Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Международная Пиктограмма для химических веществ, которые сенсибилизаторов, мутагенных, канцерогенных или токсичных для размножения .

В генетике мутаген - это физический или химический агент, который изменяет генетический материал, обычно ДНК , организма и, таким образом, увеличивает частоту мутаций выше естественного фонового уровня. Поскольку многие мутации могут вызывать рак , мутагены также могут быть канцерогенами , хотя и не всегда. Все мутагены имеют характерные мутационные сигнатуры, при этом некоторые химические вещества становятся мутагенными в результате клеточных процессов. Не все мутации , вызываемые мутагены: так называемые «спонтанные мутации» происходят из - за спонтанный гидролиз , ошибки в репликации ДНК, ремонт и рекомбинация .

Открытие [ править ]

Первыми идентифицированными мутагенами были канцерогены , вещества, которые, как было показано, связаны с раком . Опухоли были описаны более чем за 2000 лет до открытия хромосом и ДНК ; в 500 г. до н.э. греческий врач Гиппократ назвал опухоли, напоминающие краба каркинос (от которого слово «рак» происходит от латинского), что означает краб. [1] В 1567 году швейцарский врач Парацельс предположил, что неидентифицированное вещество в добытой руде ( в наше время идентифицированное как газ радон ) вызывало у шахтеров болезнь истощения, [2]а в Англии в 1761 году Джон Хилл впервые установил прямую связь рака с химическими веществами, отметив, что чрезмерное употребление нюхательного табака может вызвать рак носа. [3] В 1775 году сэр Персивалл Потт написал статью о высокой заболеваемости раком мошонки у трубочистов и предположил, что дымоходная сажа является причиной рака мошонки. [4] В 1915 году Ямагава и Итикава показали, что повторное нанесение каменноугольной смолы на уши кроликов вызывает злокачественный рак. [5] Впоследствии, в 1930-х годах, канцерогенный компонент каменноугольной смолы был идентифицирован как полиароматический углеводород (ПАУ), бензо [а] пирен .[2] [6] Полиароматические углеводороды также присутствуют в саже, которая, как предполагалось, была причиной рака более 150 лет назад.

Связь воздействия радиации и рака наблюдалась еще в 1902 году, через шесть лет после открытия рентгеновских лучей Вильгельмом Рентгеном и радиоактивности Анри Беккерелем . [7] Георгий Надсон и Герман Филиппов были первыми, кто создал мутанты грибов под действием ионизирующего излучения в 1925 году. [8] [9] Мутагенные свойства мутагенов были впервые продемонстрированы в 1927 году, когда Герман Мюллер обнаружил, что рентгеновские лучи могут вызывать генетические мутации. у плодовых мушек , продуцирующих фенотипические мутанты, а также наблюдаемые изменения хромосом, [10] [11]видны из-за наличия увеличенных «политенных» хромосом в слюнных железах плодовой мушки. [12] Его соавтор Эдгар Альтенбург также продемонстрировал мутационный эффект УФ-излучения в 1928 году. [13] Мюллер продолжал использовать рентгеновские лучи для создания мутантов дрозофилы, которые он использовал в своих исследованиях генетики . [14] Он также обнаружил, что рентгеновские лучи не только мутируют гены у плодовых мушек [10], но также влияют на генетический состав человека. [15] [ необходим лучший источник ] Аналогичная работа Льюиса Стадлера также показала мутационный эффект рентгеновских лучей на ячмень в 1928 году,[16] и ультрафиолетовое (УФ) излучение на кукурузу в 1936 году. [17] Эффект солнечного света был ранее отмечен в девятнадцатом веке, когда сельские рабочие и моряки были более склонны к раку кожи. [18]

Химические мутагены не вызывали мутаций до 1940-х годов, когда Шарлотта Ауэрбах и Дж. М. Робсон обнаружили, что горчичный газ может вызывать мутации у плодовых мух. [19] С тех пор было идентифицировано большое количество химических мутагенов, особенно после разработки Брюсом Эймсом теста Эймса в 1970-х годах, который проверяет мутагены и позволяет предварительно идентифицировать канцерогены. [20] [21] Ранние исследования Эймса показали, что около 90% известных канцерогенов могут быть идентифицированы в тесте Эймса как мутагенные (однако более поздние исследования дали более низкие цифры), [22] [23] [24]и ~ 80% мутагенов, идентифицированных с помощью теста Эймса, также могут быть канцерогенами. [24] [25] Мутагены не обязательно являются канцерогенами, и наоборот. Например, азид натрия может быть мутагенным (и высокотоксичным), но канцерогенный эффект не обнаружен. [26]

Эффекты [ править ]

Основная статья: Мутагенез

Мутагены могут вызывать изменения в ДНК и, следовательно, генотоксичны . Они могут влиять на транскрипцию и репликацию ДНК, что в тяжелых случаях может привести к гибели клеток. Мутаген вызывает мутации в ДНК, и вредная мутация может привести к аберрантной, нарушенной или потере функции конкретного гена, а накопление мутаций может привести к раку. Следовательно, мутагены также могут быть канцерогенами. Однако некоторые мутагены проявляют свой мутагенный эффект через свои метаболиты, и поэтому то, действительно ли такие мутагены становятся канцерогенными, может зависеть от метаболических процессов в организме, а соединение, оказывающее мутагенное действие в одном организме, не обязательно может быть канцерогенным для другого. [27]

Различные мутагены по-разному действуют на ДНК. Мощные мутагены могут вызывать хромосомную нестабильность [28], вызывая хромосомные разрывы и перестройку хромосом, такую ​​как транслокация , делеция и инверсия . Такие мутагены называют кластогенами .

Мутагены также могут изменять последовательность ДНК; изменения в последовательностях нуклеиновых кислот в результате мутаций включают замену пар нуклеотидных оснований, а также вставки и делеции одного или нескольких нуклеотидов в последовательностях ДНК. Хотя некоторые из этих мутаций являются летальными или вызывают серьезное заболевание, многие из них имеют незначительные эффекты, поскольку они не приводят к изменениям остатков, которые существенно влияют на структуру и функцию белков . Многие мутации представляют собой молчащие мутации , не вызывающие видимых эффектов вообще, потому что они встречаются в некодирующих или нефункциональных последовательностях, либо они не изменяют аминокислотную последовательность из-за избыточности.из кодонов .

Некоторые мутагены могут вызывать анеуплоидию и изменять количество хромосом в клетке. Они известны как анеуплоидогены. [29]

В тесте Эймса, где в тесте используются различные концентрации химического вещества, полученная кривая доза-ответ почти всегда линейна, что позволяет предположить, что порога мутагенеза может не быть. Аналогичные результаты были получены и в исследованиях с радиацией, что указывает на то, что безопасного порога для мутагенов может не быть . Однако беспороговая модель оспаривается некоторыми аргументами в пользу порога мутагенеза, зависящего от мощности дозы . [30] [10]Некоторые предположили, что низкий уровень некоторых мутагенов может стимулировать процессы репарации ДНК и, следовательно, не обязательно может быть вредным. Более поздние подходы с чувствительными аналитическими методами показали, что могут быть нелинейные или билинейные зависимости от дозы для генотоксических эффектов, и что активация путей репарации ДНК может предотвратить возникновение мутации, возникающей из-за низкой дозы мутагена. [31]

Типы [ править ]

Мутагены могут иметь физическое, химическое или биологическое происхождение. Они могут воздействовать непосредственно на ДНК, вызывая прямое повреждение ДНК и чаще всего приводя к ошибке репликации. Однако некоторые из них могут воздействовать на механизм репликации и хромосомное разделение. Многие мутагены сами по себе не являются мутагенами, но могут образовывать мутагенные метаболиты посредством клеточных процессов, например, за счет активности системы цитохрома P450 и других оксигеназ, таких как циклооксигеназа . [32] Такие мутагены называются промутагенами .

Физические мутагены [ править ]

  • Ионизирующие излучения, такие как рентгеновские лучи , гамма-лучи и альфа-частицы, вызывают разрыв ДНК и другие повреждения. Наиболее распространенные лабораторные источники включают кобальт-60 и цезий-137 .
  • Ультрафиолетовое излучение с длиной волны выше 260 нм сильно поглощается основаниями, образуя димеры пиримидина , которые могут вызвать ошибку в репликации, если их не исправить.
  • Радиоактивный распад , такой как 14 C в ДНК, которая распадается на азот .

Химические вещества, реагирующие с ДНК [ править ]

ДНК аддукт (в центре) мутагенного метаболита из бензо [ ] пирена из табачного дыма .

Большое количество химических веществ может напрямую взаимодействовать с ДНК. Однако многие из них, такие как ПАУ, ароматические амины, бензол, не обязательно сами по себе являются мутагенными, но в результате метаболических процессов в клетках они производят мутагенные соединения.

  • Активные формы кислорода (АФК) - это могут быть супероксид , гидроксильные радикалы и перекись водорода , и большое количество этих высокореактивных форм генерируется нормальными клеточными процессами, например, как побочные продукты митохондриального транспорта электронов или перекисного окисления липидов . В качестве примера последнего, 15-гидропероксикозатетраеноковая кислота, естественный продукт клеточных циклооксигеназ и липоксигеназ, распадается с образованием 4-гидрокси-2 ( E ) -ноненаля, 4-гидроперокси-2 ( E ) -ноненаля, 4-оксо -2 ( E ) -ноненаль и цис- 4,5-эпокси-2 ( E) -деканал; эти бифункциональные электрофилы являются мутагенными в клетках млекопитающих и могут способствовать развитию и / или прогрессированию рака человека (см. 15-Гидроксикозатетраеновая кислота ). [33] Ряд мутагенов также может генерировать эти АФК. Эти АФК могут приводить к образованию многих аддуктов оснований, а также к разрывам цепей ДНК и сшивкам.
  • Дезаминирующие агенты, например азотистая кислота, которые могут вызывать переходные мутации, превращая цитозин в урацил .
  • Полициклический ароматический углеводород (ПАУ) при активации до диол-эпоксидов может связываться с ДНК и образовывать аддукты.
  • Алкилирующие агенты, такие как этилнитрозомочевина . Соединения переносят метильную или этильную группу на основания или фосфатные группы основной цепи. При алкилировании гуанин может ошибочно спариваться с тимином. Некоторые из них могут вызывать сшивание ДНК и разрывы. Нитрозамины представляют собой важную группу мутагенов, содержащихся в табаке, а также могут образовываться в копченостях и рыбе в результате взаимодействия аминов в пище с нитритами, добавленными в качестве консервантов. Другие алкилирующие агенты включают иприт и винилхлорид .
  • Ароматические амины и амиды связаны с канцерогенезом с 1895 года, когда немецкий врач Людвиг Рен обнаружил высокую заболеваемость раком мочевого пузыря среди рабочих немецкой промышленности синтетических ароматических аминов. 2-Ацетиламинофлуорен , который первоначально использовался в качестве пестицида, но также может быть обнаружен в приготовленном мясе, может вызвать рак мочевого пузыря, печени, ушей, кишечника, щитовидной железы и груди.
  • Алкалоид из растений, например, из видов барвинка , [34] может быть преобразован метаболическими процессами в активный мутаген или канцероген.
  • Бром и некоторые соединения, содержащие в своей химической структуре бром. [35]
  • Азид натрия , азидная соль, которая является обычным реагентом в органическом синтезе и компонентом многих систем автомобильных подушек безопасности.
  • Псорален в сочетании с ультрафиолетовым излучением вызывает сшивание ДНК и, следовательно, разрыв хромосом.
  • Бензол , промышленный растворитель и прекурсор при производстве лекарств, пластмасс, синтетического каучука и красителей.

Базовые аналоги [ править ]

  • Аналог основания , который может заменять основания ДНК во время репликации и вызывать переходные мутации.

Интеркалирующие агенты [ править ]

  • Интеркалирующие агенты , такие как бромид этидия и профлавин , представляют собой молекулы, которые могут вставляться между основаниями в ДНК, вызывая мутацию сдвига рамки считывания во время репликации. Некоторые из них, такие как даунорубицин, могут блокировать транскрипцию и репликацию, что делает их очень токсичными для пролиферирующих клеток.

Металлы [ править ]

Многие металлы, такие как мышьяк , кадмий , хром , никель и их соединения, могут быть мутагенными, но они могут действовать посредством ряда различных механизмов. [36] Мышьяк, хром, железо и никель могут быть связаны с производством АФК, и некоторые из них также могут изменять точность репликации ДНК. Никель также может быть связан с гиперметилированием ДНК и гистонов деацетилирования, в то время как некоторые металлы , такие как кобальт , мышьяк, никель и кадмий могут также влиять на процессы репарации ДНК , такие как ДНК ремонта рассогласования , и основания и нуклеотидной эксцизионной репарации . [37]

Биологические агенты [ править ]

  • Транспозон , участок ДНК, который подвергается автономному перемещению / размножению фрагментов. Его встраивание в хромосомную ДНК нарушает функциональные элементы генов.
  • Вирус - ДНК вируса может быть вставлена ​​в геном и нарушает генетическую функцию. Было высказано предположение, что инфекционные агенты вызывают рак еще в 1908 году Вильгельмом Эллерманом и Олуфом Бангом [38] и в 1911 году Пейтоном Роусом, который открыл вирус саркомы Рауса . [39]
  • Бактерии - некоторые бактерии, такие как Helicobacter pylori, вызывают воспаление, во время которого образуются окислительные виды, вызывающие повреждение ДНК и снижающие эффективность систем репарации ДНК, тем самым увеличивая мутации.

Защита [ править ]

Фрукты и овощи богаты антиоксидантами.
Основные статьи: Антимутаген и антиоксиданты

Антиоксиданты - важная группа антиканцерогенных соединений, которые могут помочь удалить АФК или потенциально вредные химические вещества. Они естественным образом содержатся во фруктах и овощах . [40] Примерами антиоксидантов являются витамин А и его предшественники каротиноидов , витамин С , витамин Е , полифенолы и различные другие соединения. β-каротин - это соединения красно-оранжевого цвета, которые содержатся в овощах, таких как морковь и помидоры . Витамин С может предотвратить некоторые виды рака, подавляя образование мутагенныхN-нитрозосоединения (нитрозамин). Флавоноиды , такие как EGCG в зеленом чае , также оказались эффективными антиоксидантами и могут обладать противораковыми свойствами. Эпидемиологические исследования показывают, что диета, богатая фруктами и овощами, связана с более низкой заболеваемостью некоторыми видами рака и увеличением продолжительности жизни [41], однако эффективность антиоксидантных добавок в профилактике рака в целом все еще является предметом некоторых дискуссий. [41] [42]

Другие химические вещества могут уменьшать мутагенез или предотвращать рак с помощью других механизмов, хотя для некоторых точный механизм их защитных свойств может быть неизвестен. Селен , который присутствует в овощах как питательный микроэлемент, является компонентом важных антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидаза. Многие фитонутриенты могут противодействовать действию мутагенов; например, сульфорафан , содержащийся в овощах, таких как брокколи, защищает от рака простаты . [43] Другие препараты, которые могут быть эффективными против рака, включают индол-3-карбинол из крестоцветных овощей и ресвератрол из красного вина. [44]

Эффективная мера предосторожности, которую может предпринять человек, чтобы защитить себя, - это ограничение воздействия мутагенов, таких как УФ-излучение и табачный дым. В Австралии, где люди с бледной кожей часто подвергаются воздействию сильного солнечного света, меланома является наиболее распространенным раком, диагностируемым у людей в возрасте 15–44 лет. [45] [46]

В 1981 году эпидемиологический анализ человека, проведенный Ричардом Доллом и Ричардом Пето, показал, что курение является причиной 30% случаев рака в США. [47] Также считается, что диета вызывает значительное количество раковых заболеваний, и было подсчитано, что около 32% смертей от рака можно избежать, изменив диету. [48] Мутагены, обнаруженные в пищевых продуктах, включают микотоксины из пищевых продуктов, зараженных грибковыми наростами, такие как афлатоксины, которые могут присутствовать в зараженном арахисе и кукурузе; гетероциклические амины, образующиеся в мясе при приготовлении при высокой температуре; ПАУ в обугленном мясе и копченой рыбе, а также в маслах, жирах, хлебе и крупах; [49]и нитрозамины, образующиеся из нитритов, используемых в качестве консервантов в вяленом мясе, таком как бекон ( аскобат , который добавляют в вяленое мясо, однако, снижает образование нитрозаминов). [40] Излишне подрумяненные крахмалистые продукты, такие как хлеб, печенье и картофель, могут генерировать акриламид - химическое вещество, которое, как показали исследования на животных, вызывает рак. [50] [51] Чрезмерное употребление алкоголя также связано с раком; возможные механизмы его канцерогенности включают образование возможного мутагенного ацетальдегида и индукцию цитохрома P450.система, которая, как известно, производит мутагенные соединения из промутагенов. [52]

В отношении определенных мутагенов, таких как опасные химические вещества и радиоактивные материалы, а также инфекционных агентов, которые, как известно, вызывают рак, для контроля над ними необходимы государственные законы и регулирующие органы. [53]

Тестовые системы [ править ]

Было разработано много различных систем для обнаружения мутагена. [54] [55] Системы животных могут более точно отражать метаболизм человека, однако они дороги и требуют много времени (для завершения может потребоваться около трех лет), поэтому они не используются в качестве первого скрининга на мутагенность или канцерогенность.

Бактериальный [ править ]

Основная статья: тест Эймса
  • Тест Эймса - это наиболее часто используемый тест, и в нем используются штаммы Salmonella typhimurium , дефицитные по биосинтезу гистидина . Тест проверяет мутанты, которые могут вернуться к дикому типу. Это простой, недорогой и удобный начальный экран для мутагенов.
  • Устойчивость к 8-азагуанину в S. typhimurium - аналогично тесту Эймса, но вместо обратной мутации он проверяет наличие прямой мутации, которая придает устойчивость к 8-азагуанину в ревертантном штамме гистидина.
  • Системы Escherichia coli. Система обнаружения как прямой, так и обратной мутации была модифицирована для использования в E. coli . Мутант с дефицитом триптофана используется для обратной мутации, тогда как полезность галактозы или устойчивость к 5-метилтриптофану может использоваться для прямой мутации.
  • Ремонт ДНК - штаммы E. coli и Bacillus subtilis , дефицитные по репарации ДНК, можно использовать для обнаружения мутагенов по их влиянию на рост этих клеток через повреждение ДНК.

Дрожжи [ править ]

Системы, подобные тесту Эймса, были разработаны на дрожжах. Обычно используется Saccharomyces cerevisiae . Эти системы могут проверять прямые и обратные мутации, а также рекомбинантные события.

Дрозофила [ править ]

Рецессивный летальный тест, связанный с полом - в этом тесте используются самцы линии с желтым телом. Ген желтого тела лежит на Х-хромосоме. Дрозофилы питаются тестируемыми химическими веществами, а потомство разделяется по полу. Выжившие самцы скрещиваются с самками того же поколения, и если во втором поколении самцов с желтыми телами не обнаружено, это будет означать, что произошла летальная мутация Х-хромосомы.

Анализы растений [ править ]

Такие растения, как Zea mays , Arabidopsis thaliana и Tradescantia , использовались в различных тестах на мутагенность химических веществ.

Анализ клеточной культуры [ править ]

Линии клеток млекопитающих, такие как клетки V79 китайского хомячка, клетки яичника китайского хомячка (СНО) или клетки лимфомы мыши, могут быть использованы для тестирования на мутагенез. Такие системы включают в себя HPRT анализ устойчивости к 8-азагуанину или 6-тиогуанину и уабаин -resistance (OUA) анализу .

Первичные гепатоциты крысы также можно использовать для измерения восстановления ДНК после повреждения ДНК. Мутагены могут стимулировать незапланированный синтез ДНК, что приводит к более окрашенному ядерному материалу в клетках после воздействия мутагенов.

Системы проверки хромосом [ править ]

Эти системы проверяют наличие крупномасштабных изменений в хромосомах и могут использоваться с культурами клеток или в тестах на животных. Хромосомы окрашиваются и наблюдаются на предмет изменений. Обмен сестринскими хроматидами - это симметричный обмен хромосомного материала между сестринскими хроматидами, который может коррелировать с мутагенным или канцерогенным потенциалом химического вещества. В тесте на микроядер клетки исследуются на наличие микроядер, которые представляют собой фрагменты или хромосомы, оставшиеся в анафазе, и, следовательно, это тест на наличие кластогенных агентов, вызывающих разрывы хромосом. Другие тесты могут проверять различные хромосомные аберрации, такие как хроматидные и хромосомные разрывы и делеции, транслокации и плоидность.

Системы тестирования на животных [ править ]

Грызуны обычно используются в испытаниях на животных . Испытываемые химические вещества обычно вводятся с едой и питьевой водой, но иногда через кожный зонд., или путем ингаляции, и осуществляется на протяжении большей части жизни грызунов. В тестах, проверяющих наличие канцерогенов, сначала определяется максимально переносимая доза, затем диапазон доз вводится примерно 50 животным в течение условной продолжительности жизни животного в два года. После смерти животных исследуют на наличие опухолей. Однако различия в метаболизме между крысами и людьми означают, что человек не может точно так же реагировать на мутаген, и дозы, которые вызывают опухоли в тесте на животных, также могут быть необоснованно высокими для человека, то есть эквивалентное количество, необходимое для образования опухолей у человека. может намного превосходить то, с чем человек может столкнуться в реальной жизни.

Мышей с рецессивными мутациями видимого фенотипа также можно использовать для проверки мутагенов. Самки с рецессивной мутацией, скрещенные с самцами дикого типа, дадут тот же фенотип, что и самцы дикого типа, и любое наблюдаемое изменение фенотипа будет указывать на то, что произошла мутация, вызванная мутагеном.

Мышей также можно использовать для доминирующих летальных анализов, при которых отслеживается ранняя гибель эмбрионов. Самцов мышей обрабатывают исследуемыми химическими веществами, спаривают с самками, затем самок забивают перед родами, и ранние гибели плода подсчитываются в рогах матки .

Анализ трансгенных мышей с использованием линии мышей, инфицированных вирусным челночным вектором, является другим методом тестирования мутагенов. Животных сначала обрабатывают предполагаемым мутагеном, затем выделяют ДНК мыши, выделяют фаговый сегмент и используют для заражения E. coli . При использовании метода, аналогичного сине-белому экрану , бляшки, образованные ДНК, содержащей мутацию, становятся белыми, а бляшки без них - синими.

В противораковой терапии [ править ]

Многие мутагены очень токсичны для пролиферирующих клеток и часто используются для уничтожения раковых клеток. В химиотерапии можно использовать алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и цисплатин , а также интеркалирующий агент, такой как даунорубицин и доксорубицин . Однако из-за их воздействия на другие клетки, которые также быстро делятся, они могут иметь побочные эффекты, такие как выпадение волос и тошнота. Исследования более точных методов лечения могут уменьшить такие побочные эффекты. Ионизирующие излучения используются в лучевой терапии .

В художественной литературе [ править ]

В научной фантастике мутагены часто представляют как вещества, способные полностью изменить форму получателя или наделить его сверхспособностями. Мощные излучения являются агентами мутации для супергероев из « Фантастической четверки» Marvel Comics , Сорвиголовы и Халка , в то время как во франшизе « Черепашки-ниндзя » мутаген является химическим агентом, также называемым «слизью», а для нелюдей мутаген является мутагеном. Terrigen Mist . Мутагены также присутствуют в таких видеоиграх, как Cyberia , The Witcher , Metroid Prime: Trilogy , Сопротивление: Fall of Man , Resident Evil , Infamous , Freedom Force , Command & Conquer , Gears of War 3 , StarCraft , BioShock , Fallout и Maneater . В фильмах о «ядерных монстрах» 1950-х годов ядерное излучение мутирует людей и обычных насекомых, часто до огромных размеров и агрессивности; эти фильмы включают Годзиллу , они ! , Атака 50-футовой женщины , Тарантул! , и Удивительный колоссальный человек .

См. Также [ править ]

  • Антимутаген
  • Канцероген
  • Ремонт ДНК
  • Этилметансульфонат (EMS)
  • Генетика
  • Генотоксичность
  • Мутация
  • Пестицид
  • Тератология

Ссылки [ править ]

  1. ^ Papavramidou N, Papavramidis T, Деметриу T (март 2010). «Древнегреческие и греко-римские методы в современном хирургическом лечении рака» . Анналы хирургической онкологии . 17 (3): 665–7. DOI : 10,1245 / s10434-009-0886-6 . PMC  2820670 . PMID  20049643 .
  2. ^ a b Луч, А. "Природа и воспитание - уроки химического канцерогенеза: химические канцерогены - от прошлого к настоящему" . www.medscape.com . Архивировано 19 марта 2011 года.
  3. ^ Хилл J (1761). Предостережения против неумеренного употребления нюхательного табака: основаны на известных качествах табачного растения: и о последствиях, которые он должен производить, когда таким образом попадает в организм: и применяются в случаях, когда люди серьезно умерли от болезней, стали причиной или стали неизлечимыми. по его использованию . Лондон: Отпечатано для Болдуина Р. и Джексона Дж.
  4. Перейти ↑ Brown JR, Thornton JL (январь 1957 г.). «Персивалл Потт (1714-1788) и рак мошонки у трубочистов» . Британский журнал промышленной медицины . 14 (1): 68–70. DOI : 10.1136 / oem.14.1.68 . PMC 1037746 . PMID 13396156 .  
  5. ^ Yamagawa K, Итикава K (1915). "Experimentelle Studie über die Pathogenese der Epithelialgeschwülste". Mitteilungen aus der Medizinischen Fakultät der Kaiserlichen Universität zu Tokyo . 15 : 295–344. DOI : 10.11501 / 1675887 .
  6. ^ Кук JW, Hewett CL, Hieger I (1933). «Выделение ракового углеводорода из каменноугольной смолы». J. Chem. Soc. 24 : 395–405. DOI : 10.1039 / JR9330000395 .
  7. ^ Kathren RL (декабрь 2002). «Историческое развитие линейной непороговой модели доза-реакция в приложении к излучению» . Обзор права Университета Нью-Гэмпшира . 1 (1).
  8. ^ « » Русский след «в открытии структуры ДНК» . НАУКА из первых рук . 3 (N2). ИНФОЛИО. 2004. Архивировано 18 августа 2017 года.
  9. Перейти ↑ Böhme H (1961). "Angewandte Mikrobiologie". В Bünning E, Gäumann E (ред.). Bericht über das Jahr 1960 (на немецком языке). 23 . Берлин: Springer Verlag. С. 502–509. DOI : 10.1007 / 978-3-642-94810-7_40 . ISBN 978-3-642-94811-4. Bereits kurz nach der Entdeckung der Möglichkeit einer Auslösung von Mutationen durch ionisierende Strahlen (Nadson u. Filippov 1925, 1928; Muller 1927)
  10. ^ a b c Calabrese EJ (декабрь 2011 г.). «Нобелевская лекция Мюллера о доза-реакция ионизирующего излучения: идеология или наука?» (PDF) . Архив токсикологии . 85 (12): 1495–8. DOI : 10.1007 / s00204-011-0728-8 . PMID 21717110 . S2CID 4708210 . Архивировано 2 августа 2017 года (PDF) .   
  11. ^ Мюллер HJ (июль 1927). «Искусственная трансмутация гена» (PDF) . Наука . 66 (1699): 84–7. Bibcode : 1927Sci .... 66 ... 84M . DOI : 10.1126 / science.66.1699.84 . PMID 17802387 . Архивировано (PDF) из оригинала 30 октября 2012 года.  
  12. ^ Гриффитс AJ, Уэсслер СР, Кэрролл СО, Doebley J (2012). Введение в генетический анализ (10-е изд.). WH Freeman. п. 255. ISBN 978-1-4292-7634-4.
  13. ^ Альтенбург E (1928). "Предел частоты излучения, эффективный при производстве мутаций". Являюсь. Nat. 62 (683): ​​540–545. DOI : 10.1086 / 280230 . JSTOR 2457052 . S2CID 83653780 .   
  14. ^ Crow JF, Abrahamson S (декабрь 1997). «Семьдесят лет назад: мутация становится экспериментальной» . Генетика . 147 (4): 1491–6. DOI : 10.1093 / генетика / 147.4.1491 . PMC 1208325 . PMID 9409815 .  
  15. Перейти ↑ Campbell NA, Reece JB (2005). Биология (7-е изд.). Сан-Франциско, Калифорния: ISBN Pearson Education, Inc. 978-0805371468.
  16. ↑ Stadler LJ (август 1928 г.). «Мутации в ячмене, вызванные рентгеновскими лучами и радием». Наука . 68 (1756): 186–7. Bibcode : 1928Sci .... 68..186S . DOI : 10.1126 / science.68.1756.186 . PMID 17774921 . 
  17. ^ Stadler LJ , Спрэг GF (октябрь 1936). «Генетические эффекты ультрафиолетового излучения на кукурузу: I. Нефильтрованное излучение» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 22 (10): 572–8. Bibcode : 1936PNAS ... 22..572S . DOI : 10.1073 / pnas.22.10.572 . PMC 1076819 . PMID 16588111 .  
  18. ^ Hockberger PE (декабрь 2002). «История ультрафиолетовой фотобиологии человека, животных и микроорганизмов» . Фотохимия и фотобиология . 76 (6): 561–79. DOI : 10.1562 / 0031-8655 (2002) 0760561AHOUPF2.0.CO2 . PMID 12511035 . S2CID 222100404 . Архивировано 17 ноября 2011 года.  
  19. Перейти ↑ Auerbach C , Robson JM, Carr JG (март 1947 г.). «Химическое производство мутаций». Наука . 105 (2723): 243–7. Bibcode : 1947Sci ... 105..243A . DOI : 10.1126 / science.105.2723.243 . PMID 17769478 . 
  20. Перейти ↑ Ames BN, Lee FD, Durston WE (март 1973). «Усовершенствованная бактериальная тест-система для обнаружения и классификации мутагенов и канцерогенов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 70 (3): 782–6. Bibcode : 1973PNAS ... 70..782A . DOI : 10.1073 / pnas.70.3.782 . PMC 433358 . PMID 4577135 .  
  21. ↑ Эймс Б.Н. (май 1979 г.). «Определение химических веществ в окружающей среде, вызывающих мутации и рак». Наука . 204 (4393): 587–93. Bibcode : 1979Sci ... 204..587A . DOI : 10.1126 / science.373122 . JSTOR 1748159 . PMID 373122 .  
  22. ^ Макканн Дж, Чой Э, Ямасаки Э и др. (Декабрь 1975 г.). «Обнаружение канцерогенов как мутагенов в тесте на сальмонеллы / микросомы: анализ 300 химических веществ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (12): 5135–9. Bibcode : 1975PNAS ... 72.5135M . DOI : 10.1073 / pnas.72.12.5135 . PMC 388891 . PMID 1061098 .  
  23. ^ Макканн Дж, Голд Л.С., Хорн Л. и др. (1988). «Статистический анализ данных тестов на сальмонеллу и сравнение с результатами тестов на рак животных» (PDF) . Мутационные исследования . 205 (1–4): 183–95. DOI : 10.1016 / 0165-1218 (88) 90017-1 . PMID 3285186 . Архивировано из оригинального (PDF) 30 октября 2012 года.  
  24. ^ a b Дункель В.К., Зейгер Э., Брусик Д. и др. (1985). «Воспроизводимость анализов микробной мутагенности: II. Тестирование канцерогенов и неканцерогенов в Salmonella typhimurium и Escherichia coli». Мутагенез окружающей среды . 7 Дополнение 5 (приложение 5): 1–248. DOI : 10.1002 / em.2860070902 . PMID 3905369 . 
  25. Перейти ↑ Benigni R, Bossa C (май 2011 г.). «Альтернативные стратегии оценки канцерогенности: эффективный и упрощенный подход, основанный на анализах мутагенности in vitro и трансформации клеток» (PDF) . Мутагенез . 26 (3): 455–60. DOI : 10,1093 / mutage / ger004 . PMID 21398403 . Архивировано (PDF) из оригинала 30 октября 2012 года.  
  26. ^ «Исследования токсикологии и канцерогенеза азида натрия у крыс F344 / N» (PDF) . nih.gov (технический отчет). NIH . 1991. Архивировано (PDF) из оригинала 23 октября 2011 года.
  27. ^ Аллен Дж. В., ДеВиз Г. К., Гибсон Дж. Б. и др. (Январь 1987 г.). «Повреждение синаптонемного комплекса как мера химического мутагенного воздействия на половые клетки млекопитающих». Мутационные исследования . 190 (1): 19–24. DOI : 10.1016 / 0165-7992 (87) 90076-5 . PMID 3099192 . 
  28. Перейти ↑ Huang L, Snyder AR, Morgan WF (сентябрь 2003 г.). «Радиационно-индуцированная геномная нестабильность и ее последствия для радиационного канцерогенеза» . Онкоген . 22 (37): 5848–54. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206697 . PMID 12947391 . 
  29. ^ Дуесберг P, Rasnick D (октябрь 2000). «Анеуплоидия, соматическая мутация, которая делает рак самостоятельным видом». Подвижность клеток и цитоскелет . 47 (2): 81–107. DOI : 10.1002 / 1097-0169 (200010) 47: 2 <81 :: АИД-СМ1> 3.0.CO; 2- # . PMID 11013390 . 
  30. ^ «Калабрезе говорит, что ошибка привела к принятию модели LNT в токсикологии» . Phys.org . 2017. Архивировано 1 августа 2017 года . Дата обращения 24 января 2019 . Калабрезе говорит, что ошибка привела к принятию модели LNT в токсикологии.
  31. ^ Klapacz J, Pottenger LH, Engelward BP и др. (2016). «Вклад путей репарации и повреждения ДНК в нелинейные генотоксические реакции алкилирующих агентов» . Исследования мутаций / Обзоры исследований мутаций . 767 : 77–91. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2015.11.001 . PMC 4818947 . PMID 27036068 .  
  32. ^ Kim D, Guengerich FP (2005). «Активация цитохромом Р450 ариламинов и гетероциклических аминов». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 27–49. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100010 . PMID 15822170 . 
  33. ^ Ли Ш., Уильямс М. В., Дюбуа Р. Н. и др. (Август 2005 г.). «Циклооксигеназа-2-опосредованное повреждение ДНК» . Журнал биологической химии . 280 (31): 28337–46. DOI : 10.1074 / jbc.M504178200 . PMID 15964853 . 
  34. Перейти ↑ Lipp HP, Hartmann JT, Stanley A (2005). «45 - Цитостатические препараты». В Аронсоне JK (ред.). Побочные эффекты лекарств Ежегодник . Ежегодные побочные эффекты наркотиков ...: Ежегодный всемирный обзор новых данных и тенденций . 28 . Эльзевир. С. 538–551. DOI : 10.1016 / S0378-6080 (05) 80467-2 . ISBN 9780444515711. ISSN  0378-6080 .
  35. ^ Хендерсон Дж. П., Бьюн Дж., Уильямс М. В. и др. (Март 2001 г.). «Производство бромирующих промежуточных соединений миелопероксидазой. Путь трансгалогенирования для создания мутагенных азотистых оснований во время воспаления» . Журнал биологической химии . 276 (11): 7867–75. DOI : 10.1074 / jbc.M005379200 . PMID 11096071 . 
  36. ^ Валько М, Моррис Н, Кронин МТ (2005). «Металлы, токсичность и окислительный стресс» (PDF) . Современная лекарственная химия . 12 (10): 1161–208. CiteSeerX 10.1.1.498.2796 . DOI : 10.2174 / 0929867053764635 . PMID 15892631 . Архивировано 24 августа 2015 года (PDF) .   
  37. ^ «Руководство по оценке риска для здоровья металлов - мутагенность» (PDF) . EBRC . 2007. Архивировано из оригинального (PDF) 12 апреля 2012 года.
  38. ^ Ellermann V .; Банг О. (1908). "Experimentelle Leukämie bei Hühnern". Zentralbl. Бактериол. Parasitenkd. Инфекциикр. Hyg. Abt. Ориг . 46 : 595–609.
  39. ^ Рауса P (апрель 1911). «Саркома птицы, передаваемая агентом, отделимым от опухолевых клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 13 (4): 397–411. DOI : 10,1084 / jem.13.4.397 . PMC 2124874 . PMID 19867421 .  
  40. ^ a b Национальный исследовательский совет, США (1996). Канцерогены и антиканцерогены в рационе человека . Вашингтон, округ Колумбия: Национальная академия прессы. ISBN 978-0-309-05391-4.
  41. ^ а б Долара П., Бигагли Э, Коллинз А. (октябрь 2012 г.). «Антиоксидантные витамины и минеральные добавки, увеличение продолжительности жизни и заболеваемость раком: критический комментарий». Европейский журнал питания . 51 (7): 769–81. DOI : 10.1007 / s00394-012-0389-2 . PMID 22684632 . S2CID 36973911 .  
  42. ^ Ли К., Каакс Р., Линсейсен Дж. И др. (Июнь 2012 г.). «Витаминно-минеральные добавки и рак, сердечно-сосудистые заболевания и смертность от всех причин в немецкой перспективной когорте (EPIC-Heidelberg)» (PDF) . Европейский журнал питания . 51 (4): 407–13. DOI : 10.1007 / s00394-011-0224-1 . PMID 21779961 . S2CID 1692747 .   
  43. ^ Гиббс А., Шварцман Дж., Дэн В. и др. (Сентябрь 2009 г.). «Сульфорафан дестабилизирует рецептор андрогенов в клетках рака простаты, инактивируя гистондеацетилазу 6» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (39): 16663–8. Bibcode : 2009PNAS..10616663G . DOI : 10.1073 / pnas.0908908106 . PMC 2757849 . PMID 19805354 .  
  44. ^ Гуллетт Н.П., Рухул Амин А.Р., Байрактар ​​С. и др. (Июнь 2010 г.). «Профилактика рака натуральными соединениями». Семинары по онкологии . 37 (3): 258–81. DOI : 10,1053 / j.seminoncol.2010.06.014 . PMID 20709209 . 
  45. ^ "Факты и цифры рака кожи" . Онкологический совет . Архивировано из оригинального 10 августа 2012 года . Дата обращения 2 июля 2010 .
  46. Перейти ↑ Callaway, E (2008). «Ген тонуса кожи может предсказать риск рака» . Новый ученый . Архивировано 24 апреля 2015 года . Дата обращения 24 января 2019 .
  47. ↑ Doll R, Peto R (июнь 1981 г.). «Причины рака: количественные оценки предотвратимых рисков рака в Соединенных Штатах сегодня». Журнал Национального института рака . 66 (6): 1191–308. DOI : 10.1093 / JNCI / 66.6.1192 . PMID 7017215 . 
  48. ^ Виллетт WC (ноябрь 1995). «Диета, питание и рак, которого можно избежать» . Перспективы гигиены окружающей среды . 103 Дополнение 8 (Дополнение 8): 165–70. DOI : 10.1289 / ehp.95103s8165 . PMC 1518978 . PMID 8741778 .  
  49. ^ Научный комитет по пищевым продуктам (4 декабря 2002 г.). «Полициклические ароматические углеводороды - присутствие в пищевых продуктах, воздействие диеты и влияние на здоровье» (PDF) . Европейская комиссия . Архивировано 19 мая 2011 года из оригинального (PDF) . Проверено 21 августа 2010 .
  50. ^ Сиддик, Харун (23 января 2017). «Жареный картофель и слишком коричневые тосты могут вызвать рак, - утверждают власти» . Хранитель . Архивировано 23 января 2017 года.
  51. ^ Tareke E Ридберг P, Карлссон P, S Eriksson, Törnqvist M (август 2002). «Анализ акриламида, канцерогена, образующегося в нагретых пищевых продуктах». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 50 (17): 4998–5006. DOI : 10.1021 / jf020302f . PMID 12166997 . 
  52. ^ Pöschl G, Seitz HK (2004). «Алкоголь и рак» (PDF) . Алкоголь и алкоголизм . 39 (3): 155–65. DOI : 10,1093 / alcalc / agh057 . PMID 15082451 .  
  53. ^ Milunsky А, Ханан GJ (1980). Генетика и закон II . Бостон, Массачусетс: Springer США. ISBN 978-1-4613-3080-6.
  54. Перейти ↑ Hodgson E (2004). «Глава 21». Учебник современной токсикологии (3-е изд.). Джон Вили и сыновья. ISBN 978-0-471-26508-5.
  55. Перейти ↑ Williams PL, James RC, Roberts SM (2000). Принципы токсикологии - экологические и промышленные применения (2-е изд.). Джон Вили и сыновья. ISBN 978-0-471-29321-7.