Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Интерлейкина 4 ( IL - 4 , IL - 4 ) представляет собой цитокин , который индуцирует дифференцировку наивным Т - хелперов ( Th0 клеток ) к Th2 - клеток . После активации IL-4 клетки Th2 впоследствии продуцируют дополнительный IL-4 в петле положительной обратной связи . IL-4 продуцируется в основном тучными клетками, клетками Th2, эозинофилами и базофилами. [2] Он тесно связан с интерлейкином 13 и выполняет его функции .

Функция [ править ]

Интерлейкин 4 выполняет множество биологических функций, включая стимуляцию пролиферации активированных В-клеток и Т-клеток , а также дифференцировку В-клеток в плазматические клетки . Это ключевой регулятор гуморального и адаптивного иммунитета . IL-4 индуцирует переключение класса B-клеток на IgE и регулирует продукцию MHC класса II . IL-4 снижает выработку клеток Th1 , макрофагов, IFN-гамма и IL-12 дендритных клеток .

Избыточное производство IL-4 связано с аллергией . [3]

Воспаление и заживление ран [ править ]

Тканевые макрофаги играют важную роль в хроническом воспалении и заживлении ран . Присутствие IL-4 во внесосудистых тканях способствует альтернативной активации макрофагов в клетки M2 и ингибирует классическую активацию макрофагов в клетки M1. Увеличение количества репаративных макрофагов (M2) сочетается с секрецией IL-10 и TGF-β, что приводит к уменьшению патологического воспаления. Высвобождение аргиназы , пролина , полиаминаз и TGF-β активированными клетками M2 связано с заживлением ран и фиброзом . [4]

Рецептор [ править ]

Рецептор интерлейкина-4 известен как IL-4Rα . Этот рецептор существует в 3 различных комплексах по всему телу. Рецепторы типа 1 состоят из субъединицы IL-4Rα с общей γ-цепью и специфически связывают IL-4. Рецепторы типа 2 состоят из субъединицы IL-4Rα, связанной с другой субъединицей, известной как IL-13Rα1 . Эти рецепторы типа 2 обладают способностью связывать как IL-4, так и IL-13, два цитокина с тесно связанными биологическими функциями. [5] [6]

Структура [ править ]

IL-4 имеет компактную глобулярную складку (похожую на другие цитокины ), стабилизированную 3-мя дисульфидными связями . [7] В одной половине структуры преобладает пучок 4 альфа-спиралей с левым поворотом. [8] Спирали антипараллельны , с двумя выступающими поверхностями, которые образуют двухнитевой антипараллельный бета-лист . [8]

Открытие [ править ]

Этот цитокин был совместно открыт Морин Ховард и Уильямом Э. Полом [9], а также Эллен Витетта и ее исследовательской группой в 1982 году.

Нуклеотидная последовательность для человеческого IL-4 была выделена спустя четыре года , подтверждающим его сходство с белком мыши под названием В-клеточный фактор , стимулирующий-1 (BCSF-1). [10]

Исследования на животных [ править ]

Было обнаружено, что IL-4 опосредует перекрестные помехи между нервными стволовыми клетками и нейронами, которые подвергаются нейродегенерации, и инициирует каскад регенерации через фосфорилирование его внутриклеточного эффектора STAT6 в экспериментальной модели болезни Альцгеймера в мозге взрослых рыбок данио. [11]

Клиническое значение [ править ]

Было также показано, что IL-4 управляет митогенезом , дедифференцировкой и метастазированием при рабдомиосаркоме . [12] IL-4, наряду с другими цитокинами Th2, участвует в воспалении дыхательных путей, наблюдаемом в легких у пациентов с аллергической астмой . [13]

Заболевания, связанные с ИЛ-4 [ править ]

IL-4 играет важную роль в развитии некоторых иммунных расстройств, особенно аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний.

Аллергические заболевания [ править ]

Аллергические заболевания - это совокупность нарушений, которые проявляются непропорциональной реакцией иммунной системы на аллерген и реакциями Th2. Эти патологии включают, например, атопический дерматит, астму или системную анафилаксию. Интерлейкин 4 опосредует важные провоспалительные функции при астме, включая индукцию изотипической перестройки IgE, экспрессию молекул VCAM-1 (молекула адгезии сосудистых клеток 1), способствуя эозинофильной трансмиграции через эндотелий, секрецию слизи и ведущий Т-хелпер 2 типа (Th2). к высвобождению цитокинов. Астма - это сложное генетическое заболевание, связанное с полиморфизмом промотора гена IL-4 и белками, участвующими в передаче сигналов IL-4. [14]

Опухоли [ править ]

ИЛ-4 оказывает значительное влияние на прогрессирование опухоли. Повышенное производство IL-4 было обнаружено в клетках груди, простаты, легких, почек и других типах рака. Сверхэкспрессия IL-4R была обнаружена при многих типах рака. Клетки почек и глиобластома изменяют 10 000-13 000 рецепторов на клетку в зависимости от типа опухоли. [15]

IL-4 может примитивно мотивировать опухолевые клетки и повышать их устойчивость к апоптозу за счет увеличения роста опухоли. [16]

Нервная система [ править ]

Опухоли ткани головного мозга, такие как астроцитома , глиобластома , менингиома и медуллобластома, сверхэкспрессируют рецепторы различных факторов роста, включая рецептор эпидермального фактора роста , FGFR-1 ( рецептор фактора роста фибробластов 1 ), рецептор трансферина ангиотензина TfR), IL-13R. Большинство менингиом человека массово экспрессируют рецепторы IL-4, что указывает на его роль в прогрессировании рака. Они экспрессируют IL-4Rα и IL13Rα-1-1, но не поверхностную цепь γc, что позволяет предположить, что большинство менингиом человека экспрессируют IL-4 типа II. [17]

ВИЧ [ править ]

IL-4 также может играть роль в инфицировании и развитии ВИЧ-инфекции . Вспомогательные Т-лимфоциты - ключевой элемент инфекции ВИЧ-1. Некоторые признаки нарушения регуляции иммунной системы, такие как инициализация поликлональных В-клеток, предшествующий клеточно-опосредованный антиген-индуцированный ответ и гипергаммаглобулинемия, встречаются у большинства ВИЧ-1-инфицированных пациентов и связаны с цитокинами, синтезируемыми клетками Th2. Повышенная продукция IL-4 клетками Th2 была продемонстрирована у людей, инфицированных ВИЧ. [18]

См. Также [ править ]

  • STAT6

Ссылки [ править ]

  • Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR002354
  1. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  2. ^ Гадани, Сачин П .; Кронк, Джеймс С .; Норрис, Джеффри Т .; Кипнис, Джонатан (01.11.2012). «Интерлейкин-4: цитокин, который нужно помнить» . Журнал иммунологии . 189 (9): 4213–4219. DOI : 10.4049 / jimmunol.1202246 . ISSN 0022-1767 . PMC 3481177 . PMID 23087426 .   
  3. Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA (декабрь 1997 г.). «Связь атопии с мутацией увеличения функции в альфа-субъединице рецептора интерлейкина-4». N. Engl. J. Med . 337 (24): 1720–5. DOI : 10.1056 / NEJM199712113372403 . PMID 9392697 . Краткое содержание - eurekalert.org . 
  4. ^ Джон Астер; Винай Кумар; Абул К. Аббас; Нельсон Фаусто (2009). Патологические основы болезни Роббинса и Котрана (8-е изд.). Филадельфия: Сондерс. п. 54. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  5. ^ Maes T, Йос GF, Brusselle GG (сентябрь 2012). «Таргетинг на интерлейкин-4 при астме: потерян в переводе?». Являюсь. J. Respir. Cell Mol. Биол . 47 (3): 261–70. DOI : 10.1165 / rcmb.2012-0080TR . PMID 22538865 . 
  6. ^ Chatila TA (октябрь 2004). «Пути передачи сигналов рецептора интерлейкина-4 в патогенезе астмы». Trends Mol Med . 10 (10): 493–9. DOI : 10.1016 / j.molmed.2004.08.004 . PMID 15464449 . 
  7. ^ Карр C, Aykent S, Kimack Н.М., Левин Д. (февраль 1991). «Назначение дисульфидов в рекомбинантном интерлейкине 4 мыши и человека». Биохимия . 30 (6): 1515–23. DOI : 10.1021 / bi00220a011 . PMID 1993171 . 
  8. ^ a b Вальтер М.Р., Кук В.Дж., Чжао Б.Г., Кэмерон Р.П., Иалик С.Е., Уолтер Р.Л., Райхерт П., Нагабхушан Т.Л., Тротта П.П., Багг CE (октябрь 1992 г.). «Кристаллическая структура рекомбинантного интерлейкина-4 человека» . J. Biol. Chem . 267 (28): 20371–6. DOI : 10,2210 / pdb2int / PDB . PMID 1400355 . S2CID 2310949 .  
  9. Перейти ↑ Howard M, Paul WE (1982). «Интерлейкины для В-лимфоцитов». Lymphokine Res . 1 (1): 1–4. PMID 6985399 . 
  10. ^ Йокота Т. и др. (1986). «Выделение и характеристика клона кДНК человеческого интерлейкина, гомологичного фактору 1 стимуляции В-клеток мыши, который проявляет активность, стимулирующую В-клетки и Т-клетки» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 83 (16): 5894–8. Bibcode : 1986PNAS ... 83.5894Y . DOI : 10.1073 / pnas.83.16.5894 . PMC 386403 . PMID 3016727 .  
  11. ^ Бхаттари Р, Томас А.К., Cosacak М.И., Papadimitriou С, Mashkaryan В, С РПСЦ, Реинхардт S, Т Курта, Дэхл А, Чжан У, кизил С (2016). «Передача сигналов IL4 / STAT6 активирует пролиферацию нервных стволовых клеток и нейрогенез при агрегации амилоида-β42 в мозге взрослых рыбок данио» . Сотовые отчеты . 17 (4): 941–8. DOI : 10.1016 / j.celrep.2016.09.075 . PMID 27760324 . 
  12. ^ Хосояма Т., Аслам М.И., Абрахам Дж., Праджапати С.И., Нишидзё К., Михалек Дж. Э., Зарзабал Л.А., Нелон Л.Д., Гаттридж, округ Колумбия, Рубин Б.П., Келлер С. «IL-4R управляет дедифференцировкой, митогенезом и метастазированием при рабдомиосаркоме» . Clin Cancer Res . 17 (9): 2757–2766. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-3445 . PMC 3087179 . PMID 21536546 .  
  13. ^ Гоур N, Уиллс-Карп М (2015). «Передача сигналов IL-4 и IL-13 при аллергическом заболевании дыхательных путей» . Цитокин . 75 (1): 68–78. DOI : 10.1016 / j.cyto.2015.05.014 . PMC 4532591 . PMID 26070934 .  
  14. ^ Steinke, Джон В .; Бориш, Ларри (19 февраля 2001 г.). «Цитокины Th2 и астма - Интерлейкин-4: его роль в патогенезе астмы и его нацеливание на лечение астмы антагонистами рецептора интерлейкина-4» . Респираторные исследования . 2 (2): 66–70. DOI : 10.1186 / RR40 . PMC 59570 . PMID 11686867 .  
  15. ^ Уль-Хак, Захир; Наз, Сехриш; Месаик, М. Ахмед (2016). «Передача сигналов рецептора интерлейкина-4 и его механизм связывания: терапевтическое понимание из набора инструментов для ингибиторов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 32 : 3–15. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2016.04.002 . PMID 27165851 . 
  16. ^ Ли, З .; Jiang, J .; Wang, Z .; Zhang, J .; Xiao, M .; Wang, C .; Lu, Y .; Цинь, З. (1 ноября 2008 г.). «Эндогенный интерлейкин-4 способствует развитию опухолей за счет повышения устойчивости опухолевых клеток к апоптозу» . Исследования рака . 68 (21): 8687–8694. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-0449 . PMID 18974110 . 
  17. ^ Пури, Сачин; Joshi, Bharat H .; Саркар, Читра; Махапатра, Ашок Кумар; Хуссейн, Эджаз; Синха, Субрата (15 мая 2005 г.). «Экспрессия и структура рецепторов интерлейкина 4 в первичных опухолях мозговых оболочек» . Рак . 103 (10): 2132–2142. DOI : 10.1002 / cncr.21008 . PMID 15830341 . S2CID 42324572 .  
  18. ^ Meyaard, L; Ховенкамп, Э; Кит, ИП; Хойбринк, Б; де Йонг, Айн; Отто, SA; Miedema, F (15 сентября 1996 г.). «Одноклеточный анализ продукции IL-4 и IFN-гамма Т-клетками ВИЧ-инфицированных людей: снижение IFN-гамма в присутствии сохраненной продукции IL-4». Журнал иммунологии . 157 (6): 2712–8. PMID 8805678 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Neurobiol . 178 : 101610. дои : 10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003 . PMID  30923023 . S2CID  85495400 .
  • Apte SH, Baz A, Kelso A, Kienzle N (2008). «Интерферон-гамма и интерлейкин-4 взаимно регулируют экспрессию CD8 в CD8 + Т-клетках» . Proc Natl Acad Sci USA . 105 (45): 17475–80. Bibcode : 2008PNAS..10517475A . DOI : 10.1073 / pnas.0809549105 . PMC  2580749 . PMID  18988742 .
  • Кей А.Б., Барата Л., Мэн К. и др. (1997). «Эозинофилы и связанные с эозинофилом цитокины при аллергическом воспалении». Int. Arch. Allergy Immunol . 113 (1–3): 196–9. DOI : 10.1159 / 000237545 . PMID  9130521 .
  • Мароне Дж., Флорио Дж., Петрароли А., де Паулис А. (2001). «Нарушение регуляции сети IgE / Fc epsilon RI при ВИЧ-1 инфекции». J. Allergy Clin. Иммунол . 107 (1): 22–30. DOI : 10,1067 / mai.2001.111589 . PMID  11149986 .
  • Мароне Дж., Флорио Дж., Тригиани М. и др. (2001). «Механизмы повышения уровня IgE при ВИЧ-1 инфекции». Крит. Rev. Immunol . 20 (6): 477–96. DOI : 10,1615 / critrevimmunol.v20.i6.40 . PMID  11396683 .
  • Маэда С., Янагихара Ю. (2001). «[Воспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13)]». Ниппон Риншо . 59 (10): 1894–9. PMID  11676128 .
  • Идзухара К., Арима К., Ясунага С. (2003). «IL-4 и IL-13: их патологическая роль в аллергических заболеваниях и их потенциал в разработке новых методов лечения». Текущие целевые показатели по лекарствам. Воспаление и аллергия . 1 (3): 263–9. DOI : 10.2174 / 1568010023344661 . PMID  14561191 .
  • Коупленд К.Ф. (2006). «Модуляция транскрипции ВИЧ-1 цитокинами и хемокинами». Миниобзоры по медицинской химии . 5 (12): 1093–101. DOI : 10.2174 / 138955705774933383 . PMID  16375755 .
  • Олвер С., Апте С., Баз А, Кинцле Н. (2007). «Двойное действие интерлейкина 4 на опухолевый иммунитет: как один и тот же цитокин может улучшить или ухудшить контроль роста опухоли?» . Тканевые антигены . 69 (4): 293–8. DOI : 10.1111 / j.1399-0039.2007.00831.x . PMID  17389011 .
  • Сокол CL; Чу NQ; Шуанг Ю; Симона Ниш; Терри Лауфер; Руслан Меджитов (2009). «Базофилы функционируют как антигенпрезентирующие клетки для индуцированного аллергеном ответа Т-хелперов 2 типа» . Иммунология природы . 10 (7): 713–720. DOI : 10.1038 / ni.1738 . PMC  3252751 . PMID  19465907 .
  • Сокол CL, Chu NQ, Yu S, Nish SA, Laufer TM, Medzhitov R (июль 2009 г.). «Базофилы функционируют как антигенпрезентирующие клетки для индуцированного аллергеном ответа Т-хелперов 2 типа» . Nat. Иммунол . 10 (7): 713–20. DOI : 10.1038 / ni.1738 . PMC  3252751 . PMID  19465907 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Интерлейкин-4 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Интерлейкин-4 от Gentaur
  • Рекомбинантный человеческий интерлейкин-4 от Корнельского университета
  • Интерлейкин-4 из глоссария аллергии в Health On the Net Foundation
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05112 (Интерлейкин-4) в PDBe-KB .