Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
3-оксоацил-АСР-синтаза, митохондриальная
Идентификаторы
СимволOXSM
Ген NCBI54995
HGNC26063
OMIM610324
RefSeqNM_017897
UniProtQ9NWU1
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.41
LocusChr. 3 п. 24,2
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Бета-кетоацилсинтаза, N-концевой домен
PDB 1oxh EBI.jpg
кристаллическая структура бета-кетоацил- [белок-носитель ацила] синтазы II из Streptococcus pneumoniae, триклинная форма
Идентификаторы
Символкетоацил-синт
PfamPF00109
Клан пфамCL0046
ИнтерПроIPR014030
PROSITEPDOC00529
SCOP21кас / СФЕРА / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
Бета-кетоацилсинтаза, С-концевой домен
PDB 2ix4 EBI.jpg
arabidopsis thaliana митохондриальный комплекс бета-кетоацил акр синтазы и гексановой кислоты
Идентификаторы
СимволКетоацил-синт_С
PfamPF02801
Клан пфамCL0046
ИнтерПроIPR014031
PROSITEPDOC00529
SCOP21кас / СФЕРА / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

В молекулярной биологии бета-кетоацил-АПФ-синтаза EC 2.3.1.41 представляет собой фермент, участвующий в синтезе жирных кислот . Это , как правило , использует малонил-СоА в качестве источника углерода , к удлиненным АСР-связанных ацильных видов, что приводит к образованию АСР-связанного β-кето - ацил виды , такие как ацетоуксусными - ACP . [1]

Бета-кетоацил-АСР - синтазы является весьма консервативны фермент , который обнаруживается в почти всей жизни на Земле в качестве домена в жирной кислоты синтазы (ФАС). ФАС существует двух типов, названных типом I и II. У животных , грибов и низших эукариот бета-кетоацил-ACP-синтазы составляют один из каталитических доменов более крупных многофункциональных белков (тип I), тогда как у большинства прокариот, а также в пластидах и митохондриях бета-кетоацил-ACP-синтазы являются отдельные белковые цепи, которые обычно образуют димеры (Тип II). [1] [2] Бета-кетоацил-АСР - синтазы III, возможно , самым известным из этого семейства ферментов, катализирует в конденсацию Кл йзена между ацетил - КоА и малонил ACP . На изображении ниже показано, как КоА входит в активный центр в качестве субстрата синтазы III.

Бета-кетоацил-ACP-синтазы I и II катализируют реакции ацил-ACP только с малонил-ACP. Синтазы I и II способны продуцировать длинноцепочечные ацил-ACP. Оба эффективны вплоть до ацил-ACP с цепью из 14 атомов углерода , при этом синтаза II является более эффективным выбором для дальнейшего добавления углерода. Тип I FAS катализирует все реакции, необходимые для образования пальмитиновой кислоты , которая является необходимой функцией у животных для метаболических процессов , одна из которых включает образование сфингозинов . [1]

Бета-кетоацил-АПФ-синтаза входит в состав ряда ферментных систем, включая синтетазу жирных кислот (FAS); многофункциональные синтазы 6-methysalicylic кислоты (МЗСО) из Penicillium patulum , [3] , который участвует в биосинтезе о наличии поликетидного антибиотика ; поликетидные ферментные системы антибиотик-синтазы; Emericella nidulans - многофункциональный белок Wa, участвующий в биосинтезе конидиального зеленого пигмента ; Ризобийнодулирующий белок nodE, который, вероятно, действует как бета-кетоацилсинтаза в синтезе жирной ацильной цепи нодулирующего фактора Nod ; и митохондриальный белок дрожжей CEM1.

Структура [ править ]

Кристаллическая структура бета-кетоацил-АПФ-синтазы III из E.coli

Бета-кетоацилсинтаза содержит два белковых домена . Активный участок расположен между N- и С-концевыми доменами. N-концевой домен содержит большинство структур, участвующих в образовании димеров, а также цистеин в активном центре . Остатки обоих доменов способствуют связыванию субстрата и катализу [4]

У животных и прокариот бета-кетоацил-АСР-синтаза представляет собой домен FAS типа I, который представляет собой большой ферментный комплекс, имеющий несколько доменов, катализирующих множество различных реакций. Аналогично, бета-кетоацил-АСР-синтаза у растений обнаруживается при ФАС типа II; Обратите внимание, что синтазы в растениях обладают целым рядом субстратных специфичностей . [1] Наличие сходных кетоацилсинтаз, присутствующих во всех живых организмах, указывает на общего предка . [5] Дальнейшее изучение бета-кетоацил-АПФ-синтаз I и II E. coli показало, что оба являются гомодимерными., но синтаза II немного больше. Однако, несмотря на то, что оба они участвуют в метаболизме жирных кислот , они также имеют сильно дивергентную первичную структуру . [6] В синтазе II каждая субъединица состоит из пятицепочечного бета-складчатого листа, окруженного множеством альфа-спиралей , как показано на изображении слева. Активные центры расположены относительно близко, расстояние между ними составляет всего около 25 ангстрем , и они состоят в основном из гидрофобного кармана. [4] Некоторые экспериментытакже предположили наличие «туннелей транспорта жирных кислот» в домене бета-кетоацил-АСР-синтазы, которые ведут к одной из многих «полостей жирных кислот», которые, по сути, действуют как активный сайт. [7]

Механизм [ править ]

Бета-кетоацил-синтазы в механизме является предметом дискуссий среди химиков . Многие согласны с тем, что Cys171 активного сайта атакует карбонил ацетил ACP и, как большинство ферментов, стабилизирует промежуточное соединение с другими остатками в активном центре. АСР впоследствии удаляется, и в процессе он депротонирует His311 . Затем тиоэфир регенерируется с цистеином в активном центре. Декарбоксилирование малонил-КоА, который также находится в активном центре, первоначально создает енолят , который стабилизируется His311 и His345. Энолят таутомеризуетсяк карбаниону, который атакует тиоэфир ацетил-ферментного комплекса. [8] Некоторые источники предполагают, что активированная молекула воды также находится в активном центре как средство гидратации высвободившегося CO 2 или атаки C3 малонил-КоА. Другой предложенный механизм рассматривает создание тетраэдрического переходного состояния . [1] Движущая сила реакции исходит от декарбоксилирования малонил-АПБ; технически энергия, захваченная этой связью, поступает от АТФ , который изначально используется для карбоксилирования ацетил-КоА в малонил-КоА. [9]

Биологическая функция [ править ]

Основная функция бета-кетоацил-АСР-синтазы - производить жирные кислоты различной длины для использования организмом. Эти виды использования включают хранение энергии и создание клеточных мембран . Жирные кислоты также могут использоваться для синтеза простагландинов , фосфолипидов и витаминов , среди прочего. Кроме того, пальмитиновая кислота , которая создается бета-кетоацилсинтазами FAS типа I, используется в ряде биологических возможностей. Это является предшественником обоих стеариновой и пальмитолеиновая кислот . Пальмитолеиновая кислота впоследствии может быть использована для создания ряда других жирных кислот.[10] Пальмитиновая кислота также используется для синтеза сфингозинов , которые играют роль в клеточных мембранах. [1]

Клиническое значение [ править ]

Различные типы бета-кетоацил-ACP-синтаз в FAS типа II называются FabB, FabF и FabH-синтазами. FabH катализирует квинтэссенцию реакции кетоацилсинтазы с малонил-АСР и ацетил-КоА. FabB и FabF катализируют другие родственные реакции. Учитывая, что их функция необходима для правильной биологической функции , связанной с синтезом липопротеинов , фосфолипидов и липополисахаридов , они стали мишенью при разработке антибактериальных препаратов . Чтобы приспособиться к окружающей среде , бактерии изменяют фосфолипидный состав своих мембран. Таким образом, подавление этого пути может быть рычагом воздействия наразмножение бактерий . [11] Изучая чумную палочку , которая вызывает бубонный , пневмонический и септический чум, исследователи показали , что Fabb, FabF и FabH теоретически могут быть все тормозятся же препарат из - за сходства их сайты связывания . Однако такой препарат еще не разработан. [12] Церуленин , молекула, которая, по-видимому, ингибирует, имитируя «состояние перехода конденсации», может ингибировать только B или F, но не H. Другая молекула, тиолактомицин, которая имитирует малониловый ACP в активном центре, может только ингибировать FabB. [13] Наконец, платенсимицин.также возможно использование антибиотиков из-за ингибирования FabF. [14]

Эти виды лекарств очень актуальны. Например, Y. pestis был главным возбудителем Юстиниановой чумы , Черной смерти и современной чумы. Даже в течение последних пяти лет Китай , Перу и Мадагаскар испытали вспышку инфекции Y. pestis. Если не лечить в течение 24 часов, обычно это приводит к смерти . Кроме того, есть опасения, что теперь он может быть использован в качестве возможного биологического оружия . [12]

К сожалению, многие препараты, нацеленные на прокариотические бета-кетоацилсинтазы, несут множество побочных эффектов . Учитывая сходство прокариотических кетоацилсинтаз и митохондриальных, эти типы лекарств, как правило, непреднамеренно действуют и на митохондриальные синтазы, что приводит ко многим биологическим последствиям для человека. [2]

Промышленные приложения [ править ]

Недавние усилия в области биоинженерии включают разработку белков FAS, которые включают домены бета-кетоацил-ACP-синтазы, чтобы способствовать синтезу разветвленных углеродных цепей в качестве возобновляемого источника энергии . Разветвленные углеродные цепи содержат больше энергии и могут использоваться при более низких температурах из-за более низкой точки замерзания . Используя E. coli в качестве предпочтительного организма, инженеры заменили эндогенный домен FabH на FAS, который поддерживает неразветвленные цепи , на версии FabH, которые способствуют разветвлению из-за их высокой субстратной специфичности для разветвленных ацил-ACP. [15]

См. Также [ править ]

  • Бета-кетоацил-АПФ-синтаза I
  • Бета-кетоацил-АПФ-синтаза II
  • Бета-кетоацил-АПФ-синтаза III
  • 3-оксоацил- (ацил-белок-носитель) редуктаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f Витковски, Анджей; Джоши, Анил К .; Смит, Стюарт (2002). «Механизм реакции β-кетоацилсинтазы, катализируемой синтазой жирных кислот животных». Биохимия . 41 (35): 10877–10887. DOI : 10.1021 / bi0259047 . PMID  12196027 .
  2. ^ a b Кристенсен, Каспар Эло; Kragelund, Birthe B .; фон Веттштейн-Ноулз, Пенни; Хенриксен, Анетт (01.02.2007). «Структура человеческой β-кетоацил [ACP] синтазы из митохондриальной синтазы жирных кислот типа II» . Белковая наука . 16 (2): 261–272. DOI : 10.1110 / ps.062473707 . ISSN 0961-8368 . PMC 2203288 . PMID 17242430 .   
  3. ^ Бек Дж, Рипка S, Siegner А, Шильц Е, Schweizer Е (сентябрь 1990). «Многофункциональный ген синтазы 6-метилсалициловой кислоты Penicillium patulum. Его генная структура относительно структуры других поликетидсинтаз». Европейский журнал биохимии / FEBS . 192 (2): 487–98. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1990.tb19252.x . PMID 2209605 . 
  4. ^ а б Хуанг В., Цзя Дж., Эдвардс П., Дехеш К., Шнайдер Г., Линдквист Ю. (март 1998 г.). «Кристаллическая структура бета-кетоацил-ацил-синтазы белка-носителя II из E.coli раскрывает молекулярную архитектуру конденсирующих ферментов» . Журнал EMBO . 17 (5): 1183–91. DOI : 10.1093 / emboj / 17.5.1183 . PMC 1170466 . PMID 9482715 .  
  5. ^ Белд, Джорис; Блатти, Джиллиан Л .; Бенке, Крейг; Мендес, Майкл; Буркарт, Майкл Д. (2014-08-01). «Эволюция ацил-ACP-тиоэстераз и β-кетоацил-ACP-синтаз, выявленная белок-белковыми взаимодействиями» . Журнал прикладной психологии . 26 (4): 1619–1629. DOI : 10.1007 / s10811-013-0203-4 . ISSN 0921-8971 . PMC 4125210 . PMID 25110394 .   
  6. ^ Гарвин, JL; Klages, AL; Кронан, Дж. Э. (1980-12-25). «Структурные, ферментативные и генетические исследования бета-кетоацил-ацильных белков-носителей синтаз I и II Escherichia coli» . Журнал биологической химии . 255 (24): 11949–11956. ISSN 0021-9258 . PMID 7002930 .  
  7. ^ Цуй, Вэй; Лян, Ян; Тиан, Вэйси; Цзи, Минцзюань; Ма, Сяофэн (2016-03-01). «Регулирующий эффект домена β-кетоацилсинтазы синтазы жирных кислот на длину ацильной цепи жирного ряда в синтезе жирных кислот de novo» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1861 (3): 149–155. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2015.12.002 . PMID 26680361 . 
  8. ^ Ли, Ук; Энгельс, Бернд (2014). «Состояние протонирования каталитических остатков в состоянии покоя KasA Revisited: Подробный механизм активации KasA его собственным субстратом». Биохимия . 53 (5): 919–931. DOI : 10.1021 / bi401308j . PMID 24479625 . 
  9. ^ Тимочко, Джон; Берг; Страйер (2013). Краткий курс биохимии . Соединенные Штаты Америки: WH Freeman and Company. ISBN 978-1-4292-8360-1.
  10. ^ «Пальмитиновая кислота, насыщенная жирная кислота, в культуре клеток» . Сигма-Олдрич . Проверено 29 февраля 2016 .
  11. ^ Чжан, Юн-Мэй; Рок, Чарльз О. (2008-03-01). «Гомеостаз мембранных липидов у бактерий». Обзоры природы микробиологии . 6 (3): 222–233. DOI : 10.1038 / nrmicro1839 . ISSN 1740-1526 . PMID 18264115 . S2CID 7888484 .   
  12. ^ a b Нэнсон, Джеффри Д .; Химиари, Зайнаб; Swarbrick, Crystall MD; Форвуд, Джейд К. (2015-10-15). «Структурная характеристика бета-кетоацил-ацильных белковых синтаз, FabF и FabH, Yersinia pestis» . Научные отчеты . 5 : 14797. Bibcode : 2015NatSR ... 514797N . DOI : 10.1038 / srep14797 . PMC 4606726 . PMID 26469877 .  
  13. ^ Прайс, Аллен С.; Чой, Кеум-Хва; Хит, Ричард Дж .; Ли, Чжэньмэй; Уайт, Стивен У .; Рок, Чарльз О. (2001-03-02). «Ингибирование синтаз белка-носителя β-кетоацил-ацила с помощью тиолактомицина и церуленина СТРУКТУРА И МЕХАНИЗМ» . Журнал биологической химии . 276 (9): 6551–6559. DOI : 10.1074 / jbc.M007101200 . ISSN 0021-9258 . PMID 11050088 .  
  14. ^ Райт, H Тони; Рейнольдс, Кевин А. (2007-10-01). «Антибактериальные мишени в биосинтезе жирных кислот» . Текущее мнение в микробиологии . Противомикробные препараты / Геномика. 10 (5): 447–453. DOI : 10.1016 / j.mib.2007.07.001 . PMC 2271077 . PMID 17707686 .  
  15. ^ Цзян, Вэнь; Цзян, Яньфан; Bentley, Gayle J .; Лю, Ди; Сяо, И; Чжан, Фучжун (01.08.2015). «Повышенное производство жирных кислот с разветвленной цепью путем замены β-кетоацил- (ацил-белок-носитель) синтазы III (FabH)». Биотехнология и биоинженерия . 112 (8): 1613–1622. DOI : 10.1002 / bit.25583 . ISSN 1097-0290 . PMID 25788017 . S2CID 35469786 .   

Внешние ссылки [ править ]

  • beta + Ketoacyl + ACP + Synthase в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Цзян В., Цзян Ю., Bentley GJ, Лю Д., Сяо Ю., Чжан Ф. (август 2015 г.). «Повышенное производство жирных кислот с разветвленной цепью путем замены β-кетоацил- (ацил-белок-носитель) синтазы III (FabH)». Биотехнология и биоинженерия . 112 (8): 1613–22. DOI : 10.1002 / bit.25583 . PMID  25788017 . S2CID  35469786 .
  • Витковски А., Джоши А. К., Смит С. (сентябрь 2002 г.). «Механизм реакции бета-кетоацилсинтазы, катализируемой синтазой жирных кислот животных». Биохимия . 41 (35): 10877–87. DOI : 10.1021 / bi0259047 . PMID  12196027 .
  • Christensen CE, Kragelund BB, von Wettstein-Knowles P, Henriksen A (февраль 2007 г.). «Структура человеческой бета-кетоацил [ACP] синтазы из митохондриальной синтазы жирных кислот типа II» . Белковая наука . 16 (2): 261–72. DOI : 10.1110 / ps.062473707 . PMC  2203288 . PMID  17242430 .
  • Ли В., Энгельс Б. (февраль 2014 г.). «Пересмотр состояния протонирования каталитических остатков в состоянии покоя KasA: подробный механизм активации KasA его собственным субстратом». Биохимия . 53 (5): 919–31. DOI : 10.1021 / bi401308j . PMID  24479625 .
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR014030
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR014031