Внутренняя активность

Спектр эффективности рецепторных лигандов.

Эта статья требует внимания специалиста по фармакологии . Конкретная проблема: в этой статье есть ошибки; эффективность и внутренняя активность - разные свойства. WikiProject Pharmacology может помочь нанять эксперта. ( Апрель 2019 г. )

Внутренняя активность ( IA ) и эффективность относятся к относительной способности лекарственного средства - рецептор комплекса для получения максимального функционального ответа. Это следует отличать от аффинности , которая является мерой способности лекарства связываться со своей молекулярной мишенью, и EC ₅₀ , которая является мерой эффективности лекарства и пропорциональна как эффективности, так и аффинности. Это использование слова «эффективность» было введено Стефенсоном (1956) ^[1] для описания способа, которым агонистыразличаются по реакции, которую они производят, даже если они занимают одинаковое количество рецепторов. Агонисты с высокой эффективностью могут вызывать максимальный ответ рецепторной системы, занимая при этом относительно низкую долю рецепторов в этой системе. Есть различие между эффективностью и внутренней активностью. ^{[ требуется разъяснение ]}

Механизм эффективности [ править ]

Лиганд	Описание	% Эффективности (E)
Суперагонист	Эффективность выше, чем у эндогенного агониста	E	>	100
Полный агонист	Эффективность равна эндогенному агонисту	E	знак равно	100
Частичный агонист	Эффективность меньше, чем у эндогенного агониста	0	<	E	<	100
Тихий антагонист	Сродство, но без эффективности	E	знак равно	0
Обратный агонист	Обратная эффективность	E	<	0

Агонисты с более низкой эффективностью не столь эффективны при получении ответа от рецептора, связанного с лекарством, за счет стабилизации активной формы рецептора, связанного с лекарством. Следовательно, они могут быть не в состоянии производить такой же максимальный ответ, даже когда они занимают всю популяцию рецепторов, поскольку эффективность преобразования неактивной формы комплекса лекарство-рецептор в активный комплекс лекарство-рецептор может быть недостаточно высокой. вызвать максимальный отклик. Поскольку наблюдаемый ответ может быть меньше максимального в системах без резервных рецепторов, некоторые агонисты с низкой эффективностью называют частичными агонистами. ^[2]Однако стоит иметь в виду, что эти термины относительны - даже частичные агонисты могут появляться как полные агонисты в другой системе / экспериментальной установке, так как при увеличении количества рецепторов может быть достаточно комплексов лекарство-рецептор для максимального ответа. быть произведенным, даже с индивидуально низкой эффективностью преобразования ответа. На самом деле истинных полных агонистов или тихих антагонистов относительно мало ; многие соединения, которые обычно считаются полными агонистами (например, DOI ), более точно описываются как частичные агонисты с высокой эффективностью, поскольку частичный агонист с эффективностью более ~ 80-90% неотличим от полного агониста в большинстве анализов. Подобным образом многие антагонисты (например, налоксон)) фактически являются частичными агонистами или обратными агонистами, но с очень низкой эффективностью (менее 10%). Соединения, которые считаются частичными агонистами, обычно имеют эффективность между этим диапазоном. Другой случай представлен безмолвными агонистами ^[3], которые представляют собой лиганды, которые могут переводить рецептор, обычно ионный канал, в десенсибилизированное состояние с незначительной его активацией или без нее, образуя комплекс, который впоследствии может генерировать токи при обработке аллостерический модулятор. ^[4]

Внутренняя активность [ править ]

Внутренняя активность тестового агониста определяется как:

{\ displaystyle \ mathrm {IA} = {\ frac {\ text {максимальный ответ на тестового агониста}} {\ text {максимальный ответ на полный агонист}}}}

^[5]^{: 24}

Эффективность Стивенсона [ править ]

Стивенсон (1925-2004) был британским фармакологом. ^[6] Исторически эффективность трактовалась как константа пропорциональности между связыванием лекарственного средства и возникновением биологической реакции. ^[7] Стивенсон определил эффективность как:

{\ displaystyle S = ep}

^[5]^{: 25}

где - доля рецепторов, связанных с агонистами (заданная уравнением Хилла ), и - стимул для биологической системы. ^[8] Ответ генерируется неизвестной функцией , которая считается гиперболической . ^[8] Эта модель была, вероятно, ошибочной, поскольку она не включала равновесие между инактивированным рецептором, связанным с агонистом, и активированным рецептором, связанным с агонистом, которое показано в модели дель Кастильо Каца. ${\ displaystyle p}$ ${\ displaystyle S}$ ${\ Displaystyle f (S)}$

Эффективность Ферчготта [ править ]

Роберт Ф. Ферчготт позже усовершенствовал модель Стефенсона, определив эффективность e как

{\ Displaystyle S = \ underbrace {\ varepsilon [{\ ce {R}}] _ {\ mathrm {Tot}}} _ {e} \ cdot p}

^[8]

где - собственная эффективность, а - общая концентрация рецепторов. ${\ Displaystyle \ varepsilon}$ ${\ displaystyle [{\ ce {R}}] _ {\ mathrm {Tot}}}$

Модели эффективности Стивенсона и Ферчготта подвергались критике, и многие другие были разработаны. Модели эффективности показаны в Kirkeby (2009). ^[9]

Ссылки [ править ]

↑ Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация рецепторной теории» . Br J Pharmacol Chemother . 11 (4): 379–93. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1956.tb00006.x . PMC 1510558 . PMID 13383117 .
^ «Фармакология in vitro: кривые концентрация-ответ» . Руководство по фармакологии Glaxo Wellcome . Проверено 11 июля 2009 .
^ Хойнацк K, Папка RL, Horenstein NA. Синтез и оценка условно молчащего агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15 июля; 23 (14): 4145-9. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2013.05.039.
^ Quadri M, Matera C, Silnović A, Pismataro MC, Horenstein NA, Stokes C, Papke RL, Dallanoce C. Идентификация безмолвных агонистов α7 никотинового ацетилхолинового рецептора на основе спироциклического хинуклидин-Δ2-изоксазолинового каркасного синтеза:. ChemMedChem. 2017 Aug 22; 12 (16): 1335-1348. DOI: 10.1002 / cmdc.201700162.
^ а б Форман, Джон С .; Йохансен, Торбен; Гибб, Аласдер Дж. (2009). Учебник рецепторной фармакологии, второе издание . CRC Press.
^ "Британское фармакологическое общество: RP ('Стив') Стивенсон" .
^ Брантон, Лоуренс; Чабнер, Брюс А .; Кноллман, Бьорн (2011). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии» (12-е изд.). п. 46.
^ a b c Фармакология функциональных, биохимических и рекомбинантных рецепторных систем стр. 120
^ Kirkeby, Хокон (2009). Взаимодействие лекарств и акцепторов - моделирование теоретических инструментов для проверки и оценки экспериментальных эффектов равновесия . п. 20. DOI : 10,1080 / 08910600802431931 .

[pmid13383117-1] Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация рецепторной теории» . Br J Pharmacol Chemother . 11 (4): 379–93. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1956.tb00006.x . PMC 1510558 . PMID 13383117 .

[urlGlaxo_Wellcome_pharmacology_guide-2] «Фармакология in vitro: кривые концентрация-ответ» . Руководство по фармакологии Glaxo Wellcome . Проверено 11 июля 2009 .

[3] Хойнацк K, Папка RL, Horenstein NA. Синтез и оценка условно молчащего агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15 июля; 23 (14): 4145-9. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2013.05.039.

[4] Quadri M, Matera C, Silnović A, Pismataro MC, Horenstein NA, Stokes C, Papke RL, Dallanoce C. Идентификация безмолвных агонистов α7 никотинового ацетилхолинового рецептора на основе спироциклического хинуклидин-Δ2-изоксазолинового каркасного синтеза:. ChemMedChem. 2017 Aug 22; 12 (16): 1335-1348. DOI: 10.1002 / cmdc.201700162.

[Foreman-5] а б Форман, Джон С .; Йохансен, Торбен; Гибб, Аласдер Дж. (2009). Учебник рецепторной фармакологии, второе издание . CRC Press.

[6] "Британское фармакологическое общество: RP ('Стив') Стивенсон" .

[7] Брантон, Лоуренс; Чабнер, Брюс А .; Кноллман, Бьорн (2011). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии» (12-е изд.). п. 46.

[Systems-8] Фармакология функциональных, биохимических и рекомбинантных рецепторных систем стр. 120

[9] Kirkeby, Хокон (2009). Взаимодействие лекарств и акцепторов - моделирование теоретических инструментов для проверки и оценки экспериментальных эффектов равновесия . п. 20. DOI : 10,1080 / 08910600802431931 .

[1]