Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«Правило пяти» перенаправляется сюда. Эмпирическое правило, применимое к языку программирования C ++ 11, см. В Правиле пяти (программирование на C ++) .

Правило Липиньски по пять , также известный как правило компании Pfizer пяти или просто правило пяти ( RO5 ), является правилом , чтобы оценить druglikeness или определить , является ли химическое соединение с определенной фармакологической или биологической активности имеет химические свойства и физические свойства , которые сделает его, вероятно, перорально активным лекарством для людей. Правило было сформулировано Кристофером А. Липински в 1997 году на основании наблюдения, что большинство пероральных лекарств относительно небольшие и умеренные.липофильные молекулы . [1] [2]

Правило описывает молекулярные свойства, важные для фармакокинетики лекарств в организме человека, включая их абсорбцию , распределение , метаболизм и выведение (« ADME »). Однако это правило не предсказывает, является ли соединение фармакологически активным.

Это правило важно учитывать при открытии лекарств, когда фармакологически активная свинцовая структура оптимизируется поэтапно для повышения активности и селективности соединения, а также для обеспечения сохранения физико-химических свойств, подобных лекарству, как описано в правиле Липински. [3] Лекарства-кандидаты, соответствующие RO5, как правило, имеют более низкий уровень выбытия во время клинических испытаний и, следовательно, имеют повышенные шансы выхода на рынок. [2] [4]

Омепразол - популярный препарат, соответствующий правилу пяти Липински.

Некоторые авторы критиковали правило пяти за неявное предположение, что пассивная диффузия является единственным важным механизмом проникновения лекарств в клетки, игнорируя роль переносчиков. Например, О'Хаган и соавторы написали следующее: [5]

Это знаменитое «правило пяти» оказало большое влияние в этом отношении, но только около 50% новых химических соединений, вводимых перорально, действительно ему подчиняются.

Исследования также показали, что некоторые натуральные продукты нарушают химические правила, используемые в фильтре Липинского, такие как макролиды и пептиды [6] [7] [8]

Компоненты правила [ править ]

Правило Липинского гласит, что, как правило, перорально активный препарат имеет не более одного нарушения следующих критериев: [9]

  • Не более 5 водородных связей доноров (общее количество азота - водород и кислород -пероксид облигации )
  • Не более 10 акцепторов водородных связей (все атомы азота или кислорода )
  • Молекулярная масса менее 500 дальтон
  • Коэффициент распределения октанол-вода [10] (войти P ) , который не превышает 5

Обратите внимание, что все числа кратны пяти, что является источником названия правила. Как и во многих других практических правилах , таких как правила Болдуина для закрытия кольца, существует множество исключений.

Варианты [ править ]

В попытке улучшить предсказания сходства с наркотиками правила породили множество расширений, например фильтр Гхоша: [11]

  • Коэффициент распределения log P в диапазоне от -0,4 до +5,6
  • Молярная рефракция от 40 до 130
  • Молекулярный вес от 180 до 480
  • Число атомов от 20 до 70 (включая доноры водородной связи [например, OH и NH] и акцепторы водородной связи [например, Ns и Os])

Правило Вебера дополнительно ставит под сомнение предельное значение молекулярной массы 500. Площадь полярной поверхности и количество вращающихся связей были обнаружено , что лучше различать соединения , которые являются перорально активными и те , которые не являются для большого набора данных соединений на крысах. [12] В частности, соединения, которые соответствуют только двум критериям:

  • 10 или менее вращающихся связок и
  • Площадь полярной поверхности не более 140 Å 2

прогнозируется хорошая биодоступность при приеме внутрь. [12]

Свинец [ править ]

Во время открытия лекарств липофильность и молекулярная масса часто увеличиваются, чтобы улучшить сродство и селективность кандидата в лекарство. Следовательно, во время оптимизации попаданий и опережения часто бывает трудно поддерживать схожесть с лекарственным средством (то есть соответствие RO5). Поэтому было предложено, чтобы члены скрининговых библиотек, в которых обнаруживаются совпадения, были склонны к более низкой молекулярной массе и липофильности, чтобы химикам-медикам было легче доставлять оптимизированные кандидаты для разработки лекарств, которые также подобны лекарствам. Следовательно, правило пяти было расширено до правила трех (RO3) для определения свинцово-подобных соединений. [13]

Соединение, соответствующее правилу трех, определяется как соединение, которое имеет:

  • октанол-вода раздела коэффициент журнал Р не более 3
  • молекулярная масса менее 300 дальтон
  • не более 3-х доноров водородной связи
  • не более 3 акцепторов водородной связи
  • не более 3-х вращающихся связок

См. Также [ править ]

  • Система классификации биофармацевтики
  • Химическая структура
  • Chemicalize.org § Список свойств на основе предсказанной структуры
  • Обнаружение потенциальных клиентов на основе фрагментов
  • QSAR

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (март 2001). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Adv. Препарат Делив. Ред . 46 (1–3): 3–26. DOI : 10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0 . PMID  11259830 .
  2. ^ a b Липинский CA (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и наркотикам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. DOI : 10.1016 / j.ddtec.2004.11.007 . PMID 24981612 . 
  3. ^ Oprea Т.И., Дэвис М., Тиг SJ, Лисон PD (2001). «Есть ли разница между свинцом и наркотиками? Историческая перспектива». J Chem Inf Comput Sci . 41 (5): 1308–15. DOI : 10.1021 / ci010366a . PMID 11604031 . 
  4. ^ Лисон PD, Springthorpe B (ноябрь 2007). «Влияние лекарств на принятие решений в медицинской химии». Nat Rev Drug Discov . 6 (11): 881–90. DOI : 10.1038 / nrd2445 . PMID 17971784 . 
  5. ^ O каганов S, Swainston N, Handl Дж, Келли DB (2015). «Правило 0,5 для сходства с метаболитами одобренных фармацевтических препаратов» . Метаболомика . 11 (2): 323–339. DOI : 10.1007 / s11306-014-0733-Z . PMID 25750602 . 
  6. ^ Doak BC, над B, Giordanetto F, Kihlberg J (сентябрь 2014). «Пространство, пригодное для перорального приема лекарств за пределами правила 5: идеи о лекарствах и клинических кандидатах» . Химия и биология . 21 (9): 1115–42. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2014.08.013 . PMID 25237858 . 
  7. ^ de Oliveira EC, Santana K, Josino L, Lima E, Lima AH, de Souza de Sales Júnior C (апрель 2021 г.). «Прогнозирование проникающих в клетки пептидов с помощью алгоритмов машинного обучения и навигации в их химическом пространстве» . Научные отчеты . 11 (1): 7628. DOI : 10.1038 / s41598-021-87134-ш . PMC 8027643 . PMID 33828175 .  
  8. ^ Doak BC, Kihlberg J (февраль 2017). «Открытие лекарств за пределами правила 5 - возможности и проблемы» . Мнение эксперта об открытии лекарств . 12 (2): 115–119. DOI : 10.1080 / 17460441.2017.1264385 . PMID 27883294 . 
  9. Перейти ↑ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (март 2001). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Расширенные обзоры доставки лекарств . 46 (1–3): 3–26. DOI : 10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0 . PMID 11259830 . 
  10. ^ Лео А, Хэнши С, Елкинс D (1971). «Коэффициенты разделения и их использование». Chem Ред . 71 (6): 525–616. DOI : 10.1021 / cr60274a001 .
  11. ^ Гхош А.К., Viswanadhan В.Н., Wendoloski JJ (январь 1999). «Основанный на знаниях подход к разработке библиотек комбинаторной или медицинской химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика известных баз данных лекарств». J Comb Chem . 1 (1): 55–68. DOI : 10.1021 / cc9800071 . PMID 10746014 . 
  12. ^ a b Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.Й., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, которые влияют на пероральную биодоступность кандидатов в лекарства». J. Med. Chem . 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . DOI : 10.1021 / jm020017n . PMID 12036371 .  
  13. ^ Congreve M, Carr R, Мюррей C, Jhoti H (октябрь 2003). «Правило трех» для обнаружения потенциальных клиентов по фрагментам? ». Drug Discov. Сегодня . 8 (19): 876–7. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (03) 02831-9 . PMID 14554012 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Интерактивный калькулятор правила пяти
  • Бесплатные онлайн-расчеты донора / акцептора водородной связи, массы и logP с использованием подключаемых модулей Marvin и Calculator от ChemAxon - требуется Java
  • Расчет схожести с наркотиками - требуется Java