Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Сходство с лекарством - это качественное понятие, используемое при разработке лекарств для определения того, насколько «лекарственно-подобным» является вещество по отношению к таким факторам, как биодоступность . Он оценивается по молекулярной структуре еще до того, как вещество будет синтезировано и протестировано. Молекула, похожая на лекарство, обладает такими свойствами, как:

  • Растворимость как в воде, так и в жире, поскольку перорально вводимое лекарство должно проходить через слизистую оболочку кишечника после его употребления, переноситься в водянистой крови и проникать через липидную клеточную мембрану, чтобы достичь внутренней части клетки. Модельным соединением липофильной клеточной мембраны является 1-октанол (липофильный углеводород), поэтому логарифм коэффициента распределения октанол-вода , известный как LogP , используется для прогнозирования растворимости потенциального перорального препарата. Этот коэффициент можно измерить экспериментально или спрогнозировать с помощью вычислений, и в этом случае его иногда называют «cLogP».
  • Эффективность по отношению к биологической мишени . Высокая эффективность (высокое значение p IC 50 ) является желательным признаком лекарственных препаратов-кандидатов, поскольку она снижает риск неспецифической фармакологии, не соответствующей целевому показателю, при данной концентрации. В сочетании с низким клиренсом высокая эффективность также позволяет использовать низкую общую дозу, что снижает риск идиосинкразических реакций на лекарства . [1] [2]
  • Эффективность лиганда и липофильная эффективность .
  • Молекулярный вес: чем меньше, тем лучше, потому что это напрямую влияет на диффузию . [ необходима цитата ] Подавляющее большинство имеющихся на рынке лекарств имеют молекулярную массу от 200 до 600 Дальтон , и особенно <500; [3] [4] они принадлежат к группе малых молекул .

Традиционный метод оценки схожести с лекарственным средством - это проверка соблюдения правила пяти Липински , которое охватывает количество гидрофильных групп, молекулярную массу и гидрофобность.

Поскольку лекарство транспортируется в водной среде, такой как кровь и внутриклеточная жидкость, оно должно быть достаточно растворимым в воде в абсолютном смысле (то есть должно иметь минимальную химическую растворимость, чтобы быть эффективным). Растворимость в воде можно оценить по количеству доноров водородных связей по сравнению с алкильными боковыми цепями в молекуле. Низкая растворимость в воде приводит к медленному всасыванию и медленному действию. С другой стороны, слишком много доноров водородных связей приводит к низкой растворимости жира, так что лекарство не может проникнуть через клеточную мембрану и достичь внутренней части клетки.

Согласно одному определению, молекула, подобная лекарству, имеет логарифм коэффициента распределения (log P) от -0,4 до 5,6, молекулярную массу 160-480 г / моль, молярную рефракцию 40-130, которая связана с объемом и молекулярной массой. масса молекулы и имеет 20-70 атомов. [5]

Субструктуры с известными токсическими, мутагенными или тератогенными свойствами влияют на полезность разработанной молекулы. Однако некоторые яды имеют хорошее сходство с наркотиками. Природные токсины используются в фармакологических исследованиях, чтобы выяснить механизм их действия и можно ли использовать его в полезных целях. Алкилнитросоединения имеют тенденцию быть раздражителями , а акцепторы Михаэля , такие как еноны , являются алкилирующими агентами и, таким образом, потенциально мутагенными и канцерогенными . [6]

Индексы наркомании по своей природе являются ограниченными инструментами. Сходство с лекарством можно оценить для любой молекулы и не оценивает фактический специфический эффект, достигаемый лекарством ( биологическая активность ). Простые правила не всегда точны и могут излишне ограничивать химическое пространство для поиска: многие бестселлеры имеют особенности, из-за которых они получают низкие баллы по различным индексам лекарственного сходства. [7] Кроме того, метаболизм первого прохождения , который является биохимически селективным, может нарушить фармакологическую активность соединения, несмотря на хорошее сходство с лекарственным средством.

Сходство с лекарственными препаратами не имеет отношения к большинству биопрепаратов , поскольку обычно это белки, которые необходимо вводить инъекцией, поскольку белки перевариваются, если их есть.

См. Также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Uetrecht J (январь 2001). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств . 4 (1): 55–9. PMID  11727323 .
  2. ^ Uetrecht J (январь 2008). «Идиосинкразические реакции на наркотики: прошлое, настоящее и будущее». Chem. Res. Toxicol . 21 (1): 84–92. DOI : 10.1021 / tx700186p . PMID 18052104 . 
  3. Перейти ↑ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (март 2001). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Adv. Препарат Делив. Ред . 46 (1–3): 3–26. DOI : 10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0 . PMID 11259830 . 
  4. ^ Duffy FJ, Devocelle M, Щиты постоянного тока (2015). «Вычислительные подходы к разработке коротких циклических пептидных модуляторов белок-белковых взаимодействий». In Zhou P, Huang J (ред.). МЕТОДЫ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ. Вычислительная пептидология . Нью-Йорк: Humana Press. С. 250–1. DOI : 10.1007 / 978-1-4939-2285-7_11 . ISBN 978-1-4939-2284-0. PMID  25555728 .
  5. ^ Гхош А.К., Viswanadhan В.Н., Wendoloski JJ (январь 1999). «Основанный на знаниях подход к разработке библиотек комбинаторной или медицинской химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика известных баз данных лекарств». J Comb Chem . 1 (1): 55–68. DOI : 10.1021 / cc9800071 . PMID 10746014 . 
  6. ^ Смит GF (февраль 2011 г.). «Разработка лекарств, позволяющих избежать токсичности». Прог. Med. Chem . 50 (1): 1–47. DOI : 10.1016 / B978-0-12-381290-2.00001-X . PMID 21315927 . 
  7. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2014-07-26 . Проверено 27 августа 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

  • OSIRIS Property Explorer: прогнозирование сходства с наркотиками
  • Калькулятор сходства с лекарственными средствами и биоактивности без молекулярной инспирации