Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тироксин 5'-дейодиназа I типа
Идентификаторы
Номер ЕС1.21.99.4
Количество CAS70712-46-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Тироксин-5-дейодиназа II типа
Идентификаторы
Номер ЕС1.21.99.3
Количество CAS74506-30-2
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Тироксин-5-дейодиназа III типа
Каталитическое ядро ​​мышиного йодтирониндейодиназы 3, полученное из записи PDB 4TR3 [1]
Идентификаторы
Номер ЕС1.97.1.11
Количество CAS74506-30-2
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Йодтиронин deiodinases ( ЕК 1.21.99.4 и ЕС 1.21.99.3 ) является подсемейство deiodinase ферментов важно в активации и деактивации гормонов щитовидной железы . Тироксин (Т 4 ), предшественник 3,5,3'- трийодтиронина (Т 3 ), превращается в Т 3 под действием дейодиназы. Т 3 , связываясь с ядерным рецептором гормона щитовидной железы , влияет на экспрессию генов практически в каждой клетке позвоночных. [2] [3] Йодтиронин дейодиназы необычны тем, что эти ферменты содержат селен в форме редкой аминокислоты селеноцистеина . [4] [5] [6]

Эти ферменты не следует путать с йодтирозин дейодиназами , которые также являются дейодиназами, но не членами семейства йодтиронина. Йодтирозин дейодиназы (в отличие от йодтиронин дейодиназ) не используют селеноцистеин или селен. Ферменты йодтирозина воздействуют на йодированные молекулы с одиночным тирозиновым остатком для удаления йода и не используют в качестве субстратов молекулы с двойным тирозиновым остатком различных йодотиронинов .

Активация и деактивация [ править ]

В тканях дейодиназы могут активировать или инактивировать гормоны щитовидной железы:

  • Активация происходит путем превращения прогормона тироксина (Т 4 ) в активный гормон трийодтиронин (Т 3 ) посредством удаления атома йода на внешнем кольце.
  • Инактивация гормонов щитовидной железы происходит путем удаления атома йода на внутреннем кольце, который превращает тироксин в неактивный обратный трийодтиронин (rT 3 ) или который превращает активный трийодтиронин в дийодтиронин (T 2 ).

Основная часть дейодирования тироксина происходит внутри клеток.

Активность деионидазы 2 можно регулировать убиквитинированием:

  • Ковалентное присоединение убиквитина инактивирует D2, нарушая димеризацию, и направляет его на деградацию в протеосоме . [7]
  • Деубиквитинирование, удаляющее убиквитин из D2, восстанавливает его активность и предотвращает протеосомную деградацию. [7]
  • Каскад Hedgehog увеличивает убиквитинирование D2 за счет активности WSB1 , снижая активность D2. [7] [8]

D-пропранолол ингибирует тироксин дейодиназу, тем самым блокируя превращение Т 4 в Т 3 , обеспечивая некоторый, хотя и минимальный терапевтический эффект. [ необходима цитата ]

Реакции [ править ]

Реакции, катализируемые конкретными изоформами дейодиназы
Активность и регуляция йодтирониндейодиназы

Структура [ править ]

Три фермента дейодиназы обладают некоторыми общими структурными особенностями, хотя идентичность их последовательностей ниже 50%. Каждый фермент весит от 29 до 33 кДа. [7] Дейодиназы представляют собой димерные интегральные мембранные белки с отдельными трансмембранными сегментами и большими глобулярными головками (см. Ниже). [9] Они имеют общую складку TRX, которая содержит активный сайт, включающий редкую аминокислоту селеноцистеин и два остатка гистидина . [7] [10] Селеноцистеин кодируется кодоном UGA, который обычно означает терминацию пептида через стоп-кодон. В экспериментах по точечной мутации с дейодиназой 1 замена UGA на стоп-кодон TAA приводила к полной потере функции, в то время как замена UGA на цистеин (TGT) заставляла фермент работать с нормальной эффективностью около 10%. [11] Для того, чтобы UGA считался аминокислотой селеноцистеина, а не стоп-кодоном, необходимо, чтобы нижестоящая последовательность стволовой петли, последовательность вставки селеноцистеина (SECIS), присутствовала для связывания со связывающим белком-2 SECIS ( SBP-2), который связывается с фактором удлинения EFsec. [7] Перевод селеноцистеина неэффективен, [12]хотя это важно для функционирования фермента. Дейодиназа 2 локализована на мембране ER, а дейодиназа 1 и 3 находятся в плазматической мембране. [7]

Родственные каталитические домены дейодиназ 1-3 имеют пероксиредоксиновую складку, связанную с тиоредоксином. [13] Ферменты катализируют восстановительное удаление йода, тем самым окисляя себя подобно Prx, с последующей восстановительной рециркуляцией фермента.

Типы [ править ]

Йодтиронин дейодиназа I типа
Идентификаторы
СимволDIO1
Альт. символыTXDI1
Ген NCBI1733
HGNC2883
OMIM147892
RefSeqNM_000792
UniProtP49895
Прочие данные
Номер ЕС1.21.99.3
LocusChr. 1 стр. 32-стр. 33
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Йодтиронин дейодиназа II типа
Идентификаторы
СимволDIO2
Альт. символыTXDI2, SelY
Ген NCBI1734
HGNC2884
OMIM601413
RefSeqNM_000793
UniProtQ92813
Прочие данные
Номер ЕС1.21.99.4
LocusChr. 14 q24.2-24.3
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Йодтиронин дейодиназа III типа
Идентификаторы
СимволDIO3
Альт. символыTXDI3
Ген NCBI1735 г.
HGNC2885
OMIM601038
PDB4TR3
RefSeqNM_001362
UniProtP55073
Прочие данные
Номер ЕС1.97.1.11
LocusChr. 14 q32
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

У большинства позвоночных есть три типа ферментов, которые могут дейодировать гормоны щитовидной железы :

ТипМесто расположенияФункция
тип I (DI)обычно обнаруживается в печени и почкахDI может дейодировать оба кольца [14]
дейодиназа типа II (DII)находится в сердце , скелетных мышцах, ЦНС, жировой ткани , щитовидной железе и гипофизе [15]DII может дейодировать только внешнее кольцо прогормона тироксина и является основным активирующим ферментом (уже неактивный обратный трийодтиронин также дополнительно разрушается DII)
дейодиназа типа III (DIII)обнаруживается в тканях плода и плаценте ; также присутствует во всем головном мозге, за исключением гипофиза [16]DIII может дейодировать только внутреннее кольцо тироксина или трийодтиронина и является основным инактивирующим ферментом.

Функция [ править ]

Дейодиназа 1 одновременно активирует Т 4 с образованием Т 3 и инактивирует Т 4 . Помимо его повышенной функции по выработке экстратироидного Т 3 у пациентов с гипертиреозом , его функция менее изучена, чем D2 или D3 [2] [7] Дейодиназа 2, расположенная в мембране ER, превращает T 4 в T 3 и является основным источником цитоплазматического пула Т 3 . [2] Дейодиназа 3 предотвращает активацию Т 4 и инактивирует Т 3 . [9] D2 и D3 важны для гомеостатической регуляции в поддержании T 3.уровни на плазменном и клеточном уровнях. При гипертиреозе регуляция D2 понижается, а регуляция D3 повышается, чтобы удалить лишний Т 3 , в то время как при гипотиреозе регуляция D2 повышается, а регуляция D3 понижается, чтобы повысить уровни цитоплазматического T 3 . [2] [7]

Уровни Т 3 в сыворотке остаются довольно постоянными у здоровых людей, но D2 и D3 могут регулировать тканеспецифичные внутриклеточные уровни Т 3 для поддержания гомеостаза, поскольку уровни Т 3 и Т 4 могут варьироваться в зависимости от органа. Дейодиназы также обеспечивают пространственный и временной контроль уровня гормонов щитовидной железы. Уровни D3 являются самыми высокими на ранних этапах развития и со временем снижаются, в то время как уровни D2 высоки в моменты значительных метаморфических изменений в тканях. Таким образом, D2 позволяет производить достаточное количество T 3 в необходимые моменты времени, в то время как D3 может защищать ткань от чрезмерного воздействия T 3 . [12]

Кроме того, йодтиронин дейодиназы (тип 2–3; DIO2 и DIO3 соответственно) реагируют на сезонные изменения секреции мелатонина, вызванной фотопериодом, и регулируют перигипоталамический катаболизм прогормона тироксина (Т4). В долгие летние дни производство гипоталамического Т3 увеличивается из-за DIO-2-опосредованного превращения Т4 в биологически активный гормон. Этот процесс позволяет активировать анаболические нейроэндокринные пути, которые поддерживают репродуктивную способность и увеличивают массу тела. Однако во время адаптации к репродуктивно ингибирующим фотопериодам уровни T3 снижаются из-за перигипоталамической экспрессии DIO3, которая катаболизирует T4 и T3 в рецепторно-неактивные амины. [17] [18]

Deiodinase 2 также играет существенную роль в термогенез в бурой жировой ткани (BAT). В ответ на симпатическую стимуляцию, понижение температуры или перекармливание BAT, D2 увеличивает окисление жирных кислот и разъединяет окислительное фосфорилирование через разобщающий белок, вызывая выработку тепла митохондриями. D2 увеличивается во время холодового стресса в BAT и увеличивает внутриклеточные уровни T 3 . В моделях с дефицитом D2 дрожь является поведенческой адаптацией к холоду. Однако производство тепла намного менее эффективно, чем разобщающее окисление липидов. [19] [20]

Актуальность болезни [ править ]

При кардиомиопатии сердце возвращается к программированию генов плода из-за перегрузки сердца. Как и во время развития плода, уровни гормонов щитовидной железы низкие в перегруженной ткани сердца в локальном гипотиреоидном состоянии, с низкими уровнями дейодиназы 1 и дейодиназы 2. Хотя уровни дейодиназы 3 в нормальном сердце обычно низкие, при кардиомиопатии активность дейодиназы 3 повышена. для уменьшения оборота энергии и потребления кислорода. [7]

Гипотиреоз - это заболевание, диагностируемое по снижению уровня тироксина в сыворотке крови (Т 4 ). Представление у взрослых приводит к снижению метаболизма, увеличению веса и нервно-психическим осложнениям. [21] Во время развития гипотиреоз считается более серьезным и приводит к нейротоксичности, такой как кретинизм или другие когнитивные расстройства человека, [22] измененный метаболизм и недоразвитость органов. Воздействие лекарств и окружающей среды может привести к гипотиреозу с изменением активности фермента дейодиназы. Препарат иопановая кислота (ВГД) снижает пролиферацию кожных клеток за счет ингибирования фермента дейодиназы 1 или 2 типа, снижая превращение Т 4 в Т 3.. Экологическое химическое вещество DE-71, бромированный антипирен ПБДЭ пентаБДЭ, снижает транскрипцию печеночной дейодиназы I и активность ферментов у новорожденных крыс с гипотиреозом. [23]

Количественная оценка активности ферментов [ править ]

In vitro , включая эксперименты с культурами клеток , активность дейодирования определяют путем инкубации клеток или гомогенатов с высокими количествами меченого тироксина (Т 4 ) и необходимых косубстратов . В качестве меры дейодирования определяется и выражается продукция радиоактивного йода и других физиологических метаболитов , в частности Т 3 или обратный Т 3 (например, в фмоль / мг белка в минуту). [24] [25]

In vivo активность дейодирования оценивается по равновесным уровням свободного Т 3 и свободного Т 4 . Простое приближение - это соотношение Т 3 / Т 4 [26], более сложный подход заключается в вычислении суммарной активности периферических дейодиназ (GD) на основе свободного Т 4 , свободного Т 3 и параметров связывания , диссоциации и кинетики гормонов с белками . [27] [28] В нетипичных случаях этот последний подход может выиграть от измерения ГТД., но обычно требует только измерения TSH, fT3 и fT4, и поэтому не требует дополнительных лабораторных требований, кроме их измерения.

См. Также [ править ]

  • Йодтирозин дейодиназа
  • Селен, раздел Эволюция в биологии

Ссылки [ править ]

  1. ^ Schweizer U, Schlicker С, Д Браун, Köhrle Дж, Steegborn С (июль 2014). «Кристаллическая структура селеноцистеин-зависимой йодтирониндейодиназы млекопитающих предполагает каталитический механизм, подобный пероксиредоксину» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (29): 10526–31. Bibcode : 2014PNAS..11110526S . DOI : 10.1073 / pnas.1323873111 . PMC  4115520 . PMID  25002520 .
  2. ^ a b c d Бьянко А.С., Ким Б.В. (октябрь 2006 г.). «Дейодиназы: последствия местного контроля действия гормонов щитовидной железы» . Журнал клинических исследований . 116 (10): 2571–9. DOI : 10.1172 / JCI29812 . PMC 1578599 . PMID 17016550 .  
  3. ↑ Wu Y, Koenig RJ (август 2000 г.). «Генная регуляция гормоном щитовидной железы». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 11 (6): 207–11. DOI : 10.1016 / s1043-2760 (00) 00263-0 . PMID 10878749 . S2CID 44602986 .  
  4. ^ Köhrle J (январь 2000). «Селеноферментное семейство изоферментов дейодиназы контролирует местную доступность гормонов щитовидной железы». Обзоры в эндокринных и метаболических расстройствах . 1 (1–2): 49–58. DOI : 10,1023 / A: 1010012419869 . PMID 11704992 . 
  5. ^ Köhrle J (май 1999). «Местная активация и инактивация гормонов щитовидной железы: семейство дейодиназ». Молекулярная и клеточная эндокринология . 151 (1-2): 103–19. DOI : 10.1016 / S0303-7207 (99) 00040-4 . PMID 10411325 . S2CID 11333443 .  
  6. ^ Köhrle J (декабрь 2000). «Семейство дейодиназ: селеноферменты, регулирующие доступность и действие гормонов щитовидной железы». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 57 (13–14): 1853–63. DOI : 10.1007 / PL00000667 . PMID 11215512 . S2CID 40148034 .  
  7. ^ Б с д е е г ч я J Gereben В, Zavacki А.М., Ribich S, Ким BW, Хуанг С.А., Симонид WS и др. (Декабрь 2008 г.). «Клеточные и молекулярные основы передачи сигналов гормона щитовидной железы, регулируемого дейодиназой» . Эндокринные обзоры . 29 (7): 898–938. DOI : 10.1210 / er.2008-0019 . PMC 2647704 . PMID 18815314 .  
  8. ^ Dentice M, Bandyopadhyay A, Gereben B, Callebaut I, Christoffolete MA, Kim BW и др. (Июль 2005 г.). «Hedgehog-индуцируемая субъединица убиквитинлигазы WSB-1 модулирует активацию тироидного гормона и секрецию PTHrP в развивающейся пластинке роста» . Природа клеточной биологии . 7 (7): 698–705. DOI : 10.1038 / ncb1272 . PMC 1761694 . PMID 15965468 .  
  9. ^ а б Бьянко АС. «Действие гормона щитовидной железы начинается и заканчивается дейодированием» . Лаборатория Бьянко и Университет Майами . Проверено 8 мая 2011 .
  10. ↑ Valverde C, Croteau W, Lafleur GJ, Orozco A, Germain DL (февраль 1997 г.). «Клонирование и экспрессия 5'-йодтирониндейодиназы из печени Fundulus heteroclitus» . Эндокринология . 138 (2): 642–8. DOI : 10.1210 / en.138.2.642 . PMID 9002998 . 
  11. ^ Berry MJ, Бан L, Ларсен PR (январь 1991). «Йодтирониндейодиназа I типа представляет собой селеноцистеинсодержащий фермент». Природа . 349 (6308): 438–40. Bibcode : 1991Natur.349..438B . DOI : 10.1038 / 349438a0 . PMID 1825132 . S2CID 4338963 .  
  12. ^ a b Сен-Жермен Д.Л., Гальтон В.А. (август 1997 г.). «Дейодиназное семейство селенопротеинов». Щитовидная железа . 7 (4): 655–68. DOI : 10.1089 / thy.1997.7.655 . PMID 9292958 . 
  13. ^ Schweizer U, Schlicker С, Д Браун, Köhrle Дж, Steegborn С (июль 2014). «Кристаллическая структура селеноцистеин-зависимой йодтирониндейодиназы млекопитающих предполагает каталитический механизм, подобный пероксиредоксину» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (29): 10526–31. Bibcode : 2014PNAS..11110526S . DOI : 10.1073 / pnas.1323873111 . PMC 4115520 . PMID 25002520 .  
  14. ^ Морено M, Берри MJ, Хорст C, Тома R, Goglia F, Харни JW, и др. (Май 1994 г.). «Активация и инактивация гормона щитовидной железы йодтиронин дейодиназой I типа» . Письма FEBS . 344 (2–3): 143–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (94) 00365-3 . PMID 8187873 . 
  15. ^ Holtorf K (2012). «Дейодиназы» . Национальная академия гипотиреоза.
  16. Перейти ↑ Kaplan MM (март 1984). «Роль дейодирования тироидных гормонов в регуляции гипоталамо-гипофизарной функции». Нейроэндокринология . 38 (3): 254–60. DOI : 10.1159 / 000123900 . PMID 6371572 . 
  17. ^ Бао Р., Ониши К.Г., Толла Е., Эблинг Ф.Дж., Льюис Дж.Э., Андерсон Р.Л. и др. (Июнь 2019). «Секвенирование генома и анализ транскриптома гипоталамуса сибирского хомячка позволяют выявить механизмы сезонного энергетического баланса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (26): 13116–13121. DOI : 10.1073 / pnas.1902896116 . PMC 6600942 . PMID 31189592 .  
  18. ^ Барретта Р, Ebling FJ, Schuhler S, D Уилсон, Росс AW, Warner А, и др. (Август 2007 г.). «Гипоталамический катаболизм тиреоидных гормонов действует как привратник для сезонного контроля массы тела и воспроизводства» . Эндокринология . 148 (8): 3608–17. DOI : 10.1210 / en.2007-0316 . PMID 17478556 . 
  19. ↑ Bianco AC, Silva JE (январь 1987 г.). «Внутриклеточное превращение тироксина в трийодтиронин необходимо для оптимальной термогенной функции коричневой жировой ткани» . Журнал клинических исследований . 79 (1): 295–300. DOI : 10.1172 / JCI112798 . PMC 424048 . PMID 3793928 .  
  20. ^ де Хесус Л.А., Карвалью С.Д., Рибейро МО, Шнайдер М., Ким С.В., Харни Дж. В. и др. (Ноябрь 2001 г.). «Йодтиронин дейодиназа 2 типа важна для адаптивного термогенеза в коричневой жировой ткани» . Журнал клинических исследований . 108 (9): 1379–85. DOI : 10.1172 / JCI13803 . PMC 209445 . PMID 11696583 .  
  21. ^ Киркегаард C, Faber J (январь 1998). «Роль гормонов щитовидной железы при депрессии» . Европейский журнал эндокринологии . 138 (1): 1–9. DOI : 10,1530 / eje.0.1380001 . PMID 9461307 . 
  22. ^ Бербель П., Наварро Д., Аусо Э, Вареа Э, Родригес А. Э., Баллеста Дж. Дж. И др. (Июнь 2010 г.). «Роль поздних материнских гормонов щитовидной железы в развитии коры головного мозга: экспериментальная модель для недоношенных людей» . Кора головного мозга . 20 (6): 1462–75. DOI : 10.1093 / cercor / bhp212 . PMC 2871377 . PMID 19812240 .  
  23. ^ Сабо DT, Ричардсон М., Росс Д., Дилиберто JJ, Kodavanti PR, Бирнбаум LS (январь 2009). «Влияние перинатального воздействия ПБДЭ на печеночную фазу I, фазу II, фазу III и экспрессию гена дейодиназы 1, участвующего в метаболизме тироидных гормонов у крысят-самцов» . Токсикологические науки . 107 (1): 27–39. DOI : 10.1093 / toxsci / kfn230 . PMC 2638650 . PMID 18978342 .  
  24. ^ Steinsapir J, J Гарни, Ларсен PR (декабрь 1998). «Йодтирониндейодиназа 2-го типа в опухолевых клетках гипофиза крысы инактивирована в протеасомах» . Журнал клинических исследований . 102 (11): 1895–9. DOI : 10.1172 / JCI4672 . PMC 509140 . PMID 9835613 .  
  25. ^ Simonides WS, Mulcahey MA, Redout EM, Muller A, Zuidwijk MJ, Visser TJ и др. (Март 2008 г.). «Фактор, индуцируемый гипоксией, вызывает местную инактивацию гормонов щитовидной железы во время гипоксически-ишемической болезни у крыс» . Журнал клинических исследований . 118 (3): 975–83. DOI : 10.1172 / JCI32824 . PMC 2230657 . PMID 18259611 .  
  26. ^ Mortoglou A, Candiloros H (2004). «Отношение трийодтиронина к тироксину (Т3 / Т4) в сыворотке при различных заболеваниях щитовидной железы и после заместительной терапии левотироксином». Гормоны . 3 (2): 120–6. DOI : 10.14310 / horm.2002.11120 . PMID 16982586 . 
  27. ^ Дитрих JW (2002). Der Hypophysen-Schilddrüsen-Regelkreis . Берлин, Германия: Logos-Verlag Berlin. ISBN 978-3-89722-850-4. OCLC  50451543 . ПР  24586469М . 3897228505.
  28. ^ Rosolowska-Huszcz D, L Kozlowska, Rydzewski A (август 2005). «Влияние низкобелковой диеты на синдром не щитовидной железы при хронической почечной недостаточности». Эндокринная . 27 (3): 283–8. DOI : 10.1385 / ENDO: 27: 3: 283 . PMID 16230785 . S2CID 25630198 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Генрих П., Лёффлер Г., Петридес П.Е. (2006). Biochemie und Pathobiochemie (Springer-Lehrbuch) (на немецком языке) (немецкое издание). Берлин: Springer. С. 847–861. ISBN 978-3-540-32680-9.

Внешние ссылки [ править ]

  • Дейодиназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)