Эффективность лиганда - это измерение энергии связывания на атом лиганда с его партнером по связыванию, таким как рецептор или фермент. [1]
Эффективность лигандов используется в программах исследования лекарств , чтобы помочь сузить фокус до соединений с оптимальным сочетанием физико-химических свойств и фармакологических свойств. [2]
Математически эффективность лиганда (LE) может быть определена как отношение свободной энергии Гиббса (ΔG) к количеству неводородных атомов соединения:
- LE = (ΔG) / N
где ΔG = -RTlnK i, а N - количество неводородных атомов. [3] Его можно преобразовать в уравнение: [4]
- LE = 1,4 (- лог IC 50 ) / N
Другие показатели [ править ]
Некоторые предполагают [2], что лучшими показателями эффективности лиганда являются индекс эффективности в процентах / активности (PEI), индекс эффективности связывания (BEI) и индекс эффективности поверхностного связывания (SEI), потому что их легче рассчитать и учесть различия между элементами. в разных строках таблицы Менделеева. Важно отметить, что PEI является относительной мерой для сравнения соединений, испытанных в одних и тех же условиях (например, одноточечный анализ), и не сопоставимы при различных концентрациях ингибитора. Также для BEI и SEI должны использоваться аналогичные измерения (например, всегда с использованием pK i ).
- PEI = (% ингибирования при данной концентрации соединения в виде фракции: 0–1,0) / (молекулярная масса, кДа)
- BEI = (pK i , pK d или pIC 50 ) / (молекулярная масса, кДа)
- SEI = (pK i , pK d или pIC 50 ) / (PSA / 100 Å)
где pK i , pK d и pIC 50 определены как -log (K i ), -log (K d ) или -log (IC 50 ) соответственно. K i и IC 50 в моль / л .
Авторы предлагают построить соединения SEI и BEI на плоскости и оптимизировать соединения по диагонали и, таким образом, оптимизировать как SEI, так и BEI, которые включают эффективность, молекулярную массу и PSA. [2]
Существуют и другие показатели, которые могут быть полезны во время оптимизации попадания в лид : групповая эффективность (GE), липофильная эффективность / эффективность липофильного лиганда (LipE / LLE), индекс липофильности лиганда (LLE AT ), липофильность, зависящая от эффективности лиганда (LELP), шкала качества соответствия эффективность лиганда (LE_scale), эффективность лиганда, не зависящая от размера (SILE). [4]
См. Также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ ID Кунц; К. Чен; KA Sharp; П.А. Коллман (1999). «Максимальное сродство лигандов» . Proc Natl Acad Sci USA . 96 (18): 9997–10002. Bibcode : 1999PNAS ... 96.9997K . DOI : 10.1073 / pnas.96.18.9997 . PMC 17830 . PMID 10468550 .
- ^ a b c Abadzapatero, C; Мец, Дж (2005). «Индексы эффективности лиганда как ориентиры для открытия лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 10 (7): 464–469. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (05) 03386-6 . PMID 15809192 .
- ^ Хопкинс, Эндрю Л .; Жених, Колин Р .; Алекс, Александр (2004). «Эффективность лиганда: полезный показатель для выбора отведений». Открытие наркотиков сегодня . 9 (10): 430–431. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (04) 03069-7 . PMID 15109945 .
- ^ a b Шульц, Майкл Д. (2013). «Установление ожиданий в области молекулярной оптимизации: сильные и слабые стороны обычно используемых композитных параметров». Письма по биоорганической и медицинской химии . 23 (21): 5980–91. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2013.08.029 . PMID 24018190 .