Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Доктор Пастан в 2015 году

Ира Пастан (урожденная Уинтроп, Массачусетс, 1 июня 1931 г.) - американский ученый из Национального института рака . Он является членом Национальной академии наук , членом AAAS и Американского общества микробиологов. В 2009 году он был удостоен престижной Международной премии Антонио Фельтринелли в области медицины. Его жена Линда Пастан - выдающаяся американская поэтесса.

Биография [ править ]

Пастан принял участие в Бостонский латинскую школу , Тафтс колледж и Тафтс медицинский факультет . Он прошел резидентуру в Йельской медицинской школе (1957–1959).

Пастан проводил исследовательскую подготовку по эндокринологии в NIH с Эрлом Штадтманом, начиная с 1959 года. В 1970 году он основал Лабораторию молекулярной биологии (LMB) в Национальном институте рака (крупнейшем институте Национальных институтов здоровья ). В настоящее время он является одним из руководителей LMB и работает над различными видами иммунотоксиновой терапии .

Исследовательская деятельность [ править ]

Пастан был пионером в области биологии рецепторов в клетках животных и идентифицировал основной опосредованный рецепторами путь регуляции генов у бактерий. Вместе с Робертом Л. Перлманом он установил первый общий механизм положительной регуляции генов у бактерий, показав, что циклический АМФ и его рецепторный белок CRP (циклический рецепторный белок АМФ) положительно регулируют активность многих генов. [1] [2] Эти исследования служат парадигмой механизма действия циклического АМФ и стероидных гормонов на экспрессию генов в клетках животных. Его текущие исследования сосредоточены на разработке рекомбинантных иммунотоксинов.(RIT) как новый метод лечения рака. Методы сплайсинга генов используются для получения химерных белков, в которых Fv антитела, предпочтительно связываясь с раковой клеткой, присоединен к сильному бактериальному токсину.

Пастан со своим коллегой Джесси Ротом были первыми, кто ясно продемонстрировал наличие специфических рецепторов белка на поверхности клеток животных. [3] [4] [5] Чтобы объяснить биохимическую основу гипертиреоза, Пастан показал, что антитела из сыворотки крови пациентов с гипертиреозом специфически активируют аденилатциклазу щитовидной железы , обеспечивая иммунологический механизм гипертиреоза . [6]Затем он приступил к изучению взаимодействия гормонов с живыми клетками с использованием флуоресцентного фотообесцвечивания для визуализации комплексов полипептидный гормон-рецептор, связанных с мембраной живых клеток. Он показал, что эти комплексы очень подвижны и сгруппированы перед входом в клетки, и измерил их коэффициенты латеральной диффузии. [7] [8] В сотрудничестве с Марком Уиллингемом он разработал и использовал видеоусиленную микроскопию для визуализации флуоресцентно меченых инсулина и EGF, образующих кластеры на поверхности живых клеток до входа через эндоцитарный путь. [9] [10] Эти исследования определили путь, по которому факторы роста проникают в клетки, и установили механизм, который помог объяснить подавление рецепторов и потерю чувствительности к факторам роста.


После идентификации рецептора EGF Стэнли Коэном, Пастан и его коллеги сделали несколько важных достижений, которые идентифицировали рецептор EGF как протоонкоген. Помимо того, что они были одной из первых трех лабораторий, получивших последовательность ДНК рецептора EGF, [11] они показали, что ген рецептора EGF был амплифицирован, перегруппирован и сверхэкспрессирован во многих раковых клетках, включая плоскоклеточные карциномы, [12] [13 ] ] и с Дугом Лоуи показали, что сверхэкспрессия рецептора EGF в присутствии EGF достаточна для трансформации нормальных клеток 3T3 и, следовательно, является протоонкогеном. [14] В совокупности эти исследования предоставили большую часть основы, которая в конечном итоге привела к использованию антител, нацеленных на рецептор EGF, в качестве терапии рака.

В настоящее время Пастан разрабатывает новую терапию рака, создавая гибридные белки, состоящие из Fv-части моноклональных антител, направленных на рецепторные белки раковых клеток, слитых с генетически модифицированной формой мощного бактериального токсина, экзотоксина Pseudomonas A. [15] Три из них генно-инженерные белки, которые он назвал рекомбинантными иммунотоксинами (RIT), тестируются на людях с различными формами рака. Один из них, HA22 или Moxetumomab pasudotox (Moxe), нацелен на CD22 на В-клеточные злокачественные новообразования; он привел к множеству полных и стойких ремиссий при резистентном к химиотерапии волосатоклеточном лейкозе и сейчас проходит фазу 3 испытаний для получения одобрения FDA. [16] [17]Moxe также вызывал полные ремиссии у детей с лекарственно-устойчивым острым лимфобластным лейкозом и разрабатывается для лечения этого заболевания.

Другой иммунотоксин , SS1P, [18] нацелен на мезотелиновый антиген. Мезотелин был открыт Пастаном и его коллегой Марком Уиллингемом и является многообещающей мишенью для иммунотерапии рака, поскольку он проявляется во многих формах рака: мезотелиоме, раке яичников, легких, поджелудочной железы и холангиокарциноме, но не в основных органах. [19] [20] [21]SS1P показал противоопухолевую активность в исследовании фазы I в сочетании с химиотерапией. В недавно завершенном клиническом исследовании SS1P в сочетании с иммунодепрессантами циклофоспамидом и пентостатином вызвали значительную значительную и устойчивую регрессию опухоли, продолжающуюся до 2 лет, у пациентов с мезотелиомой, устойчивой к химиотерапии. [22] Уменьшение опухоли такой величины и продолжительности никогда ранее не наблюдалось при мезотелиоме.

Текущие усилия Пастана направлены на повышение активности и полезности разработанных им иммунотоксинов. Одним из основных препятствий на пути к успеху терапии RIT является то, что антитела часто образуют и нейтрализуют RIT, предотвращая дополнительные циклы лечения. Пастан разработал методы активации RIT, в которых основные В-клеточные и Т-клеточные эпитопы были идентифицированы и подавлены. [23] [24] RIT со сниженной иммуногенностью, нацеленный на мезотелин-экспрессирующие раковые образования, готовится к клиническим испытаниям, которые начнутся в 2014 году.

Награды [ править ]

  • Премия Ван Метера , 1971 г.
  • Лекция Г. Берроуза Мидера, Национальные институты здравоохранения, 1973 г.
  • Членство в Национальной академии наук , 1982 г.
  • Американская академия искусств и наук , 1997 г.
  • Сотрудник Американской академии микробиологии , 1997 г.
  • Сотрудник Американской ассоциации содействия развитию науки , 1997 г.
  • Международная премия Фельтринелли в области медицины , 2009 г.
  • Премия Натана Дэвиса за выдающуюся государственную службу от Американской медицинской ассоциации , 2010 г.
  • Членство в Медицинском институте национальных академий , 2010 г.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Пастан, И. и Перлман, Р.Л .: Роль локуса промотора lac в регуляции синтеза β-галактозидазы циклическим 3 ', 5'-АМФ. Proc. Natl. Акад. Sci. США 61: 1336-1342, 1968 г.
  2. ^ Пастан, И. и Перлман, Р.Л .: Циклический аденозинмонофосфат в бактериях. (Обзорная статья). Наука 169: 339-344, 1970.
  3. ^ Пастан, И., Рот, Дж., И Маккиа, В.: Связывание гормона с тканью: первый шаг в действии полипептидного гормона. Proc. Natl. Акад. Sci. США 56: 1802-1809, 1966
  4. ^ Lefkowitz, R., Roth, J., Pricer, W., and Pastan, I.: Рецепторы ACTH в надпочечниках: специфическое связывание ACTH-125I и его связь с аденилциклазой. Proc. Natl. Акад. Sci. США 65: 745-752, 1970
  5. ^ Лефковиц, Р., Рот, Дж. И Пастан, И.: Влияние кальция на стимуляцию АКТГ надпочечников: отделение связывания гормонов от активации аденилциклазы. Nature 228: 864-866, 1970.
  6. ^ Леви, GS и Пастан, I. Активация аденилциклазы щитовидной железы с помощью стимулятора щитовидной железы длительного действия. Life Sci. 9: 67-73, 1970
  7. ^ Schlessinger, J., Shechter, Y., Cuatrecasas, P., Willingham, M., and Pastan, I.: Количественное определение коэффициентов латеральной диффузии гормональных рецепторных комплексов инсулина и эпидермального фактора роста на плазматической мембране. культивированных фибробластов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 75: 5353-5357, 1978
  8. ^ Schlessinger, J., Shechter, Y., Willingham, MC, и Pastan, I.: Прямая визуализация связывания, агрегации и интернализации инсулина и эпидермального фактора роста на фибробластных клетках. Proc. Natl. Акад. Sci. США 75: 2659-2663, 1978
  9. ^ Уиллингем, MC и Пастан, I.: Визуализация флуоресцентных белков в живых клетках с помощью видеоусилительной микроскопии (VIM). Cell 13: 501-507, 1978.
  10. ^ Уиллингем, MC и Пастан, I. Рецептосома: промежуточная органелла или рецептор-опосредованный эндоцитоз в культивируемых фибробластах. Cell 21: 67-77, 1980.
  11. ^ Xu, YH., Ishii, S., Clark, AJL, Sullivan, M., Wilson, RK, Ma, DP, Roe, BA, Merlino, GT, and Pastan, I. кДНК рецептора эпидермального фактора роста человека гомологична к множеству РНК, избыточно продуцируемых в клетках карциномы A431. Nature 309: 806-810, 1984.
  12. ↑ Merlino, GT, Xu, YH., Ishii, S., Clark, AJL, Semba, K. Toyoshima, K., Yamamoto, T. и Pastan, I.: Усиление и усиленная экспрессия гена рецептора эпидермального фактора роста в клетках карциномы человека A431. Наука 224: 417-419, 1984.
  13. ^ Merlino, GT, Xu, Y.-h., Richert, N., Clark, AJL, Ishii, S., Banks-Schlegel, S., и Pastan, I.: Повышенное количество копий и экспрессия гена рецептора эпидермального фактора роста в клеточной линии плоскоклеточной карциномы. J. Clin. Вкладывать деньги. 75: 1077-1079, 1985
  14. ^ Velu, т, Beguinot, Л., Вассы, туалет, Виллингхое, МС, Merlino, GT, Пастано, И. и Лоуй, ДР: ЭФР-зависимое преобразованиепомощью рецептора ЭФРА человеческого протоонкогена. Наука 238: 1408-1410, 1987
  15. ^ Hwang, J., FitzGerald, DJP, Adhya, S. и Pastan, I.: Функциональные домены экзотоксина pseudomonas, идентифицированные с помощью анализа делеции гена, экспрессированного в E. coli. Cell 48: 129-136, 1987.
  16. ^ Kreitman, RJ, Wilson, WH, Бержерон, К., Raggio, М., Stetler-Stevenson, М., Фитцджеральд, диджей, и Пастано, я .: Эффективность анти-CD22 рекомбинантного иммунотоксина BL22 в химиотерапии устойчивости Hairy -клеточный лейкоз. N. Engl. J. Med. 345: 241-247, 2001
  17. ^ Kreitman, разъем RJ, Талман, МС, Робак, Т., Coutre, С., Уилсон, WH, Stetler-Stevenson, М., Фицджералда, диджей, Lechleider, Р. и Пастан, я .: Фаза I испытание против -CD22 рекомбинантный иммунотоксин Moxetumomab pasudotox (CAT-8015 или HA22) у пациентов с волосатоклеточным лейкозом. J. Clin. Онкол. 30: 1822-1828, 2012 г.
  18. ^ Чоудхури, П.С. и Пастан, I. Повышение аффинности антител путем имитации соматической гипермутации in vitro. Nature Biotechnol. 17: 568-572, 1999
  19. ^ Chang, K., Pai, LH, Batra, JK, Pastan, I., and Willingham, MC: характеристика антигена (CAK1), распознаваемого моноклональным антителом K1, который присутствует при раке яичников и нормальном мезотелии. Cancer Res. 52: 181-186, 1992
  20. ^ Chang, K., Pastan, I., and Willingham, MC: Выделение и характеристика моноклонального антитела, K1, реактивного с раком яичников и нормальным мезотелием. Int. J Рак. 50: 373-381, 1992
  21. ^ Чанг, К. и Пастан, И.: Молекулярное клонирование мезотелина, дифференцирующего антигена, присутствующего в мезотелии, мезотелиомах и раке яичников. Proc. Natl. Акад. Sci. США 93: 136-140, 1996
  22. ^ Hassan, R., Miller, AC, Sharon, E., Thomas, A., Reynolds, JC, Ling, A., Kreitman, RJ, Miettinen, MM, Steinberg, SM, Fowler, DH, и Pastan, I. : Основные регрессии рака при мезотелиоме после лечения иммунотоксином против мезотелина и подавления иммунитета. Sci. Пер. Med. 5: 208ra147, 2013 г.
  23. ^ Лю, В., Онда, М., Ли, Б., Крейтман, Р.Дж., Хассан, Р., Сян, Л., и Пастан, I.: Рекомбинантный иммунотоксин, созданный для обеспечения низкой иммуногенности и антигенности путем выявления и подавления человеческого B -клеточные эпитопы. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109: 11782-11787, 2012 г.
  24. ^ Mazor, R., Vassall, AN, Eberle, JA, Beers, R., Weldon, JE, Venzon, DJ, Tsang, KY, Benhar, I., and Pastan, I.: Идентификация и устранение иммунодоминантного T- клеточный эпитоп в рекомбинантных иммунотоксинах на основе экзотоксина Pseudomonas A. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109: E3597-3603, 2012

Внешние ссылки [ править ]

  • Центр исследований рака - Веб-сайт Пастана
  • Ира Пастан на сайте внутренних исследований NIH