Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Поликетидсинтазы ( PKS ) представляют собой семейство мультидоменных ферментов или ферментных комплексов, которые продуцируют поликетиды , большой класс вторичных метаболитов , в бактериях , грибах , растениях и некоторых линиях животных . В биосинтез поликетидов разделяют поразительное сходство с жирной кислотой биосинтеза. [1] [2]

Гены PKS для определенного поликетида обычно организованы в один оперон или в генные кластеры . [ необходима цитата ]

Классификация [ править ]

ПКС можно разделить на три группы со следующими подразделами:

  • Поликетидсинтазы типа I представляют собой большие высокомодульные белки.
    • Итеративные PKS типа I циклически повторно используют домены.
      • НР-ПКС - невосстанавливающие ПКС, продуктами которых являются истинные поликетиды.
      • ПР-ПКС - частичное сокращение ПКС
      • ФР-ПКС - полностью восстанавливающие ПКС, продукты которых являются производными жирных кислот.
    • Модульные ПКС типа I содержат последовательность отдельных модулей и не повторяют домены (за исключением доменов транс-AT).
  • Поликетидсинтазы типа II представляют собой агрегаты монофункциональных белков.
  • Поликетидсинтазы типа III не используют домены ACP .

Модули и домены [ править ]

Биосинтез предшественника доксорубицина є-родомицинона. Вверху показаны реакции поликетидсинтазы.

Каждый поликетид-синтазный модуль типа I состоит из нескольких доменов с определенными функциями, разделенных короткими спейсерами. Порядок модулей и доменов полной поликетид-синтазы следующий (в порядке от N-конца до C-конца ):

  • Пусковой или загрузочный модуль: AT-ACP-
  • Удлинительные или удлиняющие модули: -KS-AT- [DH-ER-KR] -ACP-
  • Прекращение или освобождение домена: -TE

Домены:

  • AT: Ацилтрансфераза
  • АСР: Ацил белок - носитель с SH группой по кофактору , А серин -attached 4'- фосфопантетеина
  • KS: кето-синтаза с SH- группой на боковой цепи цистеина
  • KR: Кеторедуктаза
  • DH: дегидратаза
  • ER: Эноилредуктаза
  • МТ: Метилтрансфераза О- или С- (α или β)
  • SH: PLP-зависимая цистеинлиаза
  • TE: Тиоэстераза

Поликетидная цепь и стартовые группы связаны своей карбоксильной функциональной группой с SH- группами ACP и KS-домена через тиоэфирную связь: R- C (= O ) O H + H S -белок <=> R- C (= O ) S -protein + Н 2 О .

Домены-носители ACP подобны доменам-носителям PCP нерибосомных пептидных синтетаз , а некоторые белки объединяют оба типа модулей.

Этапы [ править ]

Растущая цепь передается от одной тиоловой группы к другой путем транс-ацилирования и высвобождается в конце путем гидролиза или циклизации ( алкоголиза или аминолиза ).

Стартовый этап:

  • Стартовая группа, обычно ацетил-КоА или его аналоги, загружается в ACP-домен стартового модуля, катализируемая AT-доменом стартового модуля.

Стадии удлинения:

  • Цепь поликетида передается от домена ACP предыдущего модуля к домену KS текущего модуля, катализируемая доменом KS.
  • Группа удлинения, обычно малонил-КоА или метилмалонил-КоА , загружается на текущий домен АСР, катализируемый текущим доменом АТ.
  • Группа элонгации, связанная с АСР, вступает в реакцию конденсации Клайзена с связанной с KS поликетидной цепью при выделении CO 2 , оставляя свободный домен KS и связанную с АСР удлиненную цепь поликетида. Реакция происходит на KS n -связанном конце цепи, так что цепь перемещается на одно положение, и группа удлинения становится новой связанной группой.
  • Необязательно, фрагмент поликетидной цепи может быть поэтапно изменен дополнительными доменами. Домен KR (кето-редуктаза) восстанавливает β-кетогруппу до β-гидроксигруппы, домен DH (дегидратаза) отщепляет H 2 O , в результате чего образуется α-β- ненасыщенный алкен , а ER (еноилредуктаза) ) восстанавливает α-β-двойную связь до одинарной связи. Важно отметить, что эти домены модификации фактически влияют на предыдущее добавление в цепочку (т. Е. Группу, добавленную в предыдущем модуле), а не на компонент, задействованный в домене ACP модуля, содержащего домен модификации.
  • Этот цикл повторяется для каждого модуля удлинения.

Этап прекращения:

  • Домен ТЕ гидролизует завершенную поликетидную цепь из АСР-домена предыдущего модуля.

Фармакологическая значимость [ править ]

Поликетидсинтазы - важный источник встречающихся в природе небольших молекул, используемых для химиотерапии. [3] Например, многие из обычно используемых антибиотиков, таких как тетрациклин и макролиды , производятся поликетидсинтазами. Другими промышленно важными поликетидами являются сиролимус (иммунодепрессант), эритромицин (антибиотик), ловастатин (антихолестериновый препарат) и эпотилон B (противоопухолевый препарат). [4]

Экологическое значение [ править ]

Только около 1% всех известных молекул являются натуральными продуктами, однако было признано, что почти две трети всех используемых в настоящее время лекарств, по крайней мере, частично получены из природного источника. [5] Это предубеждение обычно объясняется аргументом, что натуральные продукты совместно эволюционировали в окружающей среде в течение длительных периодов времени и поэтому были предварительно выбраны для активных структур. Продукты поликетидсинтазы включают липиды с антибиотическими, противогрибковыми, противоопухолевыми и защитными свойствами от хищников; однако многие пути поликетидсинтазы, которые обычно используют бактерии, грибы и растения, еще не охарактеризованы. [6] [7] Поэтому были разработаны методы обнаружения новых путей поликетидсинтазы в окружающей среде. Молекулярные данные подтверждают мнение о том, что многие новые поликетиды еще предстоит открыть из бактериальных источников. [8] [9]

См. Также [ править ]

  • Доксорубицин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Khosla, C .; Гохале, РС; Якобсен, младший; Тростник, DE (1999). «Толерантность и специфичность поликетидсинтаз». Ежегодный обзор биохимии . 68 : 219–253. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.68.1.219 . PMID  10872449 .
  2. ^ Jenke-Kodama, H .; Sandmann, A .; Müller, R .; Диттманн, Э. (2005). «Эволюционные последствия бактериальных поликетидных синтаз» . Молекулярная биология и эволюция . 22 (10): 2027–2039. DOI : 10.1093 / molbev / msi193 . PMID 15958783 . 
  3. ^ Koehn, FE; Картер, GT (2005). «Растущая роль натуральных продуктов в открытии лекарств». Обзоры природы Открытие лекарств . 4 (3): 206–220. DOI : 10.1038 / nrd1657 . PMID 15729362 . 
  4. ^ Wawrik, B .; Керхоф, Л .; Zylstra, GJ; Кукор, JJ (2005). «Идентификация уникальных генов поликетидсинтазы типа II в почве» . Прикладная и экологическая микробиология . 71 (5): 2232–2238. DOI : 10,1128 / AEM.71.5.2232-2238.2005 . PMC 1087561 . PMID 15870305 .  
  5. ^ Фон Нуссбаум, Ф .; Бренды, М .; Hinzen, B .; Weigand, S .; Хэбих, Д. (2006). «Антибактериальные натуральные продукты в медицинской химии - исход или возрождение?». Angewandte Chemie International Edition . 45 (31): 5072–5129. DOI : 10.1002 / anie.200600350 . PMID 16881035 . 
  6. ^ Кастое, TA; Стивенс, Т .; Нунан, ВР; Калестани, К. (2007). «Новая группа поликетидсинтаз (PKS) типа I у животных и сложная филогеномика PKS». Джин . 392 (1–2): 47–58. DOI : 10.1016 / j.gene.2006.11.005 . PMID 17207587 . 
  7. ^ Ридли, CP; Lee, HY; Хосла, К. (2008). «Особенность химической экологии: эволюция поликетидсинтаз в бактериях» . Труды Национальной академии наук . 105 (12): 4595–4600. DOI : 10.1073 / pnas.0710107105 . PMC 2290765 . PMID 18250311 .  
  8. ^ Metsä-Ketelä, M .; Сало, В .; Halo, L .; Hautala, A .; Hakala, J .; Mäntsälä, P .; Ылихонько, К. (1999). «Эффективный подход для скрининга минимальных генов PKS от Streptomyces». Письма о микробиологии FEMS . 180 (1): 1–6. DOI : 10.1016 / S0378-1097 (99) 00453-X . PMID 10547437 . 
  9. ^ Wawrik, B .; Кутлиев, Д .; Абдивасиевна, UA; Кукор, JJ; Zylstra, GJ; Керхоф, Л. (2007). «Биогеография сообществ актиномицетов и генов поликетид-синтаз II типа в почвах, собранных в Нью-Джерси и Центральной Азии» . Прикладная и экологическая микробиология . 73 (9): 2982–2989. DOI : 10,1128 / AEM.02611-06 . PMC 1892886 . PMID 17337547 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Поликетид + синтазы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)