Лимфопоэз

Лимфопоэз (lĭm'fō-poi-ē'sĭs) (или лимфоцитопоэз ) - это образование лимфоцитов , одного из пяти типов белых кровяных телец (WBC). ^[1] Это более формально известно как лимфоидный гемопоэз .

Нарушение лимфопоэза может привести к ряду лимфопролиферативных заболеваний , таких как лимфомы и лимфолейкозы .

Терминология [ править ]

Лимфоциты считаются лимфоцитами лимфоидной линии, в отличие от других линий клеток крови, таких как миелоидная линия и линия эритроидной линии.

Пионер иммунологии Эли Мечников

Номенклатура , система правильного наименования вещей, в этом случае нетривиальна, потому что, хотя лимфоциты обнаруживаются в кровотоке и происходят из костного мозга , они в основном принадлежат отдельной лимфатической системе, которая взаимодействует с кровообращением.

Лимфопоэз в настоящее время обычно используется взаимозаменяемо с термином «лимфоцитопоэз» - образование лимфоцитов - но другие источники могут различать эти два понятия, утверждая, что «лимфопоэз» дополнительно относится к созданию лимфатической ткани , в то время как «лимфоцитопоэз» относится только к созданию клеток. в этой ткани. В настоящее время лимфопоэз редко относится к созданию лимфатических тканей.

Миелопоэз относится к «генерации клеток миелоидной линии», а эритропоэз - к «генерации клеток эритроидной линии» и т. Д., Поэтому возникло параллельное использование, при котором лимфопоэз относится к «образованию клеток лимфоидной линии».

Наблюдения за более чем 100-летними исследованиями пролили свет на два великих класса лейкоцитов - миелоидные и лимфоидные - и в результате этих исследований были достигнуты большие успехи в медицине и науке. Было естественным спросить, откуда возникли эти два великих класса клеток, и после долгой работы были выделены и определены два типа клеток с некоторыми сильными свойствами стволовых клеток - CMP, общий миелоидный предшественник и CLP, общий лимфоидный предшественник мышей. ^[2] Но наука - это аддитивная игра, и в конечном итоге были найдены ее прародители.не были уникальными, и, кроме того, две большие семейства миелоидных и лимфоидных не были отдельными, а скорее двумя частично переплетенными родословными. Это больше, чем просто номенклатура, это новая наука, которая ставит сложные задачи, но при этом открывает новые горизонты бионауки и обещает скорейшее решение проблем частного и общественного здравоохранения. И это дает представление о природе избыточности и дублирования в иммунной системе и подсказывает, как использовать это с пользой.

Цель [ править ]

Частичная потеря или потеря функции любого типа лейкоцитов - серьезная проблема для здоровья, а лимфопоэз абсолютно необходим для жизни. Зрелые лимфоциты являются важной частью иммунной системы, которая (за исключением B- и T-клеток памяти) имеет короткую жизнь, измеряемую днями или неделями, и должна непрерывно генерироваться на протяжении всей жизни путем деления и дифференциации клеток, таких как общие лимфоидные предшественники ( CLP) у мышей. Если бы эта система вышла из строя, организм был бы в значительной степени незащищен от инфекции.

Набор, включающий клетки CLP и аналогичные предшественники, сами являются потомками плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток (pHSC), которые способны генерировать все типы клеток полной системы клеток крови. ^[3] Несмотря на их замечательную способность генерировать полный набор лимфоцитов, большинство клеток-предшественников не являются настоящими стволовыми клетками и должны постоянно обновляться путем дифференцировки из стволовых клеток pHSC. ^[4]

Многие клетки - предшественники, также упоминаются как транзитные клетки , ^{[5] [6]} также иногда называемые транзитные усилительных клетки , значение этого термина в том , что транзит клетка может найден новый подраздел происхождение , но число полученных клеток строго ограничено (хотя, возможно, очень большие, даже триллионы, но все же конечные), и линия прерывается клетками, которые отмирают (в результате апоптоза ) или остаются клетками, которые больше не могут делиться. Примерами таких клеток являются КОЕ (колониеобразующие единицы - называемые таковыми из-за их способности образовывать колонии in vitro в искусственной среде), такие как КОЕ-Т. ^[7]

У мышей трансплантация одной клетки pHSC может восстановить сублетально облученного хозяина (т.е. мышь, которая была облучена таким образом, что все лейкоциты были убиты) всеми этими линиями клеток, включая все типы лимфоцитов через CLP. Об этом известно более 40 лет.

Лимфопоэз продолжается на протяжении всей жизни, поэтому клетки-предшественники и их родительские стволовые клетки должны всегда присутствовать. ^[8]

Обзор [ править ]

В случае млекопитающих, таких как человек, лимфопоэз начинается с ограниченного пассивного обеспечения матерью лимфоцитов и значительного количества иммуноглобулина G, которые проходят через плаценту и попадают в плод, чтобы обеспечить некоторую защиту от патогенов , а также лейкоцитов, которые поступают из грудного молока и попадают в кровоток. через пищеварительный тракт. ^[9] Это часто неэффективно для предотвращения инфекций у новорожденных. ^[10]

Однако на ранних сроках беременности развивающийся эмбрион начинает свой собственный лимфопоэз из печени плода . Лимфопоэз также возникает из желточного мешка . ^[11] В этом отличие от взрослых, где все лимфоциты происходят из костного мозга. ^[12]

Существует четыре основных типа лимфоцитов, множество подтипов и сотни или тысячи типов лимфоцитов, которые были идентифицированы учеными. Все они возникают в результате нормального или ненормального лимфопоэза, за исключением некоторых искусственных штаммов, созданных в лаборатории путем развития существующих штаммов. Хотя лимфоциты обычно считаются зрелыми (как видно из анализов крови), они определенно не инертны, но могут перемещаться по телу в любое место, где это необходимо; а когда возникает такая потребность, могут возникнуть новые раунды «нижнего» лимфопоэза, такие как размножение и дифференцировка клеток, в сочетании с интенсивной митотической и метаболической активностью .

Это непростая тема. В своей работе 1976 года « Иммунология, старение и рак», иммунолог и лауреат Нобелевской премии сэр Фрэнк Макфарлейн Бернет предположил, что однажды иммунная система может оказаться такой же сложной, как и нервная система. Поскольку производство лимфоцитов настолько близко к центральной роли иммунного ответа, разумно подойти к его изучению с некоторой скромностью перед лицом задачи, хотя есть общие принципы, которые помогают в понимании.

Процесс [ править ]

Лимфопоэз можно рассматривать в математическом смысле как рекурсивный процесс деления клеток, а также как процесс дифференциации, измеряемый изменениями свойств клеток.

• Учитывая, что лимфоциты возникают из определенных типов ограниченных стволовых клеток, которые мы можем назвать P (от предшественника), такие клетки могут делиться несколькими способами. Это общие принципы ограниченных стволовых клеток. ^[13]

Если рассматривать P как «материнскую» клетку, но не как настоящую стволовую клетку, она может разделиться на две новые клетки, которые сами по себе идентичны, но в некоторой степени отличаются от материнской. Или материнская клетка P может неравномерно разделиться на две новые дочерние клетки, каждая из которых отличается друг от друга, а также от материнской.

Любая дочерняя клетка обычно имеет новые специализированные способности, и если она способна делиться, она сформирует новую суб-линию. Отличие дочерней клетки от материнской может быть большим, но может быть и гораздо меньшим, даже незначительным. Чего не делает материнская P-клетка, так это деления на две новые P-материнские клетки или мать и дочь; это предмет наблюдения, поскольку известно, что такие ограниченные клетки-предшественники не самообновляются.

• Существует своего рода исключение, когда дочерние клетки на каком-то уровне клона могут делиться несколько раз, чтобы сформировать более, казалось бы, идентичные клетки, но затем неизбежно будет происходить дальнейшая дифференцировка и деление, пока не будет достигнута последняя стадия, на которой дальнейшее деление произойти не может линия клеточного типа наконец созрела. Примером зрелости является плазматическая клетка из линии B-клеток, которая продуцирует большое количество антител, но не может делиться и в конечном итоге умирает через несколько дней или недель.
• Предшественник CLP мыши или предшественник MLP человека дифференцируются в лимфоциты, сначала становясь лимфобластом (Medical Immunology, стр. 10). Затем он еще несколько раз делится, чтобы стать пролимфоцитом, который имеет специфические маркеры клеточной поверхности, уникальные для (1) Т-клетки или (2) В-клетки . Предшественник также может дифференцироваться в (3) естественные клетки-киллеры (NK) и (4) дендритные клетки .
• Т-клетки, В-клетки и NK-клетки (и все другие врожденные лимфоидные клетки ) уникальны для семейства лимфоцитов, а дендритные клетки - нет. Дендритные клетки идентичного внешнего вида, но с разными маркерами распространены по всему телу и происходят от лимфоидных или миелоидных клонов, но эти клетки могут иметь несколько разные задачи и могут располагаться преимущественно в разных местах. ^[14] (Пересмотреть в свете нового исследования) Это открытый вопрос; кроме того, разные клоны дендритных клеток могут иметь разные «задачи» и оставаться в разных «местах». ^[15]

Т- и В-лимфоциты неразличимы под микроскопом . Неактивные B- и T-клетки настолько невыразительны, с небольшим количеством цитоплазматических органелл и в основном неактивным хроматином, что до учебников 1960-х годов можно было описать эти клетки, которые сейчас находятся в центре внимания иммунологии, как не имеющие известной функции! ^[16]

Однако Т- и В-лимфоциты представляют собой очень разные клеточные линии, и они «растут» в разных частях тела. Они выполняют в организме совершенно разные (хотя и кооперативные) функции. Не было обнаружено никаких доказательств того, что Т- и В-клетки могут когда-либо преобразовываться. Т- и В-клетки биохимически различны, и это отражается в различных маркерах и рецепторах, которыми они обладают на поверхности своих клеток. Похоже, это верно для всех позвоночных, хотя есть много различий в деталях между видами.

• Независимо от того, являются ли CLP (мышиные) или MLP или небольшой набор близкородственных клеток-предшественников заслугой в создании обилия лимфоцитов, одни и те же лимфоидные предшественники могут по-прежнему генерировать некоторые клетки, которые явно являются миелоидными.

Лимфопоэз для Т-клеток [ править ]

Т-клетки образуются в костном мозге, а затем мигрируют в кору тимуса, чтобы пройти созревание в среде, свободной от антигенов, в течение примерно одной недели, при этом только 2-4% Т-клеток добиваются успеха. Остальные 96-98% Т - клетки умирают от апоптоза и фагоцитоз с помощью макрофагов в тимусе. Так много тимоцитов (Т-лимфоцитов) погибают в процессе созревания, потому что проводится интенсивный скрининг, чтобы убедиться, что каждый тимоцит обладает способностью распознавать собственный пептид: комплекс self-MHC ^[17] и самотолерантность . Апоптозированный тимоцит умирает и быстро перерабатывается.

По достижении зрелости существует несколько форм тимоцитов, включая ^[18]

• Т-хелпер (необходим для активации других клеток, таких как В-клетки и макрофаги),
• Т-цитотоксические (которые убивают инфицированные вирусом клетки),
• Т-память (Т-клетки, которые запоминают ранее встреченные антигены) и
• Т-супрессорные клетки (которые смягчают иммунный ответ других лейкоцитов). Также называемые Т-регуляторными клетками (Treg)

Когда Т-клетки активируются, они претерпевают ряд дальнейших изменений. Небольшой покоящийся Т-лимфоцит быстро подвергается бластогенной трансформации в большой лимфоцит (13-15 мкм). Этот большой лимфоцит (известный в данном контексте как лимфобласт ) затем несколько раз делится, чтобы произвести увеличенную популяцию средних (9–12 мкм) и малых лимфоцитов (5–8 мкм) с одинаковой антигенной специфичностью . ^[19] Окончательно активированные и дифференцированные Т-лимфоциты снова морфологически неотличимы от небольших лимфоцитов в состоянии покоя. Таким образом, в анализах крови можно последовательно отметить следующие состояния развития:

1. Пролимфоцит
2. Большой лимфоцит
3. Малый лимфоцит

Базовая карта лимфопоэза Т-клеток

Эта базовая карта формирования Т-клеток в последовательности упрощена и похожа на описания в учебниках и может не отражать последние исследования (Медицинская иммунология, стр. 119).

В тимусе

• MLP
• ETP
• DN1
• (B; Mφ)
• DN2
  • (DC; NK)
• DN3
  • (γδ)
• DN4
• DP
  • (TNK; CD4; CD8; Treg)

На Периферии

• (Th1; Th2)

Развитие Т-клеток [ править ]

В отличие от других лимфоидных клонов, развитие Т-клеток происходит почти исключительно в тимусе. Т-лимфопоэз не происходит автоматически, но требует сигналов, генерируемых стромальными клетками тимуса . Определено несколько стадий, на которых для продолжения развития Т-клеток требуются специфические регуляторы и факторы роста. Позже, в процессе развития Т-клеток и их созревания, эти же регуляторные факторы снова используются, чтобы влиять на специализацию Т-клеток.

Т-клетки уникальны среди популяций лимфоцитов по своей способности к дальнейшей специализации в качестве зрелых клеток и стать еще более зрелыми. И Т-клетки бывают разных видов, например: обычные Т-клетки TcRαβ; так называемые нетрадиционные TcRγδ Т-клетки; Клетки NKT; и регуляторные Т-клетки (Treg). Детали, касающиеся развития и жизненного цикла нетрадиционных Т-клеток, менее подробно описаны по сравнению с обычными Т-клетками.

Этапы созревания Т-клеток

Этап первый: миграция тимуса

Мультипотентные лимфоидные предшественники (MLP) входят в путь Т-клеток по мере того, как они иммигрируют в тимус. Самые примитивные клетки тимуса - это ранние предшественники тимоцитов (ETP), которые сохраняют весь лимфоидный и миелоидный потенциал, но существуют только временно, быстро дифференцируясь в клоны T и NK. (Медицинская иммунология, с. 118)

Этап второй: пролиферативное расширение и приверженность к T-линии

Окончательная фиксация клонов Т-клеток происходит в микроокружении тимуса, микроскопических структурах тимуса, где выращиваются Т-клетки. Наиболее примитивные Т-клетки сохраняют плюрипотенциальную способность и могут дифференцироваться в клетки миелоидного или лимфоидного происхождения (В-клетки, DC, Т-клетки или NK-клетки).

Более дифференцированные двойные отрицательные Т-клетки (клетки DN2) обладают более ограниченным потенциалом, но еще не полностью ограничены клонированием Т-клеток (они все еще могут развиваться в DC, Т-клетки или NK-клетки). Позже они полностью коммитируются в линию T-клеток - когда тимоциты, экспрессирующие рецепторы Notch1, взаимодействуют с тимическими стромальными клетками, экспрессирующими лиганды Notch1, тимоциты становятся окончательно коммитированными в линию T-клеток. См. Изображение галереи «Двойные отрицательные слова»

С привязкой к клону Т-клеток начинается очень сложный процесс, известный как перестройка гена TcR . Это создает огромное разнообразие Т-клеток, несущих антигенные рецепторы. После этого некоторые Т-клетки покидают вилочковую железу и мигрируют на кожу и слизистые оболочки .

Этап третий: β-отбор

Этап четвертый: выбор рецепторов Т-лимфоцитов

Только от 2% до 3% дифференцирующихся тимоцитов, которые экспрессируют TcR, способные взаимодействовать с молекулами MHC, но толерантные к самопептидам, ^{[ требуется дополнительное объяснение ],} выживают в процессе отбора на четвертой стадии.

Пятая стадия: продолжающаяся дифференциация на периферии

Ранее считалось, что тимус человека оставался активным в качестве места дифференцировки Т-клеток только до раннего взросления и что позже во взрослой жизни вилочковая железа атрофируется , возможно, даже исчезает. Недавние сообщения показывают, что тимус человека активен на протяжении всей взрослой жизни. Таким образом, несколько факторов могут способствовать поступлению Т-клеток во взрослую жизнь: образование в тимусе, экстра-тимическая дифференцировка и тот факт, что Т-клетки памяти являются долгоживущими и выживают десятилетиями.

Типы Т-клеток [ править ]

• Нетрадиционные Т-клетки

Тимус также дает начало так называемым «нетрадиционным Т-клеткам», таким как Т-лимфоциты, естественные Т-клетки-киллеры (NKT) и регуляторные Т-клетки (Treg).

• γδ Т-клетки

Клетки γδT составляют от 1% до 5% циркулирующих Т-клеток, но их много в иммунной системе слизистых оболочек и коже, где они представляют собой доминирующую популяцию Т-клеток. Эти «Т-клетки, не ограниченные МНС», участвуют в специфических первичных иммунных ответах, надзоре за опухолью, иммунной регуляции и заживлении ран. ^[20]

Описаны несколько различий между развитием αβ и γδ Т-клеток. Они эмигрируют из тимуса «волнами» клональных популяций, которые являются домом для дискретных тканей. Например, один вид находится в периферической крови, а другой преобладает в кишечном тракте.

• Природные Т-киллеры

NKT-клетки человека представляют собой уникальную популяцию, и считается, что они играют важную роль в противоопухолевом иммунитете ^[21] и иммунорегуляции .

• T регуляторные клетки

«Tregs» считаются естественными регуляторными Т-клетками. Treg составляли около 5% циркулирующих CD4 + Т-клеток. Считается, что эти клетки обладают важным свойством аутоиммунитета, регулируя «аутореактивные» Т-клетки на периферии . (Медицинская иммунология, с. 117-122)

Лимфопоэз для В-клеток [ править ]

В-клетки образуются и созревают в костном мозге (и селезенке).

Это хороший мнемонический помощник в том, что B-клетки образуются в костном мозге, но это простое совпадение, поскольку B-клетки были впервые изучены в куриной сумке Фабрициуса, и именно от этой бурсы B-клетки получили свое название.

Затем эти В-клетки покидают костный мозг и мигрируют в периферические лимфоидные ткани, такие как лимфатический узел. Попав во вторичный лимфоидный орган, В-клетка может быть введена в антиген, который она может распознать.

Благодаря этому распознаванию антигена и другим клеточным взаимодействиям В-клетка активируется, а затем делится и дифференцируется, чтобы стать плазматической клеткой. Плазматическая клетка, конечный продукт В-клеток, представляет собой очень активную секретирующую антитела клетку, которая помогает защищать организм, атакуя антиген и связываясь с ним.

Даже после многих десятилетий исследований остаются некоторые разногласия относительно того, где В-клетки созревают и «завершают свое образование», с сохранением вероятности, что это место также может частично быть перикишечными лимфоидными тканями . ^[22]

В-лимфопоэз происходит исключительно в костном мозге, а В-лимфоциты постоянно образуются там на протяжении всей жизни в «микросреде», состоящей из стромальных клеток , внеклеточного матрикса , цитокинов и факторов роста, которые имеют решающее значение для пролиферации, дифференцировки и выживания ранних лимфоцитов и В -предшественники линии.

Относительная доля предшественников В-клеток в костном мозге остается довольно постоянной на протяжении всей жизни организма. Существуют такие этапы, как ячейки Pre-BI (от 5% до 10% от общего количества); Клетки Pre-B-II (от 60% до 70%), а оставшиеся от 20% до 25% представляют собой незрелые B-клетки. В большинстве учебников говорится, что В-клетки созревают в костном мозге, но, как правило, незрелые В-клетки мигрируют в селезенку для получения какого-то «высшего образования», где они проходят переходные стадии перед окончательным созреванием (Медицинская иммунология, стр. 136).

B-лимфоциты идентифицируются по наличию растворимого иммуноглобулина G (IgG). Это наиболее распространенный защитный иммуноглобулин в организме взрослого человека. После антигенной стимуляции В-клетки дифференцируются в плазматические клетки, которые секретируют большие количества растворимого IgG. Это заключительная стадия В-лимфопоэза, но она является решающей, потому что плазматические клетки должны либо выделять антитела рядом с источником инфекции, либо распространять его в крови, чтобы бороться с инфекцией на расстоянии или в недоступной части тела.

Базовая карта В-клеточного лимфопоэза

Общепринятая действительная карта лимфопоэза В-клеток состоит из двух частей, первая из которых находится в костном мозге, а вторая - в селезенке: ^[23] Процесс развития костного мозга происходит в зародышевых центрах.

В костном мозге

• Pro-B
• Pre-BI
• Pre-B-II большой
• Pre-B-II малый
• Незрелый)

В селезенке

• Т1
• Т2 / Т3
• (Краевая зона (MZ); B-1; B-2)
• B-2 дополнительно различается на:
  • (Зародышевый центр (GC); Память; Плазма)

Лимфопоэз для NK-клеток [ править ]

В костном мозге развиваются NK-клетки, в которых отсутствуют антигенспецифические рецепторы. После созревания и выхода из костного мозга они всю жизнь циркулируют в крови в поисках возможности. Они ищут возможность встретить и распознать, а затем убить аномальные клетки, такие как раковые или инфицированные вирусом клетки. Хорошо известно, что лимфоциты никогда не имеют гранул или, по крайней мере, гранул, которые легко видны даже при окрашивании . Однако NK-клетки являются исключением. У них действительно есть многочисленные гранулы, которые обеспечивают их способность убивать клетки, и эти гранулы являются причиной того, что NK-клетки имеют альтернативное название, LGL, Large Granular Lymphocytes.

NK-клетки не только имеют броское название фильма (Natural Killer), но также являются единственными лимфоцитами, которые считаются частью врожденной иммунной системы (в отличие от адаптивной иммунной системы . Тем не менее, они гораздо более тесно связаны с Т-клетками (часть система адаптивного иммунитета ) , чем с другими клетками врожденной системы иммунитета. NK - клетки не только имеют много поверхностных маркеров, функции и деятельность общего с Т - клетками, они также возникают из общего T / NK - предшественников. Т / NK - предшественника является также считается источником субпопуляции лимфоидных DC (Medical Immunology, стр. 121).

NK-клетки имеют определение «штрих-код» как лимфоциты CD3, CD16 +, CD56t. (См. Раздел «Штрих-коды» в этой статье). Предшественники NK могут быть обнаружены в основном в вилочковой железе (мыши), но вилочковая железа не является абсолютно необходимой для развития NK. Вероятно, NK-клетки могут развиваться в различных органах, но основное место развития NK-клеток неизвестно.

У человека большинство (85–90%) NK-клеток обладают высокой цитолитической способностью (способностью лизировать клетки). Меньшая подгруппа (10–15%), называемая NK «CD56 bright», в основном отвечает за продукцию цитокинов и увеличивает выживаемость . Перемещаясь к лимфатическим узлам, NK-клетки «CD56 bright» снова дифференцируются в зрелые NK-клетки, которые экспрессируют иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток (KIR), рецепторы естественной цитотоксичности (NCR) и критические молекулы адгезии . (Медицинская иммунология, с. 122)

Лимфопоэз дендритных клеток [ править ]

Дендритные клетки обычно сокращенно обозначают DC или DC. Процесс, с помощью которого клетки CLP могут дифференцироваться с образованием дендритных клеток лимфоидного происхождения, еще не определен. ^[24]

ДК - это высокоспециализированные и эффективные антигенпрезентирующие клетки . Клетки, идентичные по внешнему виду, происходят как из миелоидной линии (называемой миелоидными дендритными клетками), так и из лимфоидной линии (называемой плазмоцитоидными дендритными клетками).

Развитие и регуляция постоянного тока недостаточно изучены. Хотя предшественники DC были идентифицированы в печени, тимусе и костном мозге человеческого плода, во взрослой жизни DC, как полагают, вырабатываются только из костного мозга и попадают в кровь, чтобы блуждать и оседать. В целом, большое количество DC различных типов распространяется по всему телу, особенно в эпителии, таком как кожа, для отслеживания захватчиков и поедания их антигенов. (Медицинская иммунология, с. 122)

Сравнение убийц от лимфопоэза [ править ]

Лимфоциты имеют ряд тревожных свойств , таких как способность бродить вокруг тела и занять жилье практически в любом месте и в то время как по командам пути выпуска в виде цитокинов и хемокинов и лимфокинов , команды , которые влияют на многие типы клеток в организме и который также может рекурсивно вызывать дальнейший лимфопоэз. Один из сильных паттернов поведения, который очаровывает как исследователей, так и общественность, - это способность лимфоцитов действовать как полиция, судья и палач, убивая другие клетки или требуя от них самоубийства - команда, которой обычно подчиняются. Похоже, что другого варианта приговора нет.

Убийцы отличаются от клеток, таких как макрофаги, которые поедают другие клетки или пережевывают мусор с помощью метода, называемого фагоцитозом . Убийцы не используют фагоцитоз, они просто убивают и оставляют очистку другим клеткам.

Известно, что убийцы атакуют инфицированные вирусом клетки и клетки, ставшие злокачественными. Из-за этих способностей было проведено много исследований по превращению этих качеств в медицинскую терапию, но прогресс был медленным.

Вот парад убийц и как они работают:

• Цитотоксические Т-клетки

(также называемые Tc или антиген-специфическими цитолитическими Т-лимфоцитами ( CTL) ). ^[25] Tc убивают апоптозом и либо обливают свою цель перфорином или гранзимами, либо используют взаимодействие Fas-Fasl для управления уничтожением цели. Это убивает инфицированные клетки, отображающие антиген.

• NK-клетки (также называемые LGL (большие гранулярные лимфоциты))

Они убивают точно такими же методами, как Tc, но не взаимодействуют ни с одним антигеном. Они выбирают свои мишени на основе типичных молекул, отображаемых клетками, которые находятся под стрессом из-за вирусной инфекции. NK-клетки в основном находятся в кровотоке (5-15% циркулирующих лимфоцитов), но также повсюду распределены в тканях. ^[26]

• Клетки LAK (активированные лимфокинами киллеры) представляют собой лабораторную / клиническую субпопуляцию NK-клеток, которым IL-2 способствует атаке опухолевых клеток. ^[27]
• NKT-клетки см. В основной статье Natural Killer T-cell

Природные Т-киллеры. Человеческие NK-Т-клетки представляют собой уникальную популяцию (которая экспрессирует маркеры NK-клеток, такие как CD56 и KIR). Считается, что NKT-клетки играют важную роль в иммунитете опухоли и иммунорегуляции. (Медицинская иммунология, стр. 135), но мало что известно. Недавние данные свидетельствуют о том, что звездчатые клетки печени играют роль резидентных антигенпредставляющих клеток, которые представляют липидные антигены и стимулируют пролиферацию NKT-клеток.

• Природные киллероподобные Т-клетки

Неоднородная группа с плохо определенными свойствами.

Однако в целом не существует известной клетки или набора клеток , способных убивать раковые клетки в целом.

Маркировка лимфопоэза [ править ]

Поскольку все лейкоциты микроскопические, бесцветные и часто кажутся идентичными по внешнему виду, они индивидуально идентифицируются по их естественным химическим маркерам, многие из которых были проанализированы и названы. Когда две ячейки имеют одинаковые маркеры, делается разумное предположение, что ячейки в это время идентичны. Набор маркеров в просторечии описывается как штрих-код для этой ячейки или этой линии клеток.

• Вот пример того, как может появиться штрих-код для важнейших гемопоэтических стволовых клеток (HSC).

HSC технически описываются как: лишенные FMS-подобной тирозинкиназы 3 (Flt3) и маркеры, специфичные для отдельных лимфоидных клонов (Lin), но экспрессирующие высокие уровни Sca1 и c-kit; HSC также экспрессируют CD44, низкие уровни Thy1.1 (CD90), но не экспрессируют IL-7Ra или CD27.

Это называется (поверхностным) фенотипом HSC. Он может быть выражен как набор (Lin2, Sca1high, c-kit high, CD44 +, Thy1.1low, CD27 2 и IL-7Ra2). Этот набор представляет собой «штрих-код» для HSC, похожий на этикетку со штрих-кодом, прикрепленную к вашему пластиковому пакету с куриным крылышком для оформления заказа в супермаркете! Ученые используют эти штрих-коды для проверки, классификации и накопления клеток для многих целей, часто с использованием лабораторных методов, таких как проточная цитометрия клеток . Эти штрихкоды частично определяют современное значение фенотипа для лейкоцитов .

На прогрессирование дифференцировки HSC и предопределения клонов указывают изменения этого фенотипа . То есть при изменении ячейки маркеры также изменятся, и штрих-код изменится.

• Типичные штрих-коды для некоторых типов ячеек, представленные в этой статье.

• Обратите внимание на объяснение деталей параметра штрих-кода: Flt3 представляет собой рецептор тирозинкиназы цитокинов, который, как считается, играет важную роль в раннем развитии лимфоидов. Кроме того, Flt3 играет важную роль в поддержании предшественников В-лимфоидов. CD27 играет роль в пролиферации, дифференцировке и апоптозе лимфоидов. Приобретение CD27 и Flt3 HSC совпадает с потерей долгосрочного потенциала репопуляции. На этой стадии клетки сохраняют как лимфоидный, так и миелоидный потенциал и называются мультипотентными предшественниками. (Медицинская иммунология, с. 114)

Развитие знаний о лимфопоэзе [ править ]

В иммунологии постоянно возникают новые вопросы, как если бы для вопросов была стволовая клетка . Например, считалось, что процесс лимфопоэза представляет собой прямую, упорядоченную однонаправленную последовательность. Но неясно, происходят ли лимфоциты на конечной стадии от предшественников, которые представляют собой гомогенные популяции или перекрывающиеся популяции. Также неясно, развиваются ли клоны лимфоцитов посредством непрерывной дифференцировки с прогрессирующей потерей вариантов клонирования, или же резкие события приводят к приобретению определенных свойств. ^[28]

Изменения цитоплазмы, морфологии ядра клетки, гранул, внутренней биохимии клетки, сигнальных молекул и маркеров клеточной поверхности трудно соотнести с определенными стадиями лимфопоэза. Морфологические различия не только соответствуют этапам митоза (деление соматических клеток), но и являются результатом непрерывных «процессов созревания» как ядра клетки, так и цитоплазмы, поэтому нельзя быть слишком жестким в отношении морфологических различий между определенными клеточными стадиями. . ^[29]

• Модели и обновления генеалогического дерева лимфопоэза

До недавнего времени модель CMP, генерирующего все миелоидные клетки, и CLP, генерирующего все лимфоидные клетки, считалась необходимой и достаточной для объяснения известных фактов, наблюдаемых в генерации лейкоцитов, и до сих пор встречается в большинстве основных учебников. Однако, начиная примерно с 2000 г. и набирая обороты после 2005 г. ^[30] как в исследованиях на людях, так и на мышах, новые сложности были отмечены и опубликованы в статьях. ^{[ необходима цитата ]} Эти исследования сейчас важны в основном для исследователей иммунологии, но, вероятно, в конечном итоге приведут к изменениям в лечении.

Изменения были вызваны наблюдениями, что лимфопоэз не всегда разделялся на две линии на уровне CLP. Хуже того, некоторые макрофаги (долгое время считавшиеся миелоидными линиями) могут быть созданы предшественниками лимфоидных линий. По сути, акцент был смещен с CLP на MLP ^{[ ссылка необходима ]} (лимфоидные предшественники), которые явно являются лимфоидными предшественниками, но сохраняют некоторый миелоидный потенциал, особенно способность как у людей, так и у мышей производить макрофаги - один из самые универсальные защитники иммунных клеток, а также множество дендритных клеток, лучших «сторожевых псов» антигенных захватчиков.

Однако, какими бы ни были подробности, процесс лимфопоэза всегда, кажется, безжалостно дает начало потомству с особыми атрибутами и способностями - так сказать «сверхспособностями» - но с все более ограниченным потенциалом развития лимфоидных узлов.

Этапы развития [ править ]

Старая модель: лимфоид против миелоида [ править ]

Эта модель лимфопоэза отличалась относительной простотой, соответствовала номенклатуре и терминологии и по-прежнему действительна для лабораторных мышей.

1. Плюрипотентные , самообновляющиеся гемопоэтические стволовые клетки pHSC ^[31], которые дают начало
2. Мультипотентные предшественники MPP , которые дают начало
3. Пролимфоциты ELP (или PRO) , ранние лимфоидные предшественники и, наконец,
4. CLP Общий лимфоидный предшественник, тип клеток, полностью преданных лимфоидному клону.

Клетки pHSC, MPP и ELP не полностью преданы лимфоидному клону, потому что, если один из них удаляется в другое место, он может дифференцироваться в нелимфоидное потомство. Однако CLP относятся к лимфоидной линии. CLP - это транзитная клетка, отвечающая за эти (обычно параллельные) стадии развития, указанные ниже:

• NK-клетки
• Дендритные клетки (лимфоидная линия; DC2 ^[32] )
• В-клетки-предшественники
  • Pro-B клетки => Early Pro (или pre-pre) -B клетки => Late Pro (или pre-pre) -B клетки
  • Большие Pre-B клетки => Маленькие Pre-B клетки
  • Незрелые В-клетки
  • Ячейки B => (ячейки B1; ячейки B2)
    • Плазматические клетки
• Про-Т-клетки
  • Т-клетки

Новая модель: смешанная миелоидно-лимфоидная модель [ править ]

Исследование новых моделей (не мышей) [ править ]

К 2008 году было обнаружено, что «большинство ранних клеток-предшественников тимуса [ETP] не совершают превращение в Т-клетки к тому времени, когда они попадают в вилочковую железу. Клетки ETP сохраняют способность становиться либо Т-клетками, либо миелоидными клетками». ^{[33] [34]}

См. Также: ^{[35] [36] [37] [38] [39] [40]}

Графическое изображение старой модели и смешанной модели миелолимфоида [ править ]

• Бок о бок. Сравнение новой и старой моделей происхождения.

• Пересмотренная блок-схема Lineage Myelo-lymphoid.

Справочные тексты по общей иммунологии [ править ]

Тексты, выделенные полужирным шрифтом , чаще всего цитируются в этой статье.

• Клеточная коммуникация в нервной и иммунной системе ; Гундельфингер, Зайденбехер, Шравен; Springer Berlin Heidelberg New York; 2006; ISBN  3-540-36828-0
• Цветовой атлас гематологии ; Theml et al .; Тиме; 2004; ISBN 1-58890-193-9 
• Динамика рака ; Стивен А. Франк; Princeton University Press, Принстон, Нью-Джерси; 2007; ISBN 978-0-691-13366-9 , Creative Commons Public License 
• Фундаментальная иммунология , 5-е издание; Уильям Э. Пол (редактор); Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 2003; ISBN 0-7817-3514-9 
• Иммуно-биология: иммунная система в здравоохранении и науке , 6-е издание; Джейнвей, Трэверс; 2005; Издательство Garland Science Publishing, Нью-Йорк; ISBN 0-8153-4101-6 
• Вводный учебник иммунологии (электронная книга; переработанное 2-е издание); Нандини Шетти; New Age International (P) Limited, Publishers, Индия; 2005; ISBN 81-224-2335-3 
• Немедленные заметки в иммунологии , 2-е изд .; Лидьярд, Уилан, Фангер; Тейлор и Фрэнсис Групп; 2004; Китайская версия ISBN 978-7-03-025225-8； 46RMB Книжный магазин Ванфуцзин 
• Медицинская иммунология - 6 изд .; Г. Вирелла, редактор; Informa Healthcare USA, Inc; 2007; ISBN 978-0-8493-9696-0 
• Биология стволовых клеток ; Маршак, Гарднер, Готлиб; Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор; 2001; ISBN 0-87969-575-7 / 01 
• Учебник человеческого развития и гистологии ; Чжун Цуйпин и др .; Шанхайские научно-технические издательства; 2006; ISBN 7-5323-8230-3 
• Учебник медицинской иммунологии (иммунология, 7-е издание); ЛИМ Пак Леонг; Elsevier (Singapore) Pte Ltd .; 2006; ISBN 0-323-03399-7 

Ссылки [ править ]

Дополнительные изображения [ править ]

Альтернативные взгляды на родословную

• Линия клеток крови. Обратите внимание, что мегакариоциты (50–100 мкм) в 10–15 раз больше, чем типичные красные кровяные клетки.

• Линия клеток крови. На основе способности к самообновлению.

• Схематический вид. Четко определенные родословные.

• Бок о бок. Сравнение новой и старой моделей происхождения.

Внешние ссылки [ править ]

• Www.copewithcytokines.de Мини-портал терминологии лимфопоэза
• Лимфопоэз по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• « Лимфопоэз » в Медицинском словаре Дорланда
• Обзор на hematologica.pl