5. Гены, ассоциированные со стволовыми клетками, подавлялись после дифференцировки.
    • Формирование тератомы: ИПСК, введенные мышам с иммунодефицитом, спонтанно образовали тератомы через девять недель. Тератомы - это опухоли нескольких клонов, содержащие ткань, происходящую из энтодермы , мезодермы и эктодермы трех зародышевых листков ; это отличается от других опухолей, которые обычно состоят только из одного типа клеток. Формирование тератомы - важный тест на плюрипотентность.
    • Эмбриоидное тело: hESCs в культуре спонтанно образуют шарообразные эмбриоподобные структуры, называемые « эмбриоидными тельцами », которые состоят из ядра митотически активных и дифференцирующихся hESCs и периферии полностью дифференцированных клеток из всех трех зародышевых листков. ИПСК также образуют эмбриоидные тельца и имеют периферические дифференцированные клетки.
    • Химерные мыши: чЭСК естественным образом находятся во внутренней клеточной массе ( эмбриобласте ) бластоцист и в эмбриобласте дифференцируются в эмбрион, в то время как оболочка бластоцисты ( трофобласт ) дифференцируется во внеэмбриональные ткани. Полый трофобласт не может образовать живой эмбрион, и поэтому эмбриональным стволовым клеткам внутри эмбриобласта необходимо дифференцироваться и сформировать эмбрион. ИПСК вводили микропипеткой в трофобласт, и бластоциста переносили самкам-реципиентам. Были созданы химерные живые детеныши мышей: мыши с производными ИПСК, включенными по всему телу с химеризмом 10–90%.
    • Тетраплоидная комплементация : iPS-клетки из эмбриональных фибробластов мыши, введенные в тетраплоидные бластоцисты (которые сами по себе могут образовывать только внеэмбриональные ткани), могут образовывать целых, нехимерных, фертильных мышей, хотя и с низким уровнем успеха. [55] [56] [57]
  • Эпигенетическое перепрограммирование
    • Деметилирование промотора: метилирование - это перенос метильной группы на основание ДНК, обычно перенос метильной группы на молекулу цитозина в сайте CpG (соседняя последовательность цитозина / гуанина). Широко распространенное метилирование гена препятствует экспрессии , предотвращая активность экспрессионных белков или рекрутируя ферменты, которые мешают экспрессии. Таким образом, метилирование гена эффективно подавляет его, предотвращая транскрипцию. Промоторы генов, ассоциированных с плюрипотентностью, включая Oct-3/4, Rex1 и Nanog, были деметилированы в ИПСК, демонстрируя их промоторную активность и активное продвижение и экспрессию генов, связанных с плюрипотентностью, в ИПСК.
    • Метилирование ДНК по всему миру: Человеческие клетки плюрипотентных в высокой степени сходны с клетками ES в их характере которых цитозин является метилированными , больше , чем любым другим типом клеток. Однако порядка тысячи сайтов показывают различия в нескольких линиях iPS-клеток. Половина из них напоминает линию соматических клеток, из которой были получены iPS-клетки, остальные являются iPSC-специфичными. Десятки регионов , которые megabases в размерах были также обнаружены , где плюрипотентная клетка не перепрограммированы в состоянии ES - клетки. [58]
    • Деметилирование гистонов: гистоны представляют собой компактные белки, которые структурно локализованы в последовательностях ДНК, которые могут влиять на их активность посредством различных модификаций, связанных с хроматином. Гистоны H3, связанные с Oct-3/4, Sox2 и Nanog, были деметилированы, что указывает на экспрессию Oct-3/4, Sox2 и Nanog.

Безопасность [ править ]

  • Основная проблема потенциального клинического применения ИПСК - их склонность к образованию опухолей. [59] Как и ESC, ИПСК легко образуют тератому при введении мышам с иммунодефицитом. FDA считает образование тератом основным препятствием для регенеративной медицины на основе стволовых клеток.
  • Более недавнее исследование восстановления двигательной функции после травм спинного мозга у мышей показало, что после трансплантации мышам индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток эти клетки дифференцировались в три нервные линии спинного мозга. Клетки стимулировали отрастание поврежденного спинного мозга, поддерживали миелинизацию и формировали синапсы. Эти положительные результаты наблюдались в течение более 112 дней после травмы спинного мозга без образования опухоли. [60] Тем не менее, последующее исследование, проведенное той же группой, показало, что отдельные клоны индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток в конечном итоге образовывали опухоли. [61]
  • Поскольку в настоящее время ИПСК могут быть получены только с высокой эффективностью с использованием модификаций, они, как правило, считаются менее безопасными и более канцерогенными, чем чЭСК. Все гены, которые, как было показано, способствуют образованию ИПСК, также так или иначе связаны с раком. Некоторые из генов являются известными онкогенами, включая членов семейства Myc. Хотя исключение Myc по-прежнему допускает образование IPSC, эффективность снижается до 100 раз.
  • Негенетический метод получения ИПСК был продемонстрирован с использованием рекомбинантных белков, но его эффективность была довольно низкой. [46] Однако уточнения этой методологии, дающие более высокую эффективность, могут привести к производству более безопасных ИПСК. Другие подходы, такие как использование аденовируса или плазмид, обычно считаются более безопасными, чем ретровирусные методы.
  • Важной областью будущих исследований в области ИПСК является непосредственное тестирование онкогенности ИПСК с использованием методов, имитирующих подходы, которые будут использоваться для лечения регенеративной медицины. Такие исследования имеют решающее значение, поскольку ИПСК не только образуют тератому, но и мыши, полученные на основе ИПСК, имеют высокий уровень смертности от злокачественного рака. [62] В 2010 году в журнале Stem Cells была опубликована статья, в которой указывается, что iPS-клетки гораздо более канцерогенны, чем ESC, что подтверждает мнение о том, что безопасность iPS-клеток является серьезной проблемой. [63]
  • Обеспокоенность относительно иммуногенности клеток IPS возникла в 2011 году, когда Zhou et al. провели исследование, включающее анализ образования тератом, и продемонстрировали, что клетки IPS вырабатывают достаточно сильный иммунный ответ, чтобы вызвать отторжение клеток. Однако, когда аналогичная процедура была проведена на генетически эквивалентных ES-клетках, Zhou et al. обнаружили тератомы , что указывало на то, что клетки переносились иммунной системой. [64] В 2013 г. Araki et al. попытался воспроизвести вывод, полученный Zhou et al. используя другую процедуру. Они взяли клетки химеры, выращенной из клонов IPSC и эмбриона мыши, затем эту ткань трансплантировали в сингенные клетки.мышей. Они провели аналогичное испытание с использованием ES-клеток вместо клона IPSC и сравнили результаты. Результаты показывают, что не было значительной разницы в иммуногенном ответе, продуцируемом клетками IPS и клетками ES. Кроме того, Araki et al. сообщили о слабом иммуногенном ответе или его отсутствии для обеих клеточных линий. [65] Таким образом, Araki et al. не смог прийти к такому же выводу, как Zhou et al.

Недавние достижения и будущие задачи для безопасной клеточной терапии на основе ИПСК собраны в обзоре Okano et al. [66]

Медицинское исследование [ править ]

Задача получения iPS-клеток продолжает оставаться сложной из-за шести проблем, упомянутых выше. Ключевой компромисс, который необходимо преодолеть, - это компромисс между эффективностью и геномной интеграцией. Большинство методов, которые не основываются на интеграции трансгенов, неэффективны, в то время как те, которые действительно полагаются на интеграцию трансгенов, сталкиваются с проблемами неполного репрограммирования и генеза опухоли, хотя было предпринято множество попыток и методов. Другой большой набор стратегий состоит в том, чтобы выполнить протеомную характеристику iPS-клеток. [57] Дальнейшие исследования и новые стратегии должны привести к оптимальным решениям пяти основных проблем. Один из подходов может попытаться объединить положительные атрибуты этих стратегий в чрезвычайно эффективную технику репрограммирования клеток в iPS-клетки.

Другой подход - использование iPS-клеток, полученных от пациентов, для определения терапевтических препаратов, способных спасти фенотип. Например, линии iPS-клеток, полученные от пациентов, страдающих синдромом эктодермальной дисплазии (EEC), у которых мутирован ген p63 , демонстрируют аномальную эпителиальную приверженность, которую можно частично устранить с помощью небольшого соединения. [67]

Моделирование заболеваний и разработка лекарств [ править ]

Привлекательной особенностью iPS-клеток человека является способность получать их от взрослых пациентов для изучения клеточных основ заболеваний человека. Поскольку iPS-клетки являются самообновляющимися и плюрипотентными, они представляют собой теоретически неограниченный источник клеток, полученных от пациентов, которые могут быть превращены в клетки любого типа в организме. Это особенно важно, потому что многие другие типы человеческих клеток, полученные от пациентов, имеют тенденцию прекращать рост после нескольких пассажей в лабораторной культуре. iPS-клетки были созданы для лечения широкого спектра генетических заболеваний человека, включая общие нарушения, такие как синдром Дауна и поликистоз почек. [68] [69]Во многих случаях ИПС-клетки, полученные от пациентов, обнаруживают клеточные дефекты, не наблюдаемые в ИПС-клетках здоровых пациентов, что дает представление о патофизиологии заболевания. [70] Международный совместный проект StemBANCC был основан в 2012 году для создания коллекции линий iPS-клеток для скрининга лекарств для различных заболеваний. Под управлением Оксфордского университета были задействованы средства и ресурсы 10 фармацевтических компаний и 23 университетов. Цель состоит в том, чтобы создать библиотеку из 1500 клеточных линий iPS, которые будут использоваться на ранних этапах тестирования лекарств, обеспечивая имитацию среды болезни человека. [71]Кроме того, сочетание технологии hiPSC и генетически закодированных индикаторов напряжения и кальция обеспечило крупномасштабную и высокопроизводительную платформу для скрининга безопасности сердечно-сосудистых препаратов. [72] [73]

Синтез органов [ править ]

Исследователи из Японии сообщили о доказательстве концепции использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) для создания человеческого органа для трансплантации . «Зачатки печени » человека (iPSC-LB) выращивали из смеси трех различных типов стволовых клеток: гепатоциты (для функции печени), полученные от ИПСК; эндотелиальные стволовые клетки (для формирования оболочки кровеносных сосудов ) из пуповинной крови ; и мезенхимальные стволовые клетки (для образования соединительной ткани ). Этот новый подход позволяет различным типам клеток самоорганизовываться в сложный орган, имитируя процесс развития плода . После выращивания в пробиркеВ течение нескольких дней зачатки печени пересаживались мышам, где «печень» быстро соединялась с кровеносными сосудами хозяина и продолжала расти. Что наиболее важно, он выполняет регулярные функции печени, включая метаболизм лекарств и производство белков, специфичных для печени. Дальнейшие исследования будут контролировать долговечность пересаженного органа в организме хозяина (способность интегрироваться или избегать отторжения ) и будет ли он трансформироваться в опухоли . [74] [75] Используя этот метод, клетки одной мыши могут быть использованы для тестирования 1000 лекарственных соединений для лечения заболеваний печени и сокращения использования животными до 50 000. [76]

Восстановление тканей [ править ]

Эмбриональные клетки пуповинной крови индуцировали в плюрипотентные стволовые клетки с использованием плазмидной ДНК. Используя эндотелиальные / перицитарные маркеры клеточной поверхности CD31 и CD146 , исследователи идентифицировали «сосудистых предшественников», высококачественные мультипотентные стволовые клетки сосудов. После того, как iPS-клетки были введены непосредственно в стекловидное тело поврежденной сетчатки мышей, стволовые клетки прижились в сетчатке, выросли и восстановили сосудистые сосуды . [77] [78]

Было показано, что меченые НСК, полученные из ИПСК, введенные лабораторным животным с поражениями головного мозга, мигрируют в очаги поражения, и наблюдалось некоторое улучшение двигательной функции. [79]

Кардиомиоциты [ править ]

Бьющиеся клетки сердечной мышцы, кардиомиоциты , полученные из ИПСК , могут производиться в массовом масштабе с использованием определенных химически протоколов дифференцировки. [80] Эти протоколы обычно модулируют те же пути передачи сигналов, необходимые для развития сердца . [81] Эти ИПСК-кардиомиоциты могут воспроизводить генетические аритмии и сердечные лекарственные реакции, поскольку они имеют тот же генетический фон, что и пациент, от которого они были получены. [82] [83]

В июне 2014 года Takara Bio получила передачу технологии от iHeart Japan, венчурной компании Института исследования клеток iPS при Киотском университете, чтобы сделать возможным использование исключительно технологий и патентов, которые индуцируют дифференцировку iPS-клеток в кардиомиоциты в Азии. Компания объявила об идее продажи кардиомиоцитов фармацевтическим компаниям и университетам, чтобы помочь в разработке новых лекарств от болезней сердца. [84]

9 марта 2018 года Комитет по специальной регенеративной медицине Университета Осаки официально одобрил первый в мире план клинических исследований по трансплантации «миокардиального листа», сделанного из iPS-клеток, в сердце пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью. Университет Осаки объявил, что в тот же день подал заявку в Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения.

16 мая 2018 года план клинических исследований был одобрен экспертной группой Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения с условием. [85] [86]

В октябре 2019 года группа из Университета Окаяма разработала модель ишемической болезни сердца с использованием кардиомиоцитов, дифференцированных от iPS-клеток. [87]

Красные кровяные тельца [ править ]

Хотя пинта донорской крови содержит около двух триллионов эритроцитов, и во всем мире собирается более 107 миллионов донаций крови, по-прежнему существует острая потребность в крови для переливания. В 2014 году эритроциты типа O были синтезированы Шотландской национальной службой переливания крови из iPSC. Было индуцировано превращение клеток в мезодерму, затем в клетки крови, а затем в эритроциты. Последним шагом было заставить их выбросить свои ядра и должным образом созреть. Тип O можно переливать всем пациентам. Ожидается, что клинические испытания на людях начнутся не раньше 2016 года. [88]

Клиническое испытание [ править ]

Первое клиническое испытание на людях с использованием аутологичных ИПСК было одобрено Министерством здравоохранения Японии и должно было быть проведено в 2014 году в Центре биологии развития Рикен в Кобе . Однако судебное разбирательство было приостановлено после того, как в ноябре 2015 года вступили в силу новые законы Японии о регенеративной медицине. [89] В частности, существующий набор руководящих принципов был усилен, чтобы иметь силу закона (ранее - просто рекомендации). [90] ИПСК, полученные из клеток кожи шести пациентов, страдающих влажной возрастной дегенерацией желтого пятна, были перепрограммированы, чтобы дифференцироваться вклетки пигментного эпителия сетчатки (ППЭ) . Клеточный лист будет трансплантирован в пораженную сетчатку, где иссекается дегенерированная ткань RPE. Мониторинг безопасности и восстановления зрения должен был длиться от одного до трех лет. [91] [92]

В марте 2017 года команда под руководством Масайо Такахаши завершила первую успешную трансплантацию клеток сетчатки, полученных из iPS, от донора в глаз человека с продвинутой дегенерацией желтого пятна. [93] Однако сообщалось, что сейчас у них возникли осложнения. [94] Преимущества использования аутологичных ИПСК заключаются в том, что теоретически отсутствует риск отторжения и что устраняется необходимость в использовании эмбриональных стволовых клеток . Однако эти ИПСК были получены от другого человека. [92]

Новые клинические испытания IPSC в настоящее время продолжаются не только в Японии, но также в США и Европе. [95] Исследование в реестре клинических испытаний Clinicaltrials.gov, проведенное в 2021 году, выявило 129 списков испытаний, в которых упоминались IPSC, но большинство из них были невмешательскими. [96]

Стратегия получения универсальных ИПСК [ править ]

Для того, чтобы IPSC на основе регенеративной технологии медицины доступна для большего числа пациентов, необходимо создавать универсальный ИПСК , которые могут быть пересажены независимо гаплотипы от HLA . Текущая стратегия создания универсальных ИПСК преследует две основные цели: удалить экспрессию HLA и предотвратить атаки NK-клеток из-за удаления HLA. Сообщалось, что делеция генов B2M и CIITA с использованием системы CRISPR / Cas9 подавляет экспрессию HLA класса I и класса II, соответственно. Чтобы избежать атак NK-клеток. трансдукции из лигандов ингибирования NK-клетки, такие как HLA-E иCD47 был использован. [97] HLA-C оставлен без изменений, поскольку 12 общих аллелей HLA-C достаточно, чтобы покрыть 95% населения мира. [97]

Антивозрастные свойства [ править ]

Мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки, когда они индуцируются в плюрипотентность, могут замедлить или обратить вспять фенотипы старения. Такие антивозрастные свойства были продемонстрированы в ранних клинических испытаниях в 2017 году. [98] В 2020 году исследователи Стэнфордского университета после изучения пожилых мышей пришли к выводу, что старые человеческие клетки, подвергаясь воздействию факторов Яманака, могут омолаживаться и становиться почти неотличимыми от своих более молодых собратьев. [99]

См. Также [ править ]

  • Индуцированные стволовые клетки
  • Лечение стволовыми клетками
  • Спровоцированное стимулом приобретение плюрипотентных клеток , ныне дискредитированное утверждение о генерации плюрипотентных стволовых клеток путем погружения клеток в кислоту
  • Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки в сравнении с линиями эмбриональных стволовых клеток, полученными с помощью SCNT (обсуждение)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Такахаши К., Яманака С. (август 2006 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из эмбриональных и взрослых культур фибробластов мыши с помощью определенных факторов» . Cell . 126 (4): 663–76. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.07.024 . PMID  16904174 .
  2. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине - пресс-релиз 2012" . Nobel Media AB. 8 октября 2012 г.
  3. ^ Mahla RS (2016 г.). «Применение стволовых клеток в регенеративной медицине и терапии болезней» . Международный журнал клеточной биологии . 2016 : 6940283. дои : 10,1155 / 2016/6940283 . PMC 4969512 . PMID 27516776 .  
  4. ^ Klimanskaya I, Chung Y, Becker S, Lu SJ, Lanza R (ноябрь 2006). «Линии эмбриональных стволовых клеток человека, полученные из отдельных бластомеров». Природа . 444 (7118): 481–5. Bibcode : 2006Natur.444..481K . DOI : 10,1038 / природа05142 . PMID 16929302 . S2CID 84792371 .  
  5. ^ Hockemeyer D, Йениш R (май 2016). «Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки встречают редактирование генома» . Стволовая клетка . 18 (5): 573–86. DOI : 10.1016 / j.stem.2016.04.013 . PMC 4871596 . PMID 27152442 .  
  6. ^ 山 中 、 緑 2010 , стр. 120.
  7. ^ "「 I 」PS な ぜ 小 文字？ 山 中 さ ん っ て ど ん な 人？" .朝日 新聞. 8 октября 2012 . Проверено 27 апреля 2013 года .
  8. ^ «万能 な iPS 細胞「 iPod の よ う に 普及 し て ほ し い 」» .ス ポ ー ツ ニ ッ ポ ン. 9 октября 2012 . Проверено 14 октября 2012 года .
  9. ^ "中 教授 の「 iPS 細胞 」っ iPod の パ ク リ!? 流行 ら せ た と 頭 小 文字" . J-CAST ニ ュ ー ス. 9 октября 2012 . Проверено 28 апреля 2013 года .
  10. ^ Яманака, Шинья (2013). «Извилистый путь к плюрипотентности (Нобелевская лекция)» . Angewandte Chemie International Edition . 52 (52): 13900–13909. DOI : 10.1002 / anie.201306721 . ISSN 1521-3773 . 
  11. ^ Го XL, Чэнь JS (2015). «Исследование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и их применение в тканях глаза» . Международный журнал офтальмологии . 8 (4): 818–25. DOI : 10.3980 / j.issn.2222-3959.2015.04.31 . PMC 4539634 . PMID 26309885 .  
  12. ^ Окиты K, Ichisaka T, Яманака S (июль 2007). «Генерация плюрипотентных стволовых клеток, компетентных в зародышевой линии». Природа . 448 (7151): 313–7. Bibcode : 2007Natur.448..313O . DOI : 10,1038 / природа05934 . PMID 17554338 . S2CID 459050 .  
  13. ^ Верниг М., Мейснер А., Форман Р., Брамбринк Т., Ку М., Хочедлингер К. и др. (Июль 2007 г.). «Перепрограммирование фибробластов in vitro в плюрипотентное состояние, подобное ES-клеткам». Природа . 448 (7151): 318–24. Bibcode : 2007Natur.448..318W . DOI : 10,1038 / природа05944 . PMID 17554336 . S2CID 4377572 .  
  14. ^ Махерали Н., Шридхаран Р., Се В., Утикал Дж., Эминли С., Арнольд К. и др. (Июнь 2007 г.). «Непосредственно перепрограммированные фибробласты демонстрируют глобальное эпигенетическое ремоделирование и широкое распространение ткани» . Стволовая клетка . 1 (1): 55–70. DOI : 10.1016 / j.stem.2007.05.014 . PMID 18371336 . 
  15. ^ Поколения ИПСК и связанные ссылки
  16. ^ Такахаши К, Tanabe К, Ohnuki М, Нарита М, Ichisaka Т, Tomoda К, Яманака S (ноябрь 2007 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека определенными факторами» . Cell . 131 (5): 861–72. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.11.019 . PMID 18035408 . 
  17. ^ а б Ю. Дж., Водяник М. А., Смуга-Отто К., Антосевич-Бурже Дж., Френ Дж. Л., Тиан С. и др. (Декабрь 2007 г.). «Индуцированные линии плюрипотентных стволовых клеток, полученные из соматических клеток человека». Наука . 318 (5858): 1917–20. Bibcode : 2007Sci ... 318.1917Y . DOI : 10.1126 / science.1151526 . PMID 18029452 . S2CID 86129154 .  
  18. ^ a b c Яманака S (июль 2010 г.). «Индивидуальные для пациента плюрипотентные стволовые клетки становятся еще более доступными» . Стволовая клетка . 7 (1): 1-2. DOI : 10.1016 / j.stem.2010.06.009 . PMID 20621038 . 
  19. ^ a b Махерали Н., Хочедлингер К. (декабрь 2008 г.). «Рекомендации и методы создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток» . Стволовая клетка . 3 (6): 595–605. DOI : 10.1016 / j.stem.2008.11.008 . PMID 19041776 . 
  20. ^ Maherali Н, Ahfeldt Т, Rigamonti А, Utikal Дж, Коуон С, Hochedlinger К (сентябрь 2008 г.). «Высокоэффективная система для создания и изучения индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток» . Стволовая клетка . 3 (3): 340–5. DOI : 10.1016 / j.stem.2008.08.003 . PMC 3987901 . PMID 18786420 .  
  21. ^ Aasen T, Raya A, Barrero MJ, Garreta E, Consiglio A, Gonzalez F и др. (Ноябрь 2008 г.). «Эффективное и быстрое создание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток из кератиноцитов человека». Природа Биотехнологии . 26 (11): 1276–84. DOI : 10.1038 / nbt.1503 . PMID 18931654 . S2CID 205274019 .  
  22. ^ Staerk J, Dawlaty MM, Gao Q, Maetzel D, Hanna J, Sommer CA и др. (Июль 2010 г.). «Перепрограммирование клеток периферической крови человека в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки» . Стволовая клетка . 7 (1): 20–4. DOI : 10.1016 / j.stem.2010.06.002 . PMC 2917234 . PMID 20621045 .  
  23. ^ Loh YH, Hartung O, Li H, Guo C, Sahalie JM, Manos PD и др. (Июль 2010 г.). «Перепрограммирование Т-клеток периферической крови человека» . Стволовая клетка . 7 (1): 15–9. DOI : 10.1016 / j.stem.2010.06.004 . PMC 2913590 . PMID 20621044 .  
  24. ^ Zhou T, Benda C, Dunzinger S, Huang Y, Ho JC, Yang J и др. (Декабрь 2012 г.). «Генерация индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток из образцов мочи». Протоколы природы . 7 (12): 2080–9. DOI : 10.1038 / nprot.2012.115 . PMID 23138349 . S2CID 205465442 .  
  25. ^ Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY и др. (Август 2010 г.). «Тип клеток влияет на молекулярные и функциональные свойства индуцированных мышами плюрипотентных стволовых клеток» . Природа Биотехнологии . 28 (8): 848–55. DOI : 10.1038 / nbt.1667 . PMC 3148605 . PMID 20644536 .  
  26. ^ Исключение Oct4 из коктейля Яманака раскрывает потенциал развития ИПСК
  27. ^ Качество индуцированных плюрипотентных стволовых клеток значительно повышается за счет исключения того, что считалось наиболее важным фактором репрограммирования. Oct4 не только не нужен, но и повреждает при генерации индуцированных мышами плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК).
  28. ^ Али PS, Ghoshdastider U, Hoffmann J, Brutschy B, Filipek S (ноябрь 2012 г.). «Распознавание предшественника let-7g miRNA человеческим Lin28B». Письма FEBS . 586 (22): 3986–90. DOI : 10.1016 / j.febslet.2012.09.034 . PMID 23063642 . S2CID 28899778 .  
  29. ^ Маэкава М., Ямагути К., Накамура Т., Сибукава Р., Коданака И., Ичисака Т. и др. (Июнь 2011 г.). «Прямому репрограммированию соматических клеток способствует материнский фактор транскрипции Glis1». Природа . 474 (7350): 225–9. DOI : 10,1038 / природа10106 . hdl : 2433/141930 . PMID 21654807 . S2CID 4428172 .  
  30. ^ Ло М, Лин Т, Се В, Сун Х, Чжоу Ю, Чжу Q и др. (Июль 2013). «NuRD блокирует перепрограммирование соматических клеток мыши в плюрипотентные стволовые клетки». Стволовые клетки . 31 (7): 1278–86. DOI : 10.1002 / stem.1374 . hdl : 10397/18487 . PMID 23533168 . S2CID 206512562 .  
  31. ^ Раис У, Zviran А, Геула S, Гафни О, Хомский Е, Viukov С, и др. (Октябрь 2013). «Детерминированное прямое репрограммирование соматических клеток до плюрипотентности». Природа . 502 (7469): 65–70. Bibcode : 2013Natur.502 ... 65R . DOI : 10,1038 / природа12587 . PMID 24048479 . S2CID 4386833 .  
  32. ^ Selvaraj V, Plane JM, Williams AJ, Дэн W (апрель 2010). «Переключение клеточной судьбы: значительный рост индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и технологий репрограммирования клонов» . Тенденции в биотехнологии . 28 (4): 214–23. DOI : 10.1016 / j.tibtech.2010.01.002 . PMC 2843790 . PMID 20149468 .  
  33. ^ a b Окита К., Накагава М., Хёнджонг Х., Ичисака Т., Яманака С. (ноябрь 2008 г.). «Создание индуцированных мышами плюрипотентных стволовых клеток без вирусных векторов». Наука . 322 (5903): 949–53. Bibcode : 2008Sci ... 322..949O . DOI : 10.1126 / science.1164270 . PMID 18845712 . S2CID 23735743 .  
  34. ^ Stadtfeld М, Нагие М, Utikal J, G Вейр, Hochedlinger К (ноябрь 2008 г.). «Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, созданные без вирусной интеграции» . Наука . 322 (5903): 945–9. Bibcode : 2008Sci ... 322..945S . DOI : 10.1126 / science.1162494 . PMC 3987909 . PMID 18818365 .  
  35. ^ Woltjen K, Michael IP, Mohseni P, Desai R, Mileikovsky M, Hämäläinen R, et al. (Апрель 2009 г.). «Транспозиция piggyBac перепрограммирует фибробласты в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки» . Природа . 458 (7239): 766–70. Bibcode : 2009Natur.458..766W . DOI : 10,1038 / природа07863 . PMC 3758996 . PMID 19252478 .  
  36. ↑ Каплан, Карен (6 марта 2009 г.). «Угроза рака устранена благодаря стволовым клеткам, - говорят ученые» . Лос-Анджелес Таймс .
  37. ^ Сваминатана, Нихилу (30 ноября 2007). «Стволовые клетки - на этот раз без рака» . Scientific American News . Проверено 11 декабря 2007 года .
  38. ^ Марион Р.М., Страти К., Ли Х, Мурга М, Бланко Р., Ортега С. и др. (Август 2009 г.). «P53-опосредованная реакция на повреждение ДНК ограничивает перепрограммирование, чтобы гарантировать целостность генома iPS-клеток» . Природа . 460 (7259): 1149–53. Bibcode : 2009Natur.460.1149M . DOI : 10,1038 / природа08287 . PMC 3624089 . PMID 19668189 .  
  39. ^ Zhao XY, Li W, Lv Z, Liu L, Tong M, Hai T и др. (Сентябрь 2009 г.). «iPS-клетки продуцируют жизнеспособных мышей посредством тетраплоидной комплементации». Природа . 461 (7260): 86–90. Bibcode : 2009Natur.461 ... 86Z . DOI : 10,1038 / природа08267 . PMID 19672241 . S2CID 205217762 .  
  40. ^ Huangfu D, Maehr R, Го W, Eijkelenboom A, M Snitow, Chen AE, Мелтон DA (июль 2008). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток определенными факторами значительно улучшается за счет низкомолекулярных соединений» . Природа Биотехнологии . 26 (7): 795–7. DOI : 10.1038 / nbt1418 . PMC 6334647 . PMID 18568017 .  
  41. ^ a b Shi Y, Desponts C, Do JT, Hahm HS, Schöler HR, Ding S (ноябрь 2008 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из эмбриональных фибробластов мыши с помощью Oct4 и Klf4 с низкомолекулярными соединениями» . Стволовая клетка . 3 (5): 568–74. DOI : 10.1016 / j.stem.2008.10.004 . PMID 18983970 . 
  42. ^ Cyranoski D (18 июля 2013). «Стволовые клетки перепрограммированы с помощью одних только химикатов» . Новости природы . DOI : 10.1038 / nature.2013.13416 . S2CID 88247014 . Проверено 22 июля 2013 года . 
  43. ^ Хоу П, Ли Й, Чжан Х, Лю Ц, Гуань Дж, Ли Х и др. (Август 2013). «Плюрипотентные стволовые клетки, индуцированные из соматических клеток мыши низкомолекулярными соединениями». Наука . 341 (6146): 651–4. Bibcode : 2013Sci ... 341..651H . DOI : 10.1126 / science.1239278 . PMID 23868920 . S2CID 45685692 .  
  44. ^ «Главный шаг в создании лучших стволовых клеток из тканей взрослых» . Science Daily . 19 октября 2009 . Проверено 30 сентября 2013 года .
  45. ^ Lin T, Ambasudhan R, Yuan X, Li W, Hilcove S, Abujarour R и др. (Ноябрь 2009 г.). «Химическая платформа для улучшенной индукции ИПСК человека» . Методы природы . 6 (11): 805–8. DOI : 10.1038 / nmeth.1393 . PMC 3724527 . PMID 19838168 .  
  46. ^ а б Чжоу Х, Ву С., Джу Джи, Чжу С., Хань Д.В., Лин Т. и др. (Май 2009 г.). «Создание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток с использованием рекомбинантных белков» . Стволовая клетка . 4 (5): 381–4. DOI : 10.1016 / j.stem.2009.04.005 . PMID 19398399 . 
  47. ↑ Zhou W, Freed CR (ноябрь 2009 г.). «Доставка аденовирусного гена может перепрограммировать человеческие фибробласты в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки» . Стволовые клетки . 27 (11): 2667–74. DOI : 10.1002 / stem.201 . PMID 19697349 . S2CID 41418742 .  
  48. ^ Дэвид Сираноски для Nature News. 29 января 2014 Кислотная ванна - легкий путь к стволовым клеткам
  49. ^ Трейси Венс для ученого. 11 марта 2014 г. Призыв к отзыву STAP
  50. ↑ Lies E (4 июня 2014 г.). «Японский исследователь соглашается отозвать спорную статью о стволовых клетках» . Рейтер . Проверено 4 июня 2014 года .
  51. ↑ Пресс-релиз (1 апреля 2014 г.). "Отчет об исследовании бумаги исследования клеток STAP" . РИКЕН . Проверено 2 июня 2014 .
  52. ^ а б в Бао Х, Чжу Х, Ляо Б., Бенда С., Чжуан К., Пей Д. и др. (Апрель 2013). «МикроРНК в репрограммировании соматических клеток». Текущее мнение в клеточной биологии . 25 (2): 208–14. DOI : 10.1016 / j.ceb.2012.12.004 . PMID 23332905 . 
  53. Перейти ↑ Judson, RL (2009). «Специфичные для эмбриональных стволовых клеток микроРНК способствуют индуцированной плюрипотентности» . Источник: Центр восстановительной медицины и исследования стволовых клеток Эли и Эдит Броуд . 27 (5): 459–61. DOI : 10.1038 / nbt.1535 . PMC 2743930 . PMID 19363475 .  
  54. ^ Гюнтер М., Фрамптон GM, Soldner F, Hockemeyer D, Mitalipova M, Йениш R, Young RA (август 2010). «Структура хроматина и программы экспрессии генов человеческих эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток» . Стволовая клетка . 7 (2): 249–57. DOI : 10.1016 / j.stem.2010.06.015 . PMC 3010384 . PMID 20682450 .  
  55. ^ Zhao XY, Li W, Lv Z, Liu L, Tong M, Hai T и др. (Сентябрь 2009 г.). «iPS-клетки продуцируют жизнеспособных мышей посредством тетраплоидной комплементации». Природа . 461 (7260): 86–90. Bibcode : 2009Natur.461 ... 86Z . DOI : 10,1038 / природа08267 . PMID 19672241 . S2CID 205217762 .  
  56. Перейти ↑ Kang L, Wang J, Zhang Y, Kou Z, Gao S (август 2009 г.). «iPS-клетки могут поддерживать полноценное развитие эмбрионов с тетраплоидными бластоцистами» . Стволовая клетка . 5 (2): 135–8. DOI : 10.1016 / j.stem.2009.07.001 . PMID 19631602 . 
  57. ^ а б Боланд М.Дж., Хазен Дж.Л., Назор К.Л., Родригес А.Р., Гиффорд В., Мартин Дж. и др. (Сентябрь 2009 г.). «Взрослые мыши, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Природа . 461 (7260): 91–4. Bibcode : 2009Natur.461 ... 91B . DOI : 10,1038 / природа08310 . PMID 19672243 . S2CID 4423755 .  
  58. ^ Lister R, Pelizzola M, Kida YS, Hawkins RD, Nery JR, Hon G, et al. (Март 2011 г.). «Горячие точки аберрантного эпигеномного репрограммирования в индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клетках» . Природа . 471 (7336): 68–73. Bibcode : 2011Natur.471 ... 68L . DOI : 10,1038 / природа09798 . PMC 3100360 . PMID 21289626 .  
  59. ^ Knoepfler PS (май 2009). «Деконструкция туморогенности стволовых клеток: дорожная карта к безопасной регенеративной медицине» . Стволовые клетки . 27 (5): 1050–6. DOI : 10.1002 / stem.37 . PMC 2733374 . PMID 19415771 .  
  60. ^ Нори S, Окада Y, Ясуда А, Цудзи О, Такахаши Y, Кобаяши Y и др. (Октябрь 2011 г.). «Привитые индуцированные человеком плюрипотентные нейросферы, полученные из стволовых клеток, способствуют восстановлению двигательных функций после повреждения спинного мозга у мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (40): 16825–30. Bibcode : 2011PNAS..10816825N . DOI : 10.1073 / pnas.1108077108 . PMC 3189018 . PMID 21949375 .  
  61. ^ Нори S, Окада Y, Нисимура S, Сасаки Т, Итакура G, Кобаяси Y, и др. (Март 2015 г.). «Долгосрочные вопросы безопасности клеточной терапии на основе ИПСК на модели повреждения спинного мозга: онкогенная трансформация с эпителиально-мезенхимальным переходом» . Отчеты о стволовых клетках . 4 (3): 360–73. DOI : 10.1016 / j.stemcr.2015.01.006 . PMC 4375796 . PMID 25684226 .  
  62. ^ Aoi T, Yae K, Nakagawa M, Ichisaka T, Okita K, Takahashi K и др. (Август 2008 г.). «Генерация плюрипотентных стволовых клеток из клеток печени и желудка взрослых мышей». Наука . 321 (5889): 699–702. Bibcode : 2008Sci ... 321..699A . DOI : 10.1126 / science.1154884 . hdl : 2433/124215 . PMID 18276851 . S2CID 52869734 .  
  63. ↑ Gutierrez-Aranda I, Ramos-Mejia V, Bueno C, Munoz-Lopez M, Real PJ, Mácia A и др. (Сентябрь 2010 г.). «Плюрипотентные стволовые клетки, индуцированные человеком, развивают тератому более эффективно и быстрее, чем эмбриональные стволовые клетки человека, независимо от места инъекции» . Стволовые клетки . 28 (9): 1568–70. DOI : 10.1002 / stem.471 . PMC 2996086 . PMID 20641038 .  
  64. ↑ Zhao T, Zhang ZN, Rong Z, Xu Y (май 2011). «Иммуногенность индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Природа . 474 (7350): 212–5. CiteSeerX 10.1.1.864.8029 . DOI : 10,1038 / природа10135 . PMID 21572395 . S2CID 4416964 .   
  65. ^ Араки Р., Уда М., Хоки Ю., Сунаяма М., Накамура М., Андо С. и др. (Февраль 2013). «Незначительная иммуногенность терминально дифференцированных клеток, полученных из индуцированных плюрипотентных или эмбриональных стволовых клеток». Природа . 494 (7435): 100–4. Bibcode : 2013Natur.494..100A . DOI : 10.1038 / nature11807 . PMID 23302801 . S2CID 205232231 .  
  66. ^ Окано Х, Накамура М, Йошида К., Окада Й, Цудзи О, Нори С. и др. (Февраль 2013). «Шаги к безопасной клеточной терапии с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток» . Циркуляционные исследования . 112 (3): 523–33. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.111.256149 . PMID 23371901 . 
  67. ^ Shalom-Feuerstein R, Serror L, Aberdam E, Müller FJ, van Bokhoven H, Wiman KG, et al. (Февраль 2013). «Нарушение эпителиальной дифференцировки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от пациентов, связанных с эктодермальной дисплазией, спасает небольшое соединение APR-246 / PRIMA-1MET» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (6): 2152–6. Bibcode : 2013PNAS..110.2152S . DOI : 10.1073 / pnas.1201753109 . PMC 3568301 . PMID 23355677 .  
  68. ^ Парк IH, Арора Н, Н Хо, Maherali Н, Ahfeldt Т, Shimamura А, и др. (Сентябрь 2008 г.). «Заболевание-специфические индуцированные плюрипотентные стволовые клетки» . Cell . 134 (5): 877–86. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.07.041 . PMC 2633781 . PMID 18691744 .  
  69. ^ Фридман Б. С., Lam AQ, Sundsbak ДЛ, Iatrino Р, Су Х, Куна SJ, и др. (Октябрь 2013). «Снижение цилиарного полицистина-2 в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках пациентов с поликистозной болезнью почек с мутациями PKD1» . Журнал Американского общества нефрологов . 24 (10): 1571–86. DOI : 10,1681 / ASN.2012111089 . PMC 3785271 . PMID 24009235 .  
  70. ^ Grskovic МЫ, Javaherian А, Strulovici В, Дейли GQ (ноябрь 2011 года). «Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки - возможности для моделирования болезней и открытия лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (12): 915–29. DOI : 10.1038 / nrd3577 . PMID 22076509 . S2CID 7945956 .  
  71. ^ Gerlin A (5 декабря 2012). «Рош, Пфайзер и Санофи планируют банк стволовых клеток на 72,7 миллиона долларов» . Bloomberg.com . Проверено 23 декабря 2012 года .
  72. ^ Shinnawi R, Huber я, Maizels л, Шахин Н, Gepstein А, Арбель G, и др. (Октябрь 2015 г.). «Мониторинг индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток кардиомиоцитов с генетически закодированными флуоресцентными репортерами кальция и напряжения» . Отчеты о стволовых клетках . 5 (4): 582–96. DOI : 10.1016 / j.stemcr.2015.08.009 . PMC 4624957 . PMID 26372632 .  
  73. ^ Шахин Н., Шити А., Хубер I, Шиннави Р., Арбель Г., Гепштейн А. и др. (Июнь 2018). "Индуцированные человеческими плюрипотентными стволовыми клетками листы сердечных клеток, экспрессирующие генетически закодированный индикатор напряжения для фармакологических исследований и исследований аритмии" . Отчеты о стволовых клетках . 10 (6): 1879–1894. DOI : 10.1016 / j.stemcr.2018.04.006 . PMC 5989818 . PMID 29754959 .  
  74. ↑ Baker M (3 июля 2013 г.). «Миниатюрная человеческая печень, выращенная на мышах» . Природа . DOI : 10.1038 / nature.2013.13324 . S2CID 87064973 . Проверено 19 июля 2013 года . 
  75. ^ Такэбэ Т, Секин К, Enomura М, Койка Н, Кимура М, Ogaeri Т, и др. (Июль 2013). «Васкуляризованная и функциональная человеческая печень из трансплантата зачатка органа, полученного из ИПСК». Природа . 499 (7459): 481–4. Bibcode : 2013Natur.499..481T . DOI : 10,1038 / природа12271 . PMID 23823721 . S2CID 4423004 .  
  76. ^ «Мини-печень может уменьшить испытания на животных» . Лабораторное оборудование.com . 27 февраля 2014 г.
  77. ↑ Mullin E (28 января 2014 г.). «Исследователи восстанавливают сетчатку мышей безвирусными стволовыми клетками» . fiercebiotech.com . Проверено 17 февраля 2014 года .
  78. ↑ Park TS, Bhutto I, Zimmerlin L, Huo JS, Nagaria P, Miller D, et al. (Январь 2014). «Сосудистые предшественники из индуцированных пуповинной крови плюрипотентных стволовых клеток обладают повышенной способностью к регенерации ишемической сосудистой сети сетчатки» . Тираж . 129 (3): 359–72. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.113.003000 . PMC 4090244 . PMID 24163065 .  
  79. ^ Тан Х, Ша Х, Сун Х, Ву Х, Се Л, Ван П и др. (Октябрь 2013). «Отслеживание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток нервных стволовых клеток в центральной нервной системе крыс и обезьян» . Клеточное перепрограммирование . 15 (5): 435–42. DOI : 10.1089 / cell.2012.0081 . PMC 3787483 . PMID 24020696 .  
  80. ^ Burridge PW, Matsa E, Shukla P, Lin ZC, Churko JM, Ebert AD, et al. (Август 2014 г.). «Химически определенное поколение кардиомиоцитов человека» . Методы природы . 11 (8): 855–60. DOI : 10.1038 / nmeth.2999 . PMC 4169698 . PMID 24930130 .  
  81. ^ Виллемс Э, Спиринг С., Давидович Х, Ланье М., Ся З., Доусон М. (Август 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы пути Wnt сильно стимулируют кардиомиоциты мезодермы, происходящей из человеческих эмбриональных стволовых клеток» . Циркуляционные исследования . 109 (4): 360–4. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.111.249540 . PMC 3327303 . PMID 21737789 .  
  82. ^ Ицхаки я, Maizels л, Huber я, Цви-Dantsis л, Каспи О, Winterstern А, и др. (Март 2011 г.). «Моделирование синдрома удлиненного интервала QT с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Природа . 471 (7337): 225–9. Bibcode : 2011Natur.471..225I . DOI : 10,1038 / природа09747 . PMID 21240260 . S2CID 4384573 .  
  83. ^ Шарма А., Берридж П. В., МакКейтан В. Л., Серрано Р., Шукла П., Сайед Н. и др. (Февраль 2017 г.). «Высокопроизводительный скрининг кардиотоксичности ингибитора тирозинкиназы с индуцированными человеком плюрипотентными стволовыми клетками» . Трансляционная медицина науки . 9 (377): eaaf2584. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aaf2584 . PMC 5409837 . PMID 28202772 .  
  84. ^ «iPS か ら 心 筋 細胞 製造 タ カ ラ イ オ と ベ ン チ ャ ー» .日本 経 済 新聞 電子 天(на японском языке) . Проверено 8 ноября 2019 .
  85. ^ «iPS で 心 臓 治療 了 承 高難度 の 再生 医療 へ 一 歩» .日本 経 済 新聞 電子 Version (на японском языке) . Проверено 8 ноября 2019 .
  86. ^ «ｉＰＳ 細胞 の 心 筋 シ を 国 が 大 筋 了 承 朝日 新聞 デ ジ タ ル» .朝日 新聞 デ ジ タ ル(на японском языке) . Проверено 8 ноября 2019 .
  87. ↑ Wei H, Wang C, Guo R, Takahashi K, Naruse K (декабрь 2019 г.). «Разработка модели ишемической болезни сердца с использованием кардиомиоцитов, дифференцированных от индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 520 (3): 600–605. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2019.09.119 . PMID 31623826 . 
  88. ^ «Первые переливания« искусственной »крови запланированы на 2016 г.» . Gizmag.com . Проверено 23 апреля 2014 года .
  89. Перейти ↑ Garber K (сентябрь 2015 г.). «RIKEN приостанавливает первое клиническое испытание с участием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Природа Биотехнологии . 33 (9): 890–1. DOI : 10.1038 / nbt0915-890 . PMID 26348942 . S2CID 205271169 .  
  90. ^ Tobita M, Konomi K, Torashima Y, Кимура K, M Taoka, Kaminota M (июнь 2016). «Проблемы трансляционной регенеративной медицины в Японии: Закон о безопасности регенеративной медицины» . Регенеративная терапия . 4 : 78–81. DOI : 10.1016 / j.reth.2016.04.001 . PMC 6581824 . PMID 31245489 .  
  91. ^ Riken Центр биологии развития. «Информация о запланированном пилотном исследовании безопасности и осуществимости трансплантации клеточных листов аутологичного hiPSC пигментного эпителия сетчатки (RPE) пациентам с неоваскулярной возрастной дегенерацией желтого пятна» . Исследования . Архивировано из оригинального 26 июня 2013 года . Проверено 23 июля 2013 года .
  92. ↑ a b Gallagher J (19 июля 2013 г.). «Новаторское испытание стволовых клеток взрослых одобрено Японией» . BBC News . Проверено 23 июля 2013 года .
  93. ^ «Первая донорская трансплантация полученных из ИПСК клеток RPE пациенту с AMD» . Центр биологии развития RIKEN. 4 апреля 2017 . Проверено 6 сентября 2017 года .
  94. ^ «Сообщается о первой серьезной неблагоприятной реакции на трансплантацию клеток сетчатки, полученных из ИПС» . The Japan Times Online . 17 января 2018.
  95. ^ Дейнсбергер, Джулия; Райзингер, Дэвид; Вебер, Бенедикт (11 сентября 2020 г.). «Глобальные тенденции в клинических испытаниях плюрипотентных стволовых клеток: систематический анализ нескольких баз данных» . npj Регенеративная медицина . 5 (1): 1–13. DOI : 10.1038 / s41536-020-00100-4 . ISSN 2057-3995 . 
  96. ^ Knoepfler, Пол (25 января 2021). «Что такое индуцированные плюрипотентные стволовые клетки или клетки IPS и клинические перспективы?» . Ниша . Проверено 7 февраля 2021 года .
  97. ^ a b Кога, К., Ван, Б., и Канеко, С. (2020). Текущее состояние и перспективы развития индуцированных HLA-отредактированных плюрипотентных стволовых клеток. Воспаление и регенерация, 40 (1), 23-29. DOI : 10,1186 / s41232-020-00132-9 PMC  7528263 PMID 33014207 
  98. ^ Haridy R (23 октября 2017). «Антивозрастное лечение стволовыми клетками оказалось успешным в ранних испытаниях на людях» . Новый Атлас .
  99. ^ Sarkar TJ, Quarta M, Mukherjee S, Colville A, Paine P, Doan L и др. (Март 2020 г.). «Временная неинтегративная экспрессия факторов ядерного репрограммирования способствует многостороннему замедлению старения в клетках человека» . Nature Communications . 11 (1): 1545. Bibcode : 2020NatCo..11.1545S . DOI : 10.1038 / s41467-020-15174-3 . PMC 7093390 . PMID 32210226 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Центр исследований и применения iPS-клеток, Университет Киото
  • При наличии нескольких факторов взрослые клетки приобретают характер эмбриональных стволовых клеток.
  • Генерация iPS-клеток из MEFS посредством принудительной экспрессии Sox-2, Oct-4, c-Myc и Klf4
  • 2-минутное видео от BSCRF об индуцированных плюрипотентных стволовых клетках
  • 20-минутное видео / Открытие и будущее индуцированных плюрипотентных стволовых (iPS) клеток, доктор Яманака, 8 января 2008 г.
  • Информационный бюллетень по перепрограммированию
  • Практический семинар Оксфордского университета по технологии плюрипотентных стволовых клеток
  • Allen Cell Explorer - реалистичная трехмерная визуализация живого hiPSC на основе данных в его множественном состоянии
  • Курс CamBioScience iPSC