Кетоацилсинтаза
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с кето-синтазы )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Кетоацил-синтазы (KS) катализируют реакцию конденсации ацил-КоА или ацилацил-АСР с малонил-КоА с образованием 3-кетоацил-КоА или с малонил-АСР с образованием 3-кетоацил-АСР. Эта реакция является ключевым этапом в цикле синтеза жирных кислот, поскольку образующаяся ацильная цепь на два атома углерода длиннее, чем раньше. KS существуют как отдельные ферменты, как они существуют в синтезе жирных кислот типа II и синтезе поликетидов типа II, или как домены в больших многодоменных ферментах, таких как синтазы жирных кислот типа I (FAS) и поликетидсинтазы (PKS). KS делятся на пять семейств: KS1, KS2, KS3, KS4 и KS5. [1]

Общий механизм кетоацилсинтаз

Мультидоменные ферментные системы

Синтаза жирных кислот

Синтаза жирных кислот (FAS) - это ферментная система, участвующая в синтезе жирных кислот de novo. FAS - это итеративный мультифермент, состоящий из нескольких компонентных ферментов, одним из которых является кетоацилсинтаза. Существует два типа ФАС: тип I и тип II. ФАС типа I представляют собой высокоинтегрированные мультидоменные ферменты. Они содержат дискретные функциональные домены, ответственные за специфическую каталитическую активность последовательности реакций, либо на одной полипептидной цепи, либо на двух различных многофункциональных белках. ФАС типа II представляют собой диссоциированные системы, что означает, что составляющие ферменты являются независимыми белками, кодируемыми рядом отдельных генов. [2]

Поликетидсинтаза

Поликетидсинтазы (PKS) структурно и функционально связаны с FAS, оба из которых являются ферментами, которые катализируют конденсацию активированных первичных метаболитов, таких как ацетил-КоА и малонил-КоА.

Основная реакция, которую они катализируют: [3]

CO 2 -CH 2 -CO-S-CoA + CH 3 -CO-S-PKS → CH 3 -CO-CH 2 -CO-S-PKS + CoA-H + CO 2

Подобно FAS, PKS будут использовать β-кетоацилсинтазу (KS), необязательную (малонил) ацилтрансферазу (MAT / AT) и фосфопантетиенилированный белок-носитель ацила (ACP) или коэнзим A (CoA). Они также оба использовали кеторедуктазу, дегидратазу и еноилредуктазу для создания полностью насыщенного ацильного остова. В отличие от FAS, однако, PKS обычно используют большее количество биосинтетических строительных блоков и образуют более различное количество длин хвостов. Редукционные шаги, которые используют FAS, также являются необязательными для PKS. Потенциально их исключение может привести к более сложной схеме функционализации. [4]

Существует три основных типа поликетидов: тип I, тип II и тип III. Тип I очень похож на FAS типа I в том, что он содержит линейно выровненные и ковалентно слитые каталитические домены внутри больших многофункциональных ферментов. Тип II имеет тенденцию быть более диссоциируемым комплексом с монофункциональными ферментными доменами. Еще одним отличием ПКС является то, что они имеют еще один тип, Тип III. ПКС типа III многофункциональны при выборе стартовой единицы, сборке цепи и продвижении складывания. [4]

Семейство кетоацилсинтазы 1

Почти все члены KS1 продуцируются бактериями, некоторые из них образуются эукариотами и только один - археонами. Всего 12 подсемейств. Доминирующим ферментом в семействе KS1 является 3-кетоацил-ACP-синтаза III (KAS III), также известная как 3-оксоацил-ACP-синтаза III и β-кетоацил-ACP-синтаза III, и определяется как EC 2.3.1.180. [5] [1]

β-Кетоацил-ACP синтаза III

Кристаллическая структура бета-кетоацил-АПФ-синтазы III (FabH) из Yersinia pestis

Характерной реакцией β-кетоацил-АПФ-синтазы III является малонил-АПФ + ацетил-КоА => ацетоацил-АПФ + СО 2 + КоА. Цистеин, гистидин и аспарагин образуют каталитическую триаду в KAS III, которая использует кинетический механизм пинг-понга. [1]

У Escherichia coli , у одного из организмов, обычно обнаруживаемых KAS III, KASIII слабо ингибируется тиолактомицином. [6] В том же организме KAS III будет иметь оптимальный pH 7 и оптимальную температуру 30-37 ° C. [7] Ингибиторы каждого организма, оптимальный pH и оптимальная температура будут незначительно отличаться. Тем не менее, эти числа достаточно указывают на идеальную среду для фермента в целом.

Семейство кетоацилсинтазы 2

Все ферменты KS2 производятся эукариотами, почти все из растений. Наиболее распространенными ферментами этого семейства являются 3-кетоацил-КоА-синтазы, элонгазы жирных кислот и ферменты, конденсирующие очень длинноцепочечные жирные кислоты. Наиболее распространенная общая характеристика этих ферментов - EC 2.3.1.-; однако некоторые из них определены как 2.3.1.119. Большинство ферментов семейства KS2 катализируют реакции с образованием жирных кислот с очень длинной цепью. KS2 можно разделить на 10 подсемейств. [1]

3-Кетоацил-КоА-синтаза I

3-Кетоацил-КоА-синтаза I в Arabidopsis thaliana участвует в синтезе очень длинноцепочечных жирных кислот, которые играют роль в биосинтезе парафина. [8] Фермент катализирует следующую реакцию:

ацил-КоА с очень длинной цепью + малонил-КоА ⇒ 3-оксоацил-КоА с очень длинной цепью + КоА + CO 2 [9]

Это элонгаза, которая, по-видимому, участвует в производстве жирных кислот с очень длинной цепью, состоящих из 26 атомов углерода и более. [10] Мефлуидид и перфлюидон являются селективными ингибиторами этого фермента. [11]

Семейство кетоацилсинтазы 3

Семейство KS3 - самое большое семейство в системе KS, состоящее из 14 подсемейств. Ферменты KS3 в основном продуцируются бактериями, в небольшом количестве эукариот и архей. KS в этом семействе содержат домены KS, присутствующие как в FAS типа I, так и в модульном типе I PKS. Хотя в этом семействе много немного разных ферментов, это два наиболее распространенных 3-кетоацил-АПФ-синтаза I и синтаза II. [1]

3-кетоацил-ACP синтаза I

3-Кетоацил-АПФ-синтаза I ( EC 2.3.1.41 ) участвует в процессе удлинения цепи при ФАС типа II. Следствием отсутствия этого фермента будет дефицит ненасыщенных жирных кислот. Он использует жирные ацилтиоэфиры ACP и CoA в качестве субстратов и имеет специфичность, близкую к специфичности бета-кетоацил-ACP синтазы II. [12]

Структура бета-кетоацил-АПФ-синтазы I (FabB) из Vibrio Cholerae

Обычно этот фермент используется в реакциях конденсации, а также декарбоксилирования и переноса ацильной группы.

Реакция протекает так:

ацил- [белок-носитель ацила] + малонил- [белок-носитель ацила] → 3-оксоацил- [белок-носитель ацила] + CO2 + [белок-носитель ацила]

У Escherichia coli , например, этот фермент используется для построения жирных ацильных цепей посредством трехступенчатой ​​реакции конденсации Клейзена. Реакция начнется с транс-тиоэтерификации субстрата ацильного праймера. Затем донорный субстрат декарбоксилируется, образуя промежуточный карбанион, который атакует C1 субстрата праймера и создает удлиненную ацильную цепь. [13]

Известно, что ряд молекул является ингибиторами синтазы I. Например, в некоторых случаях ацил-КоА сам по себе ингибирует фермент в высоких концентрациях в Escherichia coli. Церуленин, как известно, ингибирует синтазу I в Carthamus tinctorius , Spinacia oleracea , Brassica napus , Allium ampeloprasu , Streptococcus pneumoniae , Escherichia coli , Mycobacterium tuberculosis и многих других. В Mycobacterium tuberculosis пальмитоил-КоА является ингибитором, а тиолактомицин также присутствует в ряде организмов. [12]

Оптимальный диапазон pH сильно варьируется от организма к организму, но в целом имеет тенденцию находиться в пределах 5,5-8,5. Оптимальная температура такая же: 20 ° C на одном конце спектра и 37 ° C на другом.

3-кетоацил-ACP синтаза II

3-Кетоацил-АПФ-синтаза II [14] участвует в ФАС типа II, который встречается у растений и бактерий. Хотя он очень похож на бета-кетоацил-АПФ-синтазу I, между ними есть небольшая разница. Одно из основных отличий заключается в том, что синтаза II может легко использовать пальмитолеил-ACP в качестве субстрата, в то время как синтаза I не может. Это позволяет контролировать зависящее от температуры регулирование жирнокислотного состава. [15]

Кристаллическая структура бета-кетоацил-АПФ-синтазы II (FabF) из Yersinia pestis

Реакция протекает так:

( Z ) -гексадек-11-еноил- [белок-ацил-носитель] + малонил- [белок-ацил-носитель] → ( Z ) -3-оксооктадек-13-еноил- [белок-ацил-носитель] + CO 2 + [ацил белок-носитель

В Пневмококке , например, синтазы II , используют в качестве элонгации конденсации фермента. Он содержит каталитическую триаду Cys134, His337 и His303, а также Phe396 и молекулу воды, связанную с активным центром. Нуклеофильный цистеин необходим для образования ацил-фермента и используется в общей конденсационной активности. His 337 также используется для конденсационной активности, в частности, для стабилизации отрицательного заряда на карбониле малонил тиоэфира в переходном состоянии. His303 используется для ускорения катализа путем депротонирования молекулы воды, чтобы позволить нуклеофильную атаку на малонат, тем самым высвобождая бикарбонат. Phe396 действует как привратник, контролирующий порядок добавления субстрата. [16]

Известно, что существует ряд молекул, ингибирующих этот фермент. Например, церуленин подавляет синтазу II у Spinacia oleracea , Allium ampelprasum , Escherichia coli и Streptoccoccus pneumonia . В кишечной палочке , platensimycin, thiolactomycin и иодацетамид также известны ингибиторы. [15]

Оптимальный диапазон pH будет варьироваться в зависимости от организма. Для Escherichia coli диапазон составляет 5,5–6,1. У Streptoccoccus pneumoniae - 6,8–7, у Plasmodium falciparum - 7,5 и у Spinacia oleracea - 8,1–8,5. Оптимальная температура будет варьироваться, но по большей части останется в диапазоне 30–37 ° C. [15]

Семейство кетоацилсинтазы 4

Большинство ферментов KS4 существует в эукариотических организмах, а остальные - в бактериях. Эти ферменты обычно классифицируются как халкон-синтазы, стильбенсинтазы или ПКС типа III. Всего в KS4 есть 10 различных подсемейств. Обычно члены KS4 будут иметь каталитическую триаду Cys-His-Asn. И халконсинтазы, и стильбенсинтазы будут катализировать те же стадии переноса ацила, декарбоксилирования и конденсации, что и в KS1. Однако они также будут дополнительно циклизовать и ароматизировать реакции до образования конечного продукта - халкона. [1]

Халкон-синтаза

Халконсинтаза ( EC 2.3.1.74 ), также известная как нарингенин-халконсинтаза, отвечает за реакцию:

3 малонил-КоА + 4-кумароил-КоА → 4-КоА + нарингенин халкон + 3 СО 2

В Medicago sativa , например, реакция происходит на стадии загрузки, стадии декарбоксилирования и, наконец, стадии удлинения. [17]

Ряд ингибиторов включает церуленин в Sinapis alba, Daucus carota и Phaseolus vulgaris , апигенин в зерновых Secale и Avena sativa , а также эриодиктиол в злаках Decale, Daucus carota и Xanthisma gracile. [17]

Оптимальный pH, при котором этот фермент может функционировать, варьируется между организмами, но обычно находится в диапазоне от 6 до 8. То же самое касается оптимальной температуры 30-45 ° C. [17]

Семейство кетоацилсинтаз 5

Все члены семейства KS5 присутствуют в эукариотических клетках, в основном животных. Большинство этих ферментов можно отнести к элонгазам жирных кислот. Эти ферменты, как известно, используются для удлинения жирных кислот с очень длинной цепью. KS5 имеет 11 подсемейств. О семействе KS5 пока что известно немного. В настоящее время ни один из конкретных ферментов не имеет номеров EC. Никаких остатков каталитической триады не подтверждено. Были обнаружены консервативные остатки гистидина и аспарагина, причем гистидин находится в области, перекрывающей мембрану. Однако пока не известны консервативные остатки цистеина. [1]

использованная литература

  1. ^ Б с д е е г Ch, Yingfei; Келли, Эрин Э .; Маслюк, Райан П .; Нельсон, Чарльз Л .; Канту, Дэвид Ч .; Рейли, Питер Дж. (01.10.2011). «Структурная классификация и свойства кетоацилсинтаз» . Белковая наука . 20 (10): 1659–1667. DOI : 10.1002 / pro.712 . ISSN  1469-896X . PMC  3218358 . PMID  21830247 .
  2. ^ Швейцер, Экхарт; Хофманн, Йорг (1 сентября 2004 г.). «Микробные синтазы жирных кислот типа I (FAS): основные игроки в сети клеточных систем FAS» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 68 (3): 501–517. DOI : 10.1128 / MMBR.68.3.501-517.2004 . ISSN 1092-2172 . PMC 515254 . PMID 15353567 .   
  3. ^ «Поликетидсинтазы» . www.rasmusfrandsen.dk . Проверено 4 мая 2016 .
  4. ^ a b Хертвек, Кристиан (15.06.2009). «Биосинтетическая логика разнообразия поликетидов». Angewandte Chemie International Edition . 48 (26): 4688–4716. DOI : 10.1002 / anie.200806121 . ISSN 1521-3773 . PMID 19514004 .  
  5. ^ "ENZYME entry 2.3.1.180" . expasy.org . Проверено 25 февраля 2017 года .
  6. ^ Хандекар, СС; Джентри, DR; Ван Аллер, GS; Уоррен, П.; Сян, Х; Сильверман, К; Дойл, ML; Chambers, PA; Константинидис, AK; Брандт, М; Дайнс, РА; Лонсдейл, JT (10 августа 2001 г.). «Идентификация, субстратная специфичность и ингибирование бета-кетоацил-ацилсинтазы белка-носителя III (FabH) Streptococcus pneumoniae» . Журнал биологической химии . 276 (32): 30024–30. DOI : 10.1074 / jbc.M101769200 . PMID 11375394 . 
  7. ^ "BRENDA - Информация по EC 2.3.1.180 - бета-кетоацил- [ацил-белок-носитель] синтаза III" . www.brenda-enzymes.org . Проверено 4 мая 2016 .
  8. ^ Тодд, Дж .; Post-Beittenmiller, D .; Jaworski, JG (1999-01-01). «KCS1 кодирует жирнокислотную элонгазу 3-кетоацил-КоА-синтазу, влияющую на биосинтез воска у Arabidopsis thaliana» . Заводской журнал . 17 (2): 119–130. DOI : 10.1046 / j.1365-313x.1999.00352.x . ISSN 0960-7412 . PMID 10074711 .  
  9. ^ «KCS1 - 3-кетоацил-КоА-синтаза 1 - Arabidopsis thaliana (кресс-салат у мышей) - ген и белок KCS1» . www.uniprot.org . Проверено 4 мая 2016 .
  10. ^ Blacklock, Бренда J .; Яворски, Ян Г. (28 июля 2006 г.). «Субстратная специфичность 3-кетоацил-КоА синтаз Arabidopsis». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 346 (2): 583–590. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.05.162 . PMID 16765910 . 
  11. ^ Треш, Стефан; Хейльманн, Моника; Кристиансен, Николь; Looser, Ральф; Гроссманн, Клаус (01.04.2012). «Ингибирование биосинтеза насыщенных очень длинноцепочечных жирных кислот мефлуидидом и перфлюидоном, селективными ингибиторами 3-кетоацил-КоА-синтаз». Фитохимия . 76 : 162–171. DOI : 10.1016 / j.phytochem.2011.12.023 . ISSN 1873-3700 . PMID 22284369 .  
  12. ^ a b «BRENDA - Информация по EC 2.3.1.41 - бета-кетоацил- [ацил-белок-носитель] синтаза I» . www.brenda-enzymes.org . Проверено 4 мая 2016 .
  13. ^ фон Веттштейн-Ноулз, Пенни; Olsen, Johan G .; McGuire, Kirsten A .; Хенриксен, Анетт (01.02.2006). «Синтез жирных кислот». Журнал FEBS . 273 (4): 695–710. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2005.05101.x . ISSN 1742-4658 . PMID 16441657 .  
  14. ^ "ENZYME entry 2.3.1.179" . expasy.org . Проверено 25 февраля 2017 года .
  15. ^ a b c «BRENDA - Информация о EC 2.3.1.179 - бета-кетоацил- [ацил-белок-носитель] синтаза II» . www.brenda-enzymes.org . Проверено 4 мая 2016 .
  16. ^ Чжан, Юн-Мэй; Херлберт, Джейсон; Уайт, Стивен У .; Рок, Чарльз О. (23.06.2006). «Роли воды активного центра, гистидина 303 и фенилаланина 396 в каталитическом механизме фермента конденсации удлинения Streptococcus pneumoniae» . Журнал биологической химии . 281 (25): 17390–17399. DOI : 10.1074 / jbc.M513199200 . ISSN 0021-9258 . PMID 16618705 .  
  17. ^ a b c «BRENDA - Информация по EC 2.3.1.74 - нарингенин-халконсинтаза» . www.brenda-enzymes.org . Проверено 4 мая 2016 .
Источник « https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ketoacyl_synthase&oldid=1009271389 »
Contribute a better translation