Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Попадание в свинец ( H2L ), также известное как генерация свинца, - это этап на раннем этапе открытия лекарств, на котором оцениваются попадания малых молекул из высокопроизводительного скрининга (HTS) и проходят ограниченную оптимизацию для выявления перспективных соединений-лидеров . [1] [2] Эти ведущие соединения проходят более обширную оптимизацию на последующем этапе открытия лекарств, который называется ведущей оптимизацией (LO). [3] [4] Процесс открытия лекарств обычно следует по следующему пути, который включает этап «попадание в лидеры»:

Этап «попадание в лидеры» начинается с подтверждения и оценки исходных совпадений скрининга и сопровождается синтезом аналогов (расширением попаданий). Обычно первые результаты скрининга демонстрируют аффинность связывания с их биологической мишенью в микромолярном (10 -6 молярная концентрация ) диапазоне. За счет ограниченной оптимизации H2L сродство попаданий часто улучшается на несколько порядков до наномолярного (10 -9 M) диапазона. Хиты также проходят ограниченную оптимизацию для улучшения метаболического периода полужизни, чтобы соединения можно было тестировать на животных моделях болезней, а также для повышения селективности в отношении других заболеваний.связывание биологических мишеней, которое может привести к нежелательным побочным эффектам.

В среднем только одно из каждых 5000 соединений, которые переходят от открытия лекарств к стадии доклинической разработки, становится одобренным лекарством. [5]

Подтверждение нажатия [ править ]

После того, как совпадения идентифицированы на экране с высокой пропускной способностью, совпадения подтверждаются и оцениваются с использованием следующих методов:

  • Подтверждающее тестирование: соединения, которые оказались активными в отношении выбранной мишени, повторно тестируются с использованием тех же условий анализа, что и во время HTS, чтобы убедиться, что активность воспроизводима.
  • Кривая доза-ответ: соединение тестируется в диапазоне концентраций для определения концентрации, которая приводит к половинному максимальному связыванию или активности (значение IC 50 или EC 50 соответственно).
  • Ортогональное тестирование: подтвержденные совпадения анализируются с использованием другого анализа, который обычно ближе к целевому физиологическому состоянию, или с использованием другой технологии.
  • Вторичный скрининг: подтвержденные совпадения проверяются с помощью функционального клеточного анализа для определения эффективности .
  • Синтетическая податливость: медицинские химики оценивают соединения в соответствии с осуществимостью их синтеза и другими параметрами, такими как масштабирование или стоимость товаров.
  • Биофизические испытания: ядерный магнитный резонанс (ЯМР), изотермическая калориметрия титрования (ITC), динамическое рассеяние света (DLS), поверхностный плазмонный резонанс (SPR), двухполяризационная интерферометрия (DPI), термофорез на микромасштабах (MST) обычно используются для оценки того, соединение эффективно связывается с мишенью, кинетикой , термодинамикой и стехиометрией связывания, любыми связанными конформационными изменениями и для исключения беспорядочного связывания.
  • Ранжирование попаданий и кластеризация: подтвержденные хитовые соединения затем ранжируются в соответствии с различными экспериментами по подтверждению попаданий.
  • Оценка свободы действий : хитовые структуры проверяются в специализированных базах данных на предмет патентоспособности. [6]

Расширение хит [ править ]

После подтверждения попадания будут выбраны несколько составных кластеров в соответствии с их характеристиками в ранее определенных тестах. Идеальный составной кластер будет содержать элементы, которые обладают:

  • высокое сродство к цели (менее 1 мкМ)
  • селективность по сравнению с другими целями
  • значительная эффективность в клеточном анализе
  • сходство с лекарственными средствами (умеренная молекулярная масса и липофильность, обычно оцениваемая как ClogP ). Аффинность, молекулярная масса и липофильность могут быть связаны одним параметром, таким как эффективность лиганда и липофильная эффективность .
  • от низкого до умеренного связывания с сывороточным альбумином человека
  • низкая интерференция с ферментами P450 и P-гликопротеинами
  • низкая цитотоксичность
  • метаболическая стабильность
  • высокая проницаемость клеточной мембраны
  • высокая растворимость в воде (более 10 мкМ)
  • химическая стабильность
  • синтетическая податливость
  • патентоспособность

Команда проекта обычно выбирает от трех до шести составных серий для дальнейшего изучения. Следующий шаг позволит тестировать аналогичные соединения для определения количественного отношения структура-активность (QSAR). Аналоги можно быстро выбрать из внутренней библиотеки или приобрести из коммерческих источников («SAR по каталогу» или «SAR по покупке»). Химики-медики также начнут синтезировать родственные соединения, используя различные методы, такие как комбинаторная химия , высокопроизводительная химия или более классический синтез органической химии .

Фаза оптимизации потенциальных клиентов [ править ]

Целью этой фазы открытия лекарств является синтез основных соединений , новых аналогов с улучшенной эффективностью, сниженной нецелевой активностью и физико-химическими / метаболическими свойствами, позволяющими предположить разумную фармакокинетику in vivo . Эта оптимизация достигается за счет химической модификации структуры попадания, при этом модификации выбираются с использованием знаний о взаимосвязи структура-активность (SAR), а также структурного проектирования, если доступна структурная информация о цели.

Оптимизация отведений связана с экспериментальным тестированием и подтверждением соединения на основе моделей эффективности на животных и инструментов ADMET ( in vitro и in situ ), за которыми может следовать идентификация цели и проверка цели.

См. Также [ править ]

  • Хеминформатика
  • Дизайн лекарств
  • Разработка лекарств
  • Метаболизм лекарств
  • Обнаружение потенциальных клиентов на основе фрагментов (FBLD)
  • Скрининг высокого содержания (HCS)
  • Скрининг с высокой пропускной способностью (HTS)
  • Фармацевтическая компания
  • Рациональный дизайн лекарств

Ссылки [ править ]

  1. ^ Депре-Пулен R, Депре В (2004). «Факты, цифры и тенденции в лидогенерации». Актуальные темы медицинской химии . 4 (6): 569–80. DOI : 10.2174 / 1568026043451168 . PMID  14965294 .
  2. ^ Fruber М, Narjes Ж, Стил J (2013). «Свинцовая генерация» . В Дэвис А., Уорд С.Е. (ред.). Справочник по медицинской химии: принципы и практика . РСК Книги. С. 505–528. ISBN 978-1849736251.
  3. ^ Keserü GM, GM Макара (август 2006). «Обнаружение попаданий и подходы к поиску потенциальных клиентов». Открытие наркотиков сегодня . 11 (15–16): 741–8. DOI : 10.1016 / j.drudis.2006.06.016 . PMID 16846802 . 
  4. ^ Bleicher KH, Бем HJ, Мюллер K, аланин AI (май 2003). «Хит и лидогенерация: за пределами высокопроизводительного скрининга». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 2 (5): 369–78. DOI : 10.1038 / nrd1086 . PMID 12750740 . S2CID 4859609 .  
  5. ↑ Иезекииль Дж. Эмануэль . «Решение проблемы цен на лекарства» . Нью-Йорк Таймс . В среднем только одно из 5000 соединений, обнаруженных фармацевтическими компаниями и прошедших доклинические испытания, становится одобренным лекарством. Из препаратов, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов получили одобрение FDA. ...
  6. ^ Cockbain J ( , 2007). «Права интеллектуальной собственности и патенты». В Triggle JB, Тейлор DJ (ред.). Комплексная лекарственная химия . 1 (2-е изд.). Амстердам: Эльзевир. С. 779–815. DOI : 10.1016 / B0-08-045044-X / 00031-6 . ISBN 978-0-08-045044-5.