Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Липофильная эффективность [1] ( LiPE ), иногда называемая лигандно-липофильной эффективностью ( LLE ), является параметром, используемым при разработке и открытии лекарств для оценки качества исследуемых соединений, связывая эффективность и липофильность в попытке оценить схожесть с лекарством . [2] [3] Для данного соединения LiPE определяется как интересующее pIC 50 (или pEC 50 ) минус LogP соединения.

График зависимости LogP от pIC 50 для 2 серий соединений (серия 1: зеленые точки, серия 2: синие точки). Диагональные линии представляют собой области одинакового LiPE. Анализ этого графика LiPE показывает, что серия 1 включает множество соединений с высоким содержанием LiPE и, таким образом, может представлять собой лучшую ведущую серию для дальнейшей оптимизации.

На практике вместо измеренных LogP или LogD часто используются вычисленные значения, такие как cLogP или вычисленное LogD. LiPE используется для сравнения соединений с разной активностью (pIC 50 s) и липофильностью (LogP). Высокая эффективность (высокое значение pIC 50 ) является желательным признаком лекарственных препаратов-кандидатов, поскольку она снижает риск неспецифической фармакологии, не соответствующей целевому показателю при данной концентрации. В сочетании с низким клиренсом высокая эффективность также позволяет использовать низкую общую дозу, что снижает риск идиосинкразической реакции на лекарство . [4] [5]

С другой стороны, LogP - это оценка общей липофильности соединения, значения, которое влияет на его поведение в ряде биологических процессов, имеющих отношение к открытию лекарства, таких как растворимость, проницаемость через биологические мембраны, печеночный клиренс , отсутствие селективности и неселективность. -специфическая токсичность. [6] Для пероральных препаратов значение LogP от 2 до 3 часто считается оптимальным для достижения компромисса между проницаемостью и клиренсом при первом прохождении.

LiPE позволяет зафиксировать оба значения в одном параметре, а эмпирические данные свидетельствуют о том, что качественные лекарственные препараты-кандидаты имеют высокий уровень LiPE (> 6); это значение соответствует соединению с pIC 50, равным 8, и LogP, равным 2. График LogP против pIC 50 для ряда соединений позволяет ранжировать ряды и отдельные соединения.

Альтернативное уравнение использует логарифм отношения эффективности (измеренной как энергия связывания) и коэффициента распределения для вычисления индекса эффективности липофильного лиганда (LE) с другой шкалой. [7]

В следующем обзоре LipE обсуждается в контексте других показателей эффективности соединения. [8]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ryckmans T, Edwards М.П., Хорн В.А., Коррейа AM, Оуэн DR, Томпсон LR, Tran I, Тутт MF, Young T (август 2009). «Быстрая оценка новой серии селективных агонистов CB (2) с использованием протоколов параллельного синтеза: анализ липофильной эффективности (LipE)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (15): 4406–9. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.05.062 . PMID  19500981 .
  2. Перейти ↑ Edwards MP, Price DA (2010). «Роль физико-химических свойств и эффективности липофильности лигандов в устранении рисков безопасности лекарственных средств». Годовые отчеты по медицинской химии . 45 : 381–391. DOI : 10.1016 / S0065-7743 (10) 45023-X .
  3. ^ Лисон PD, Springthorpe B (ноябрь 2007). «Влияние лекарств на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–90. DOI : 10.1038 / nrd2445 . PMID 17971784 . 
  4. ^ Uetrecht J (январь 2001). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств . 4 (1): 55–9. PMID 11727323 . 
  5. ^ Uetrecht J (январь 2008). «Идиосинкразические реакции на наркотики: прошлое, настоящее и будущее». Химические исследования в токсикологии . 21 (1): 84–92. DOI : 10.1021 / tx700186p . PMID 18052104 . 
  6. ^ Hughes JD, Blagg J, Price DA, Bailey S, Decrescenzo GA, Devraj RV, Ellsworth E, Fobian YM, Gibbs ME, Gilles RW, Greene N, Huang E, Krieger-Burke T, Loesel J, Wager T, Whiteley L , Чжан И (сентябрь 2008 г.). «Физиохимические свойства препарата, связанные с токсикологическими исходами in vivo». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (17): 4872–5. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.07.071 . PMID 18691886 . 
  7. ^ Гарсия-Сос AT, Hetenyi C, Маран U (январь 2010). «Индексы эффективности лекарств для улучшения скоринговых функций молекулярного докинга». Журнал вычислительной химии . 31 (1): 174–84. DOI : 10.1002 / jcc.21306 . PMID 19422000 . 
  8. ↑ Shultz MD (ноябрь 2013 г.). «Установление ожиданий в области молекулярной оптимизации: сильные стороны и ограничения часто используемых составных параметров». Письма по биоорганической и медицинской химии . 23 (21): 5980–91. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2013.08.029 . PMID 24018190 .